5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için antiviraller, proteaz inhibitörleri

ATC kodu: J05AE10

Etki mekanizması:

Darunavir HIV-1 proteazın dimerizasyonunun ve katalitik aktivitesinin bir inhibitörüdür (KD: 4.5x10^-12 M). Virüsle infekte olmuş hücrelerdeki HIV tarafından kodlananGag-Pol poliproteinlerinin bölünmesini seçimli olarak inhibe eder, dolayısıyla olgun enfeksiyöz virüs partiküllerinin oluşumunu engeller.

In vitro antiviral etki:

Darunavir akut olarak enfekte T-hücre dizilerinde, insan periferik kan mononükleer hücrelerinde ve insan monositleri/makrofajlarında HIV-1’in laboratuvar suşları ile klinik izolatlarına karşı ve HIV-2’nin laboratuvar suşlarına karşı ortanca EC50 değerleri 1.2-8.5 nM (0.7-5.0 ng/ml) arasında değişmek üzere etki gösterir. Darunavir geniş bir HIV-1 grup M (A, B, C, D, E, F, G) ve Grup O birincil izolat paneline karşı in vitro olarak EC50 değerleri <0.1 ila 4.3 nM arasında değişmek üzere antiviral etki gösterir.

Bu EC50 değerleri 87 mikromolar ile >100 mikromolar değerindeki hücresel toksisite konsantrasyonu aralığının %50’sinin oldukça altındadır.

Direnç:

Yabanıl tip HIV-1’den darunavire dirençli virüsün in vitro seleksiyonu uzun sürmüştür (>3 yıl). Seleksiyonu yapılan virüsler 400 nM üzerindeki darunavir konsantrasyonları varlığında üreyememiştir. Bu koşullar altında seleksiyonu yapılan ve darunavire karşı duyarlılıkta azalma gösteren (aralık: 23-50 kat) virüsler proteaz geninde 2 ila 4 aminoasit substitüsyonu barındırmıştır. Bu virüslerde darunavire karşı duyarlılıktaki azalma bu proteaz mutasyonlarının ortaya çıkışıyla açıklanamamıştır.

PREZISTA’nın düşük doz ritonavir ile birlikte uygulandığı ART deneyimli hastalardan elde edilen klinik çalışma verileri (TITAN çalışması ve POWER 1, 2 ve 3 ve DUET 1 ve 2 çalışmalarının havuzlanmış analizleri), 3 ya da daha fazla darunavir RAM’larının (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L or M, T74P, L76V, I84V ve L89V) başlangıçta var olduğu ya da tedavi esnasında bu mutasyonların oluştuğu durumlarda virolojik cevabın düştüğünü göstermiştir.

EC50’de başlangıçtaki darunavir kat oran (FC) değişimindeki yükselme virolojik cevabın düşmesi ile ilgilidir. Alt ve üst klinik eşik değerler 10 ve 40 olarak tespit edilmiştir. Başlangıçtaki FC değeri ≤10 olan izolatlar duyarlı olup; FC değeri >10 ila 40 olan izolatlarda duyarlılık azalmıştır, FC değeri>40 olan izolatlar dirençlidir (Klinik sonuçlara bakınız).

Günde iki kez 600/100 mg PREZISTA/ritonavir alan ve rebound (supresyon sonrası vireminin nüksü) nedeniyle virolojik başarısızlık yaşayan hastalardan izole edilen başlangıçta tipranavire duyarlı olan virüsler, olguların büyük bir çoğunluğunda tedaviden sonra da duyarlı kalmaya devam etmiştir.

Darunavirin diğer ART’lar ile kombinasyon tedavisini ilk kez alan ART deneyimi olmayan hastalarda dirençli HIV virüs gelişme oranlarının en düşük olduğu gözlenmiştir.

Aşağıdaki tablo, ARTEMIS, ODIN ve TITAN çalışmalarında son noktadaki virolojik başarısızlıklarda proteaz inhibitörlerine karşı duyarlılık kaybını ve HIV-1 proteaz mutasyonlarının gelişimini göstermektedir.

Çapraz direnç:

Darunavir FC (kat oran değişimi) değerinin, amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, sakinavir ve/veya tipranavire dirençli 3,309 klinik izolatın %90’ında 10’dan küçük olması, PI’ların çoğuna karşı dirençli olan virüslerin darunavire duyarlı kaldığını göstermektedir.

