5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için antienfektifler, sistemik kullanım için antiviraller, doğrudan etkili antiviraller, proteaz inhibitörleri

ATC kodu: J05AE10

Etki mekanizması:

Darunavir HIV-1 proteazın dimerizasyonunun ve katalitik aktivitesinin bir inhibitörüdür (K: 4,5x10 M). Virüsle infekte olmuş hücrelerdeki HIV tarafından kodlanan Gag-Pol poliproteinlerinin bölünmesini seçimli olarak inhibe eder, dolayısıyla olgun enfeksiyöz virüs partiküllerinin oluşumunu engeller.

In vitro antiviral etki:

Darunavir akut olarak enfekte T-hücre dizilerinde, insan periferik kan mononükleer hücrelerinde ve insan monositleri/makrofajlarında HIV-1'in laboratuvar suşları ile klinik izolatlarına karşı ve HIV-2'nin laboratuvar suşlarına karşı ortanca EC değerleri 1,2-8,5 nM (0,7-5 ng/mL) arasında değişmek üzere etki gösterir. Darunavir geniş bir HIV-1 grup M (A, B, C, D, E, F, G) ve Grup O birincil izolat paneline karşı in vitro olarak EC değerleri

<0,1 ila 4,3 nM arasında değişmek üzere antiviral etki gösterir. Bu EC değerleri 87 mikroM ile >100 mikroM değerindeki hücresel toksisite konsantrasyonu aralığının %50'sinin oldukça altındadır.

Direnç:

Vahşi tip HIV-1'den darunavire dirençli virüsün in vitro seleksiyonu uzun sürmüştür (>3 yıl). Seleksiyonu yapılan virüsler 400 nM üzerindeki darunavir konsantrasyonları varlığında üreyememiştir. Bu koşullar altında seleksiyonu yapılan ve darunavire karşı duyarlılıkta azalma gösteren (aralık: 23-50 kat) virüsler proteaz geninde 2 ila 4 aminoasit substitüsyonu barındırmıştır. Seçilmiş deneylerde, bu virüslerde darunavire karşı duyarlılıktaki azalma bu proteaz mutasyonlarının ortaya çıkışıyla açıklanamamıştır.

PREZISTA'nın düşük doz ritonavir ile birlikte uygulandığı ART deneyimli hastalardan elde edilen klinik çalışma verileri (TITAN çalışması ve POWER 1, 2 ve 3 ve DUET 1 ve 2 çalışmalarının havuzlanmış analizleri), 3 ya da daha fazla darunavir RAM'larının (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L or M, T74P, L76V, I84V ve L89V) başlangıçta var olduğu ya da tedavi esnasında bu mutasyonların oluştuğu durumlarda virolojik cevabın düştüğünü

göstermiştir.

EC'de başlangıçtaki darunavir kat oran (FC) değişimindeki yükselme virolojik cevabın düşmesi ile ilgilidir. Alt ve üst klinik eşik değerler 10 ve 40 olarak tespit edilmiştir. Başlangıçtaki FC değeri ≤10 olan izolatlar duyarlı olup; FC değeri >10 ila 40 olan izolatlarda duyarlılık azalmıştır, FC değeri >40 olan izolatlar dirençlidir (Klinik sonuçlara bakınız).

Günde iki kez 600/100 mg PREZISTA/ritonavir alan ve rebound (supresyon sonrası vireminin nüksü) nedeniyle virolojik başarısızlık yaşayan hastalardan izole edilen başlangıçta tipranavire duyarlı olan virüsler, olguların büyük bir çoğunluğunda tedaviden sonra da duyarlı kalmaya devam etmiştir.

Darunavirin diğer ART'lar ile kombinasyon tedavisini ilk kez alan ART deneyimi olmayan hastalarda dirençli HIV virüs gelişme oranlarının en düşük olduğu gözlenmiştir.

Aşağıdaki tablo, ARTEMIS, ODIN ve TITAN çalışmalarında son noktadaki virolojik başarısızlıklarda proteaz inhibitörlerine karşı duyarlılık kaybını ve mutasyonların gelişimini göstermektedir.