ARTEMIS çalışmasının virolojik başarısızlıklarında, diğer proteaz inhibitörleri ile çapraz direnç gözlenmemiştir.

Klinik sonuçlar:

Erişkin hastalar

ART deneyimi olmayan hastalarda günde bir kez 100 mg ritonavir ile birlikte uygulanan gündebir kez 800 mg PREZISTA’nın etkililiği

PREZISTA/ritonavir tedavisinin, günde 1 defada 800/100 mg kullanımda etkili olduğunun kanıtı, ARTEMIS çalışmasının 192. haftasında elde edilen verilerin analizlerine dayanmaktadır. ARTEMIS çalışması daha önceden tedavi almamış HIV-1 enfeksiyonlu erişkin hastalarda, günde 1 defada 800/100 mg PREZISTA/ritonavir kullanımı ile günde 800/200 mg lopinavir/ritonavir (günde iki defada ya da tek doz rejimiyle verilen) kullanımını karşılaştıran randomize, kontrollü, açık-etiketli bir faz-III çalışmadır. Çalışmanın iki kolunda da, hastalara günde 1 defa 300 mg tenofovir disoproksil fumarat (TDF) ile günde 1 defa 200 mg emtrisitabin (FTC) içeren sabit bir arkaplan rejimi uygulanmıştır.

Aşağıdaki tabloda ARTEMIS çalışmasının 48. ve 96. Haftalarında yapılan analizlerin etkililikle ilgili verileri gösterilmektedir:

^a Veriler 48. haftada yapılan analizlere dayanmaktadır.

^b Veriler 96. haftada yapılan analizlere dayanmaktadır.

^c İmpütasyonlar TLOVR algoritmasına göre yapılmıştır.

^d Yüzdesel yanıttaki farka normal yakınlaştırmaya dayanmaktadır.

^e Tedaviyi tamamlamayanlar başarısızlık olarak girilmiştir: zamanından önce tedaviyi bırakanlarda değişiklik değeri olarak “0” girilmiştir.

PREZISTA/ritonavir tedavisine virolojik yanıt açısından non-inferiorite (plazma HIV-1 RNA düzeyi <50 kopya/ml olan hastaların yüzdesi olarak tanımlanmıştır), 48. hafta analizinde hem tedavi amaçlı (ITT) hem de protokole (OP) bağlı popülasyonlarda (önceden tanımlanmış %12 non-inferiorite marjininde) gösterilmiştir. Bu sonuçlar, ARTEMIS çalışmasında tedavinin 96. haftasında yapılan veri analizleri ile de doğrulanmıştır. Bu sonuçlar, ARTEMIS çalışmasında tedavinin 192. haftasına kadar desteklenmiştir.

ART deneyimli hastalarda günde bir kez 100 mg ritonavir ile birlikte uygulanan günde bir kez800 mg PREZISTA’nın etkililiği

ODIN çalışması tarama döneminde yapılan genotipik direnç testinde darunavir RAM’ları (yani V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) bulunmayan ve tarama dönemindeki HIV-1 RNA düzeyi 1,000 kopya/ml’den fazla olan ART deneyimli HIV-1 enfeksiyonlu hastalarda günde 1 defada 800/100 mg PREZISTA/ritonavir kullanımı ile günde iki defa 600/100 mg PREZISTA/ritonavir kullanımıyla karşılaştıran randomize ve açık-etiketli bir faz-III çalışmasıdır. Etkililik analizi 48 hafta tedaviye dayanmaktadır (bkz. aşağıdaki tablo). Her iki çalışma kolu 2 veya daha fazla NRTI içeren optimize edilmiş bir arkaplan rejimini (OBR) kullanmıştır.

48. haftada, günde 1 defa alınan PREZISTA/ritonavir 800/100 mg tedavisi ile virolojik yanıtın (plazma HIV-1 RNA düzeyi <50 kopya/ml olan hastaların yüzdesi olarak tanımlanmıştır), hem ITT hem de OP popülasyonlarında günde 2 defa alınan PREZISTA/ritonavir 600/100 mg tedavisine kıyasla non-inferiyor (önceden tanımlanmış %12 non-inferiorite marjininde) olduğu gösterilmiştir.

Darunavir direnciyle ilişkili bir ya da daha fazla mutasyon (DRV-RAM’lar) bulunan ya da HIV-1 RNA düzeyi ≥ 100,000 kopya/ml ya da CD4+ hücre sayımı <100 hücre x 10⁶/l olan ART deneyimli hastalarda günde 1 defa PREZISTA/ritonavir 800/100 mg kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4). B dışında HIV-1 türleri olan hastalarla ilgili kısıtlı veri bulunmaktadır.