	ARTEMIS 192 hafta	ODIN 48 hafta		TITAN 48 hafta
	PREZISTA/ ritonavir günde 800/100 mg N=343	PREZISTA/	PREZISTA/	PREZISTA/
		ritonavir	ritonavir günde	ritonavir günde
		günde	iki kez	iki kez
		800/100 mg	600/100mg	600/100mg
		N=294	N=296	N=298
Toplam	55 (%16)	65 (%22,1)	54 (%18,2)	31 (%10,4)
virolojik
başarısızlık
sayısı
n(%)
Virolojik	39 (%11,4)	11 (%3,7)	11 (%3,7)	16 (%5,4)
supresyon
sonrası viremi

nüksü yaşayanlar Hiç virüs supresyonu uygulanmamış hastalar		16 (%4,7)	54 (%18,4)	43 (%14,5)		15 (%5)
Virolojik başarısızlık ve eşleştirilmiş başlangıç/son nokta genotiplerine sahip, son noktada mutasyonlar gelişen hastaların sayısı, n/N
Primer (major) PI mutasyonları PI RAM'ları		0/43 4/43	1/60 7/60	0/42 4/42		6/28 10/28
Virolojik başarısızlık ve eşleştirilmiş başlangıç/ son nokta fenotiplerine sahip olan ve son noktada, başlangıç noktasına kıyasla PI'lara karşı duyarlılık kaybı gösteren hastaların sayısı, n/N
PI
darunavir	0/39	1/58		0/41	3/26
amprenavir	0/39	1/58		0/40	0/22
atazanavir	0/39	2/56		0/40	0/22
indinavir	0/39	2/57		0/40	1/24
lopinavir	0/39	1/58		0/40	0/23
sakinavir	0/39	0/56		0/40	0/22
tipranavir	0/39	0/58		0/41	1/25

Çapraz direnç:

Darunavir FC (kat oran değişimi) değerinin, amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, sakinavir ve/veya tipranavire dirençli 3.309 klinik izolatın %90'ında 10'dan küçük olması, PI'ların çoğuna karşı dirençli olan virüslerin darunavire duyarlı kaldığını göstermektedir.

ARTEMIS çalışmasının virolojik başarısızlıklarında, diğer proteaz inhibitörleri ile çapraz direnç gözlenmemiştir.

Klinik sonuçlar:

Erişkin hastalar

ART deneyimi olmayan hastalarda klinik çalışmaların sonuçları için PREZISTA 400 mg, Prezista 800 mg tablet ya da Prezista 100 mg/mL oral süspansiyon Kısa Ürün Bilgisine bakınız.

Günde 2 defa 600/100 mg dozunda kullanılan PREZISTA/ritonavir tedavisinin, daha önceden tedavi almış hastalarda etkililiği:

Ritonavir ile eş zamanlı olarak uygulanan PREZISTA'nın (600/100 mg günde iki defa) ART deneyimli hastalarda etkili olduğunun kanıtı, ART deneyimli, daha önceden lopinavir almamış hastalarla yürütülen Faz III TITAN çalışmasının 96. hafta analizi, DRV-RAM'lars bulunmayan ART deneyimli hastalarla yürütülen Faz III ODIN çalışmasının 48. hafta analizi ve yüksek düzeyde proteaz inhibitörü direnci olan ART deneyimli hastalarla yürütülen Faz IIb POWER 1 ve 2 çalışmalarının 96. hafta analiz verilerine dayanmaktadır.

TITAN, ART deneyimli, daha önceden lopinavir almamış HIV-1 ile enfekte yetişkin hastalarda ritonavir (600/100 mg günde iki defa) ile birlikte uygulanan PREZISTA'yı lopinavir/ritonavir (400/100 mg günde iki defa) ile karşılaştıran randomize, kontrollü, açık etiketli bir Faz III çalışmadır. Her iki kol da, en az 2 antiretroviralden (NNRTI ile veya NNRTI'siz NRTI) oluşan optimize edilmiş arkaplan rejimi (OBR) kullanmıştır.

Aşağıdaki tabloda TITAN çalışmasının 48. hafta analizinden elde edilen etkililikle ilgili veriler gösterilmektedir:

TITAN
Sonuçlar	PREZISTA/ritonavir 600/100 mg günde iki defa + OBR N=298	Lopinavir/ ritonavir 400/100 mg günde iki defa + OBR N=297	Tedavi farkı (farkın %95 GA'sı)

HIV-1 RNA < 50 kopya/mL	%70,8 (211)	%60,3 (179)	%10,5 (2,9; 18,1)
medyan CD4 + hücre sayısında (x 10/L) başlangıca göre değişim	88	81