Gebelik ve doğum sonrası:

5.2. Farmakokinetik özellikler

Ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA’nın farmakokinetik özellikleri sağlıklı yetişkin gönüllülerde ve HIV-1 ile enfekte hastalarda değerlendirilmiştir. Darunavir maruziyeti HIV-1 ile enfekte hastalarda sağlıklı bireylere kıyasla daha yüksek derecede olmuştur. HIV-1 ile enfekte hastalarda sağlıklı bireylere kıyasla darunavir maruziyetinde gözlenen artış, HIV-1 ile enfekte hastalarda alfa-1 asit glikoprotein (AAG) konsantrasyonlarının yüksek olmasıyla açıklanabilir; bu da, daha fazla darunavirin plazma AAG’sine bağlanmasıyla ve dolayısıyla daha yüksek plazma konsantrasyonlarının elde edilmesiyle sonuçlanmaktadır.

Darunavir esas olarak CYP3A tarafından metabolize edilir. Ritonavir CYP3A’yı inhibe eder; dolayısıyla darunavirin plazma konsantrasyonlarını büyük ölçüde arttırır.

Emilim:

Darunavir oral uygulamayı takiben hızla emilir. Düşük dozda ritonavir varlığında maksimum plazma darunavir konsantrasyonuna genellikle 2.5-4.0 saat içinde erişilir. Tek başına kullanılan 600 mg’lık tek bir darunavir dozunun mutlak oral biyoyararlanımı yaklaşık %37’dir ve günde iki kez 100 mg ritonavir varlığında yaklaşık %82’ye yükselir. Ritonavirin genel farmakokinetiği güçlendirici etkisi, oral yolla günde iki kez 100 mg ritonavir ile kombine olarak 600 mg’lık tek bir darunavir dozu verildiğinde sistemik darunavir düzeylerinde yaklaşık 14 kat artış şeklindedir (bkz. Bölüm 4.4).

Düşük doz ritonavir varlığında besinlerle birlikte verilmeyen PREZISTA’nın bağıl biyoyararlanımı, besinlerle birlikte verilmesine kıyasla %30 oranında daha düşüktür. Bu nedenle, PREZISTA tabletleri ritonavir ile ve yiyeceklerle birlikte alınmalıdır. Besinlerin tipi darunavir düzeylerini değiştirmez.

Dağılım:

Darunavir yaklaşık olarak %95 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Darunavir esas olarak plazma alfa-1 asit glikoproteine bağlanır.

İntravenöz uygulama sonrasında, darunavirin dağılım hacmi yalnızca 88.1±59.0 l (ortalama±standart sapma) idi ve günde 2 kez 100 mg ritonavir varlığında 131±49.9 l (ortalama±standart sapma)’ya yükseldi.

Biyotransformasyon:

İnsan karaciğer mikrozomlarıyla yapılan in vitro deneyler, darunavirin esas olarak oksidatif metabolizmaya uğradığını göstermektedir. Darunavir büyük ölçüde hepatik CYP sistemi tarafından ve hemen hemen yalnızca izo enzim CYP3A4 tarafından metabolize edilir. Sağlıklı gönüllülerle yapılan bir ¹⁴C-darunavir çalışmasında 400/100 mg’lık tek bir PREZISTA/ritonavir dozundan sonra plazmadaki radyoaktivitenin büyük bir çoğunluğunun ana etkin maddeye bağlı olduğu gösterilmiştir. İnsanlarda darunavirin en az 3 oksidatif metaboliti tanımlanmıştır; bunların tümü darunavirin yabanıl tipteki HIV’e karşı etkisinden en az 10 kat daha düşük etki göstermiştir.

Eliminasyon:

400/100 mg’lık bir ¹⁴C-darunavir/ritonavir dozundan sonra, uygulanan ¹⁴C-darunavir dozunun %79.5’i feçeste ve %13.9’u idrarda yeniden elde edilebilmiştir. Değişime uğramamış darunavir yaklaşık olarak uygulanan dozun feçeste %41.2’sine ve idrarda %7.7’sine karşılık gelmiştir. Darunavirin terminal eliminasyon yarılanma ömrü ritonavir ile kombine edildiğinde yaklaşık 15 saat olarak saptanmıştır.