PREZISTA/ritonavir tedavisine virolojik yanıt açısından non-inferiorite (plazma HIV-1 RNA düzeyi <400 ve 50 kopya/mL olan hastaların yüzdesi olarak tanımlanmıştır), 48. hafta analizinde hem tedavi amaçlı (ITT) hem de protokole (OP) bağlı popülasyonlarda önceden tanımlanmış %12 non-inferiorite marjininde gösterilmiştir. Bu sonuçlar TITAN çalışmasında tedavinin 96. haftasındaelde edilen verilerin analiziyle doğrulanmış olup, PREZISTA/ritonavir kolunda HIV-1 RNA<50 kopya/mL olan hastaların oranı %60,4 iken lopinavir/ritonavir kolundaki hastaların oranı %55,2 bulunmuştur [fark: %5,2 %95 GA (- 2,8; 13,1)].

ODIN, ART deneyimli, tarama döneminde yapılan genotipik direnç testinde darunavir RAM'ları göstermeyen (yani V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V,

I84V, L89V) HIV-1 ile enfekte ve tarama dönemindeki HIV-1 RNA > 1.000 kopya/mL olan hastalarda günde bir defa 800/100 mg PREZISTA/ritonavir ile günde iki defa 600/100 mg PREZISTA/ritonavir'i karşılaştıran randomize, açık etiketli bir Faz III çalışmadır

Etkililik analizi 48 haftalık tedaviye dayanır (aşağıdaki tabloya bakınız). Her iki kol da > 2 NRTI içeren optimize edilmiş arkaplan rejimi (OBR) kullanmıştır.

ODIN
Sonuçlar	PREZISTA/	PREZISTA/	Tedavi farkı
	ritonavir	ritonavir	(farkın %95 GA'sı)
	800/100 mg günde	600/100 mg günde
	bir defa + OBR	iki defa + OBR
	N=294	N=296
HIV-1 RNA< 50	%72,1 (212)	%70,9 (210)	%1,2 (-6,1; 8,5)

kopya/mL
Başlangıç HIV-1
RNA (kopya/mL)
<100,000	%77,6 (198/255)	%73,2 (194/265)	%4,4 (-3; 11,9)
> 100,000	%35,9 (14/39)	%51,6 (16/31)	-%15,7 (-39,2; 7,7)
Başlangıç CD4+
Hücre Sayımı (x
10/L)
> 100 < 100 HIV-1 tipleri Tip B Tip AE Tip C Diğer	%75,1 (184/245) %57,1 (28/49) %70,4 (126/179) %90,5 (38/42) %72,7 (32/44) %55,2 (16/29)	%72,5 (187/258) %60,5 (23/38) %64,3 (128/199) %91,2 (31/34) %78,8 (26/33) %83,3 (25/30)	%2,6 (-5,1; 10,3) -%3,4 (-24,5; 17,8) %6,1 (-3,4; 15,6) -%0,7 (-14; 12,6) -%6,1 (-2,6; 13,7) -%28,2 (-51; -5,3)
ortalama CD4 + hücre sayısında (x 10/L) başlangıca göre değişim	108	112	-5(-25; 16)

5.2. Farmakokinetik özellikler

Ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA'nın farmakokinetik özellikleri sağlıklı yetişkin gönüllülerde ve HIV-1 ile enfekte hastalarda değerlendirilmiştir. Darunavir maruziyeti HIV-1 ile enfekte hastalarda sağlıklı bireylere kıyasla daha yüksek derecede olmuştur. HIV-1 ile enfekte hastalarda sağlıklı bireylere kıyasla darunavir maruziyetinde gözlenen artış, HIV-1 ile enfekte hastalarda alfa-1 asit glikoprotein (AAG) konsantrasyonlarının yüksek olmasıyla açıklanabilir; bu da, daha fazla darunavirin plazma AAG'sine bağlanmasıyla ve dolayısıyla daha yüksek plazma konsantrasyonlarının elde edilmesiyle sonuçlanmaktadır.

Darunavir esas olarak CYP3A tarafından metabolize edilir. Ritonavir CYP3A'yı inhibe eder; dolayısıyla darunavirin plazma konsantrasyonlarını büyük ölçüde arttırır.

Emilim:

Darunavir oral uygulamayı takiben hızla emilir. Düşük dozda ritonavir varlığında maksimum plazma darunavir konsantrasyonuna genellikle 2,5-4 saat içinde erişilir. Tek

başına kullanılan 600 mg'lık tek bir PREZISTA dozunun mutlak oral biyoyararlanımı yaklaşık %37'dir ve günde iki kez 100 mg ritonavir varlığında yaklaşık %82'ye yükselir. Ritonavirin genel farmakokinetiği güçlendirici etkisi, oral yolla günde iki kez 100 mg ritonavir ile kombine olarak 600 mg'lık tek bir darunavir dozu verildiğinde sistemik darunavir düzeylerinde yaklaşık 14 kat artış şeklindedir (bkz. Bölüm 4.4).

Düşük doz ritonavir varlığında besinlerle birlikte verilmeyen PREZISTA'nın bağıl biyoyararlanımı, besinlerle birlikte verilmesine kıyasla %30 oranında daha düşüktür. Bu nedenle, PREZISTA tabletleri ritonavir ile ve yiyeceklerle birlikte alınmalıdır. Besinlerin tipi darunavir düzeylerini değiştirmez.

Dağılım:

Darunavir yaklaşık olarak %95 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Darunavir esas olarak plazma alfa-1 asit glikoproteine bağlanır.

İntravenöz uygulama sonrasında, darunavirin dağılım hacmi yalnızca 88,1 ± 59 l (ortalama±standart sapma) idi ve günde 2 kez 100 mg ritonavir varlığında 131 ± 49,9 l (ortalama±standart sapma)'ya yükseldi.

Biyotransformasyon:

İnsan karaciğer mikrozomlarıyla yapılan in vitro deneyler, darunavirin esas olarak oksidatif metabolizmaya uğradığını göstermektedir. Darunavir büyük ölçüde hepatik CYP sistemi tarafından ve hemen hemen yalnızca izoenzim CYP3A4 tarafından metabolize edilir. Sağlıklı gönüllülerle yapılan bir C-darunavir çalışmasında 400/100 mg'lık tek bir PREZISTA/ritonavir dozundan sonra plazmadaki radyoaktivitenin büyük bir çoğunluğunun ana etkin maddeye bağlı olduğu gösterilmiştir. İnsanlarda darunavirin en az 3 oksidatif metaboliti tanımlanmıştır. Bunların tümü darunavirin yabanıl tipteki HIV'e karşı etkisinden en az 10 kat daha düşük etki göstermiştir.

Eliminasyon:

400/100 mg'lık bir C-darunavir/ritonavir dozundan sonra, uygulanan C-darunavir dozunun %79,5'i feçeste ve %13,9'u idrarda yeniden elde edilebilmiştir. Değişime uğramamış darunavir yaklaşık olarak uygulanan dozun feçeste %41,2'sine ve idrarda

%7,7'sine karşılık gelmiştir. Darunavirin terminal eliminasyon yarılanma ömrü ritonavir ile kombine edildiğinde yaklaşık 15 saat olarak saptanmıştır.

Darunavirin intravenöz klirensi tek başına (150 mg) 32,8 L/saat ve düşük doz ritonavir

varlığında 5.9 L/saat olmuştur.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Güçlendirilmiş darunavirin farmakokinetiği, günde bir kez 400 mg ila 1200 mg veya günde iki kez 400 mg ila 800 mg arasında değişen dozlar için dozla orantılı olandan daha azdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediatrik popülasyon:



Daha önceden tedavi deneyimi olan, 6 ila 17 yaş arası ve en az 20 kg ağırlığındaki 74 pediatrik hastada ritonavirle kombine olarak günde iki defa uygulanan darunavirin farmakokinetiği, vücut ağırlığına göre uygulanan dozların, PREZISTA/ritonavir tedavisini günde iki defa 600/100 mg dozunda alan erişkinlerdekiyle kıyaslanabilir bir darunavir maruziyetine neden olduğunu gösterdi. (bkz. Bölüm 4.2).

3 ila < 6 yaşında ve en az 15 kg ila < 20 kg olan tedavi deneyimli 14 pediatrik hastada günde iki kez ritonavirle birlikte alınan darunavirin farmakokinetiği, ağırlığa dayalı dozajların günde iki kez PREZISTA/ritonavir 600/100 mg alan yetişkinlerde ulaşılana benzer darunavir maruziyetine yol açtığını göstermiştir (bkz. Bölüm 4.2).