Darunavirin intravenöz klirensi tek başına (150 mg) 32.8 l/saat ve düşük doz ritonavir varlığında

• 5.9 l/saat olmuştur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediatrik popülasyon:

Daha önceden tedavi deneyimi olan, 6 ila 17 yaş arası ve en az 20 kg ağırlığındaki 74 pediatrik hastada ritonavirle kombine olarak günde iki defa uygulanan darunavirin farmakokinetiği, vücut ağırlığına göre uygulanan dozların, PREZISTA/ritonavir tedavisini günde iki defa 600/100 mg dozunda alan erişkinlerdekiyle kıyaslanabilir bir darunavir maruziyetine neden olduğunu gösterdi. (bkz. Bölüm 4.2).

Yaşlılar:

HIV ile enfekte hastalarda yapılan popülasyon farmakokinetiği analizinde, PREZISTA farmakokinetiğinin HIV ile enfekte hastalarda (n=12, yaş ≥ 65) değerlendirilen yaş aralığında (18-75 yaş) önemli ölçüde farklı olmadığı gösterilmiştir (bkz. Bölüm 4.4). Ancak, 65 yaş üstü hastalarda kısıtlı bilgi bulunmaktadır.

Cinsiyet:

Popülasyon farmakokinetiği analizinde HIV ile enfekte kadınlarda darunavir maruziyetinin (%16.8) erkeklere kıyasla hafifçe daha yüksek olduğu gösterilmiştir. Bu farklılık klinik olarak anlamlı değildir.

Böbrek yetmezliği:

¹⁴C-darunavir/ritonavir ile yapılan bir kütle denge araştırmasının sonuçları, uygulanan darunavir dozunun yaklaşık olarak %7.7’sinin idrarla değişmemiş ilaç olarak atıldığını göstermiştir.

PREZISTA böbrek bozukluğu olan hastalarda araştırılmamış olmasına karşın, popülasyon farmakokinetiği analizinde PREZISTA farmakokinetiğinin orta dereceli böbrek bozukluğu olan (CrCl 30-60 ml/dakika, n=20) HIV ile enfekte hastalarda anlamlı ölçüde etkilenmediği gösterilmiştir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

Darunavir birincil olarak karaciğerde metabolize edilir ve atılır. Günde iki kez ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA (600/100 mg) ile yapılan bir çoklu doz çalışmasında, hafif (Child-Pugh Sınıf A, n=8) ve orta derecede (Child-Pugh Sınıf B, n=8) karaciğer yetmezliği olan kişilerde darunavirin toplam plazma konsantrasyonlarının sağlıklı kişilerinkiyle benzer olduğu gösterilmiştir. Bununla birlikte, bağlanmamış darunavir konsantrasyonları sırasıyla %55 (Child-Pugh Sınıf A) ve %100 (Child-Pugh Sınıf B) daha yüksek bulunmuştur. Bu artışın klinik önemi bilinmemektedir; dolayısıyla PREZISTA dikkatli kullanılmalıdır. Ciddi karaciğer yetmezliğinin darunavirin farmakokinetik özellikleri üzerindeki etkisi çalışılmamıştır (bkz. Bölüm 4.2, 4.3 ve 4.4).

Gebelik ve doğum sonrası:

Antiretroviral rejimin bir parçası olarak, günde 2 defa 600/100 mg darunavir/ritonavir ve günde 1 defa 800/100 mg darunavir/ritonavir alımı sonrası toplam darunavir ve ritonavir maruziyeti doğum sonrası dönemle karşılaltırıldığında gebelikte genellikle daha azdı. Ancak, serbest (örn: aktif) darunavir için, , doğum sonrası döneme kıyasla gebelikte serbest darunavir fraksiyonundaki artışa bağlı olarak, doğum sonrası dönemle karşılaştırıldığında farmakokinetik parametreler gebelikte daha az düşer.