12 ila < 18 yaşında ve en az 40 kg olan, ART deneyimi olmayan 12 pediatrik hastada günde bir kez ritonavirle birlikte alınan darunavirin farmakokinetiği, günde bir kez PREZISTA/ritonavir 800/100 mg'ın günde bir kez PREZISTA/ritonavir 800/100 mg alan yetişkinlerde ulaşılana benzer darunavir maruziyetine yol açtığını göstermiştir. Dolayısıyla, 12 ila < 18 yaşında ve en az 40 kg olan, darunavire dirençle ilişkili mutasyonları (DRV- RAM)* bulunmayan ve plazma HIV-1 RNA <100.000 kopya/mL ve CD4+ hücre sayımı

≥100 hücre x 10/L olan tedavi deneyimli adolesanlarda aynı günde bir kez dozaj rejimi kullanılabilir (bkz. Bölüm 4.2).

* DRV-RAM'lar: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ve L89V

3 ila < 6 yaşında ve en az 14 kg ila < 20 kg olan tedavi deneyimli 10 pediatrik hastada günde bir kez ritonavirle birlikte alınan darunavirin farmakokinetiği, ağırlığa dayalı dozajların günde bir kez PREZISTA/ritonavir 800/100 mg alan yetişkinlerde ulaşılana benzer darunavir maruziyetine yol açtığını göstermiştir (bkz. Bölüm 4.2). Ek olarak, 3 ile < 18 yaş aralığındaki pediatrik hastalarda darunavir maruziyetlerinin farmakokinetik modelleme ve simülasyonu, klinik çalışmalarda gözlenen darunavir maruziyetlerini doğrulamış ve ART deneyimi olmayan ya da tedavi deneyimi olan, DRV-RAM'ları* bulunmayan ve plazma

HIV-1 RNA < 100.000 kopya/mL ve CD4+ hücre sayımı ≥ 100 hücre x 106/L olan en az 15 kg pediatrik hastalar için ağırlığa dayalı günde bir kez PREZISTA/ritonavir dozlama rejimlerinin belirlenmesine olanak sağlamıştır (bkz. Bölüm 4.2).

* DRV-RAM'lar: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ve L89V

Yaşlılar:

HIV ile enfekte hastalarda yapılan popülasyon farmakokinetiği analizinde, PREZISTA farmakokinetiğinin HIV ile enfekte hastalarda (n=12, yaş ≥ 65) değerlendirilen yaş aralığında (18- 75 yaş) önemli ölçüde farklı olmadığı gösterilmiştir (bkz. Bölüm 4.4). Ancak, 65 yaş üstü hastalarda kısıtlı bilgibulunmaktadır.

Cinsiyet:

Popülasyon farmakokinetiği analizinde HIV ile enfekte kadınlarda darunavir maruziyetinin (%16,8) erkeklere kıyasla hafifçe daha yüksek olduğu gösterilmiştir. Bu farklılık klinik olarak anlamlı değildir.

Böbrek yetmezliği:

PREZISTA böbrek bozukluğu olan hastalarda araştırılmamış olmasına karşın, popülasyon farmakokinetiği analizinde PREZISTA farmakokinetiğinin orta dereceli böbrek bozukluğu olan (CrCl 30-60 mL/dakika, n=20) HIV ile enfekte hastalarda anlamlı ölçüde etkilenmediği gösterilmiştir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

Darunavir birincil olarak karaciğerde metabolize edilir ve atılır. Günde iki kez ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA (600/100 mg) ile yapılan bir çoklu doz çalışmasında, hafif (Child-Pugh Sınıf A, n=8) ve orta derecede (Child-Pugh Sınıf B, n=8) karaciğer yetmezliği olan kişilerde darunavirin sağlıklı kişilerinkiyle benzer olduğu gösterilmiştir. Bununla birlikte, bağlanmamış darunavir konsantrasyonları sırasıyla %55 (Child-Pugh Sınıf A) ve

%100 (Child-Pugh Sınıf B) daha yüksek bulunmuştur. Bu artışın klinik önemi bilinmemektedir; dolayısıyla PREZISTA dikkatli kullanılmalıdır. Ciddi karaciğer yetmezliğinin darunavirin farmakokinetik özellikleri üzerindeki etkisi çalışılmamıştır (bkz. Bölüm 4.2, 4.3 ve 4.4).

Gebelik ve doğum sonrası:

Antiretroviral rejimin bir parçası olarak, günde 2 defa 600/100 mg darunavir/ritonavir ve günde 1 defa 800/100 mg darunavir/ritonavir alımı sonrası toplam darunavir ve ritonavir maruziyeti doğum sonrası dönemle karşılaltırıldığında gebelikte genellikle daha azdı. Ancak, serbest (örn: aktif) darunavir için, , doğum sonrası döneme kıyasla gebelikte serbest darunavir fraksiyonundaki artışa bağlı olarak, doğum sonrası dönemle karşılaştırıldığında farmakokinetik parametreler gebelikte daha az düşer.

Antiretroviral rejimin bir parçası olarak, günde 2 defa 600/100 mg darunavir/ritonavir alımı sonrası toplam darunavirin, gebeliğin 2. üç aylık, 3. üç aylık dönemi boyunca ve doğum sonrası dönemdeki farmakokinetik sonuçları
Toplam darunavir sonuçları (ortalama±standart sapma)	Gebeliğin 2. üç aylık dönemi (n=12)	Gebeliğin 3. üç aylık dönemi (n=12)	Doğum sonrası (6-12 hafta) (n=12)
C, ng/mL	4.668 ± 1.097	5.328 ± 1.631	6.659 ± 2.364
EAA, ng. sa mL	39.37 ± 9.597	45.88 ± 17.36	56.89 ±26.34
C, ng/mL	1.922 ± 825	2.661 ± 1.269	2.851 ± 2.216

Antiretroviral rejimin bir parçası olarak, günde 1 defa 800/100 mg darunavir/ritonavir alımı sonrası toplam darunavirin, gebeliğin 2. üç aylık, 3. üç aylık dönemi boyunca ve doğum sonrası dönemdeki farmakokinetik sonuçları
Toplam darunavir sonuçları (ortalama±standart sapma)	Gebeliğin 2. üç aylık dönemi (n=17)	Gebeliğin 3. üç aylık dönemi (n=15)	Doğum sonrası (6-12 hafta) (n =16)
C, ng/mL	4.964 ± 1.505	5.312 ± 1.198	7.31 ± 1.704
EAA, ng. sa mL	62.289 ± 16.234	61.112 ± 13.79	92.116 ± 29.241
C, ng/mL	1.248 ± 542	1.075 ± 594	1.473 ± 1.141

Gebeliğin 2. üç aylık döneminde günde 2 defa 600/100 mg darunavir/ritonavir alan kadınlarda doğum sonrası dönemle karşılaştırıldığında, toplam darunavir C, EAA ve Ciçin ortalama bireyler arası değerler sırasıyla %28, %26 ve %26 daha düşüktü; gebeliğin 3. üç aylık döneminde doğum sonrası dönemle karşılaştırıldığında toplam darunavir C, EAAve Cdeğerleri sırasıyla %18, %16 ve %2 daha yüksek bulunmuştur.

Gebeliğin 2. üç aylık döneminde günde 1 defa 800/100 mg darunavir/ritonavir alan kadınlarda doğum sonrası dönemle karşılaştırıldığında, toplam darunavir C, EAA ve Ciçin ortalama bireyler arası değerler sırasıyla %33, %31 ve %30 daha düşüktü. Gebeliğin 3. üç aylık döneminde doğum sonrası dönemle karşılaştırıldığında toplam darunavir C, EAAve Cdeğerleri sırasıyla %29, %32 ve %50 daha yüksek bulunmuştur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvan toksikoloji araştırmaları, klinik maruziyet seviyelerine kadarki maruziyetlerde tek başına darunavir ile farelerde, sıçanlarda ve köpeklerde; ritonavir ile kombinasyon halinde ise sıçanlarda ve köpeklerde gerçekleştirilmiştir.

Sıçanlarda, farelerde ve köpeklerde yapılan tekrarlı doz toksikoloji araştırmalarında darunavir ile tedavinin ancak sınırlı etkileri olmuştur. Sıçanda önemli hedef organlar olarak hematopoetik sistem, kan koagülasyon sistemi, karaciğer ve tiroid tanımlanmıştır. Kırmızı kan hücresiyle bağlantılı parametrelerde, aktive kısmi tromboplastik zamanında (PTT) artışlarla birlikte değişken, ancak sınırlı bir azalma gözlenmiştir.