Antiretroviral rejimin bir parçası olarak, günde 2 defa 600/100 mg darunavir/ritonavir alımı sonrası toplam darunavirin, gebeliğin 2. trimester, 3. trimester dönemi boyunca ve doğum sonrası dönemdeki farmakokinetik sonuçları Toplam darunavir sonuçları (ortalama±standart sapma) Gebeliğin     2. trimester dönemi (n=12)a Gebeliğin      3. trimester dönemi (n=12) Doğum sonrası (6-12 hafta) (n=12) Cmaks, ng/ml 4,668 ± 1,097 5,328 ± 1,631 6,659 ± 2,364 EAA12sa, ng. sa /ml 39,370 ± 9,597 45,880 ± 17,360 56,890 ±26,340 Cmin, ng/ml 1,922 ± 825 2,661 ± 1,269 2,851 ± 2,216

a EAA12sa için n=11

Antiretroviral rejimin bir parçası olarak, günde 1 defa 800/100 mg darunavir/ritonavir alımı sonrası toplam darunavirin, gebeliğin 2.trimester, 3. trimester dönemi boyunca ve doğum sonrası dönemdeki farmakokinetik sonuçları

Toplam darunavir sonuçları (ortalama±standart sapma) Gebeliğin      2. trimester dönemi (n=17) Gebeliğin      3. Trimester dönemi (n=15) Doğum   sonrası   (6-12 hafta) (n =16) Cmaks, ng/ml 4,964 ± 1,505 5,132 ± 1,198 7,310 ± 1,704 EAA24sa, ng. sa /ml 62,289 ± 16,234 61,112 ± 13,790 92,116 ± 29,241 Cmin, ng/ml 1,248 ± 542 1,075 ± 594 1,473 ± 1,141

a Doğum sonrası için n=12, 2. üç aylık dönem için n=15 ve 3. üç aylık dönem için n=14

Gebeliğin 2. trimester döneminde günde 2 defa 600/100 mg darunavir/ritonavir alan kadınlarda doğum sonrası dönemle karşılaştırıldığında, toplam darunavir Cmaks, EAA24sa ve Cmin için ortalama bireyler arası değerler sırasıyla %28, %26 ve %26 daha düşüktü; gebeliğin 3. trimester döneminde doğum sonrası dönemle karşılaştırıldığında toplam darunavir Cmaks, EAA24sa ve Cmin değerleri sırasıyla %18, %16 ve %2 daha yüksekti.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvan toksikoloji araştırmaları, klinik maruziyet seviyelerine kadarki maruziyetlerde, tek başına darunavir ile farelerde, sıçanlarda ve köpeklerde; ritonavir ile kombinasyon halinde ise sıçanlarda ve köpeklerde gerçekleştirilmiştir.

Sıçanlarda, farelerde ve köpeklerde yapılan tekrarlı doz toksisite araştırmalarında darunavir ile tedavinin ancak sınırlı etkileri olmuştur. Sıçanda önemli hedef organlar olarak hematopoetik sistem, kan koagülasyon sistemi, karaciğer ve tiroid tanımlanmıştır. Kırmızı kan hücresiyle bağlantılı parametrelerde, aktive kısmi tromboplastik zamanında (PTT) artışlarla birlikte değişken, ancak sınırlı bir azalma gözlenmiştir.

Karaciğer (hepatosit hipertrofisi, vakuolleşme, karaciğer enzimlerinin yükselmesi) ve tiroid (foliküler hipertrofi) değişiklikleri gözlenmiştir. Sıçanlarda, yalnızca darunavir tedavisine kıyasla darunavir ile ritonavir kombinasyonu RBC parametreleri, karaciğer ve, tiroid üzerindeki etkide küçük bir artışa ve pankreasta adacık fibrozisinin artmış insidansına (sadece erkek sıçanlarda) sebep olmuştur. Köpekte önerilen dozda klinik maruziyete eşdeğer maruziyet düzeylerinde önemli toksisite bulguları ya da önemli hedef organlar tanımlanmamıştır.

Sıçanlarda gerçekleştirilen bir araştırmada, maternal toksisite varlığında implantasyonlar ve korpus luteum sayısı düşmüştür. Diğer taraftan, 1000 mg/kg/gün’e kadar varan dozlarda darunavir tedavisiyle ve insanlarda klinik olarak önerilen dozun altındaki maruziyet düzeyleriyle (EAA - 0.5 katı) çiftleşme ya da fertilite üzerinde bir etki olmamıştır. Aynı doz düzeylerine kadar olan dozlarda tek başına darunavir tedavisinde sıçanlarda ve tavşanlarda, ritonavir ile kombinasyon halinde tedavi edildiğinde de farelerde hiçbir teratojenite görülmemiştir. Maruziyet düzeyleri insanlarda önerilen klinik dozla maruziyetten daha düşük olmuştur.

Sıçanlarda yapılan bir pre- ve post-natal gelişim değerlendirmesinde ritonavir ile birlikte ya da ritonavir olmaksızın darunavir, sütten kesilmeden önce yavrunun vücut ağırlığında geçici bir azalmaya neden olmuştur ve kulaklarda ve gözlerin açılmasında hafif bir gecikme görülmüştür. Darunavirin ritonavir ile kombinasyonu, laktasyonun 15. gününde alarmtepkisi veren yavruların sayısında düşüşe ve laktasyon süresince yavru sağkalımında azalmaya neden olmuştur. Bu etkiler, yavrunun etkin maddeye süt ve/veya maternal toksisite yoluyla maruz kalmasına bağlı olabilir. Memeden kesmeden sonraki fonksiyonlar, tek başına ya da ritonavir ile kombinasyon halindeki darunavirden etkilenmemiştir. 23 ila 26 günlük yaşa kadar darunavir alan juvenil sıçanlarda, hayvanların bazılarında konvülsiyonlar ile birlikte mortalitede artış gözlenmiştir. 5 ile 11 günlük yaş aralığında mg/kg temelinde benzer dozlardan sonra plazma, karaciğer ve beyindeki maruziyet erişkin sıçanlarda gözlenenden önemli ölçüde daha fazlaydı. 23. günden sonra, maruziyet erişkin sıçanlarda gözlenenle benzer olmuştur. Juvenil hayvanlarda artan maruziyet kısmen de olsa ilaç metabolize eden enzimlerin olgunlaşmamış olmasına bağlıdır. Yaş olarak 26 günlük juvenil sıçanlarda 1000 mg/kg darunavir (tek doz) ile ve 23 ila 50 günlük olanlarda 500 mg/kg tekrarlanan dozlarda herhangi bir tedavi ile ilişkili mortalite kaydedilmemiştir ve darunavire maruziyet ile toksisite profili erişkin sıçanlarda gözlenenle benzer olmuştur.

İnsan kan beyin engelinin ve karaciğer enzimlerinin gelişim hızı açısından belirsizliklerden dolayı PREZISTA ile düşük doz ritonavir 3 yaşın altındaki pediatrik hastalarda kullanılmamalıdır.

Darunavir, karsinojenik potansiyel açısından 104 haftaya kadar fare ve sıçanlara oral gavaj ile uygulamayla değerlendirilmiştir. Farelere 150, 450 ve 1,000 mg/kg’lık ve sıçanlara 50, 150 ve 500 mg/kg’lık günlük dozlar uygulanmıştır. Hepatosellüler adenoma ve karsinoma insidansındaki doz ile ilişkili artışlar her iki türde de erkek ve dişilerde gözlenmiştir. Tiroid foliküler hücre adenomları erkek sıçanlarda kaydedilmiştir. Darunavir uygulaması, fare ve sıçanlarda herhangi diğer herhangi malign veya benign neoplazma insidansında istatistiksel olarak anlamlı bir artışa neden olmamıştır. Kemirgenlerde gözlenen hepatosellüler tümörler ve tiroid tümörlerinin, insanlarda anlamının sınırlı olacağı düşünülmektedir. Sıçanlarda tekrarlı darunavir uygulaması, hepatik mikrozomal enzim indüksiyonuna ve tiroid hormonu eliminasyonunda artışa neden olmuştur ve bu durum, insanlarda değil fakat sıçanlarda tiroid neoplazmalarına yatkınlığa neden olur. Test edilen en yüksek dozlarda darunavire sistemik maruziyet (EAA temelinde), insanlarda önerilen terapötik dozlarda gözlenenlere kıyasla, 0.4 ve 0.7 kat (fareler) ile 0.7 ve 1 kat (sıçanlar) arasındaydı.

İnsandaki maruziyet düzeyinde veya altında darunavir uygulamasından 2 yıl sonra, fare (nefroz) ve sıçanlarda (kronik progresif nefropati) böbrek değişikleri gözlenmiştir.

Darunavirin, insan lenfositlerinde bakteriyel ters mutasyon (Ames), kromozomal aberasyon ve farelerde mikroçekirdek testi gibi bir dizi in vitro ve in vivo yöntemler ile mutajenik ya da genotoksik olmadığı gösterilmiştir.

• 6.

  Gıda Alerjisi Her yıl milyonlarca insan yiyeceklere alerji gösteriyor.

  Artrit Artrit, oldukça yaygın bir hastalıktır ancak iyi anlaşılamamıştır. Aslında “artrit” tek bir hastalığın adı değildir; eklem ağrısı veya eklem hastalıklarını adlandırmanın gayri resmi yoludur.