Karaciğer (hepatosit hipertrofisi, vakuolleşme, karaciğer enzimlerinin yükselmesi) ve tiroid (foliküler hipertrofi) değişiklikleri gözlenmiştir. Sıçanlarda, yalnızca darunavir tedavisine kıyasla darunavir ile ritonavir kombinasyonu RBC parametreleri, karaciğer ve, tiroid üzerindeki etkide küçük bir artışa ve pankreasta adacık fibrozisinin artmış insidansına (sadece erkek sıçanlarda) sebep olmuştur. Köpekte önerilen dozda klinik maruziyete eşdeğer maruziyet düzeylerinde önemli toksisite bulguları ya da önemli hedef organlar tanımlanmamıştır.

Sıçanlarda gerçekleştirilen bir araştırmada, maternal toksisite varlığında implantasyonlar ve korpus luteum sayısı düşmüştür. Diğer taraftan, 1.000 mg/kg/gün'e kadar varan dozlarda darunavir tedavisiyle ve insanlarda klinik olarak önerilen dozun altındaki maruziyet

düzeyleriyle (EAA - 0.5 katı) çiftleşme ya da fertilite üzerinde bir etki olmamıştır. Aynı doz düzeylerine kadar olan dozlarda tek başına darunavir tedavisinde sıçanlarda ve tavşanlarda, ritonavir ile kombinasyon halinde tedavi edildiğinde de farelerde hiçbir teratojenite görülmemiştir. Maruziyet düzeyleri insanlarda önerilen klinik dozla maruziyetten daha düşükolmuştur.

Sıçanlarda yapılan bir pre- ve post-natal gelişim değerlendirmesinde ritonavir ile birlikte ya da ritonavir olmaksızın darunavir, sütten kesilmeden önce yavrunun vücut ağırlığında geçici bir azalmaya neden olmuştur ve kulaklarda ve gözlerin açılmasında hafif bir gecikme görülmüştür. Darunavirin ritonavir ile kombinasyonu, laktasyonun 15. gününde şaşırma tepkisi veren yavruların sayısında düşüşe ve laktasyon süresince yavru sağkalımında azalmaya neden olmuştur. Bu etkiler, yavrunun etkin maddeye süt ve/veya maternal toksisite yoluyla maruz kalmasına bağlı olabilir. Memeden kesmeden sonraki fonksiyonlar, tek başına ya da ritonavir ile kombinasyon halindeki darunavirden etkilenmemiştir. Yirmi üç ila yirmi altı günlük yaşa kadar darunavir alan juvenil sıçanlarda, hayvanların bazılarında konvülsiyonlar ile birlikte mortalitede artış gözlenmiştir. Beş ile on bir günlük yaş aralığında mg/kg temelinde benzer dozlardan sonra plazma, karaciğer ve beyindeki maruziyet erişkin sıçanlarda gözlenenden önemli ölçüde daha fazlaydı. 23. günden sonra, maruziyet erişkin sıçanlarda gözlenenle benzer olmuştur. Juvenil hayvanlarda artan maruziyet kısmen de olsa ilaç metabolize eden enzimlerin olgunlaşmamış olmasına bağlıdır. Yaş olarak 26 günlük juvenil sıçanlarda 1000 mg/kg darunavir (tek doz) ile ve 23 ila 50 günlük olanlarda 500 mg/kg tekrarlanan dozlarda herhangi bir tedavi ile ilişkili mortalite kaydedilmemiştir ve darunavire maruziyet ile toksisite profili erişkin sıçanlarda gözlenenle benzer olmuştur.

İnsan kan beyin engelinin ve karaciğer enzimlerinin gelişim hızı açısından belirsizliklerden dolayı PREZISTA ile düşük doz ritonavir 3 yaşın altındaki pediatrik hastalarda kullanılmamalıdır.

Darunavir, karsinojenik potansiyel açısından 104 haftaya kadar fare ve sıçanlara oral gavaj ile uygulamayla değerlendirilmiştir. Farelere 150, 450 ve 1.000 mg/kg'lık ve sıçanlara 50, 150 ve 500 mg/kg'lık günlük dozlar uygulanmıştır. Hepatosellüler adenoma ve karsinoma insidansındaki doz ile ilişkili artışlar her iki türde de erkek ve dişilerde gözlenmiştir. Tiroid foliküler hücre adenomları erkek sıçanlarda kaydedilmiştir. Darunavir uygulaması, fare ve sıçanlarda diğer herhangi malign veya benign neoplazma insidansında istatistiksel olarak anlamlı bir artışa neden olmamıştır.

Kemirgenlerde gözlenen hepatosellüler tümörler ve tiroid tümörlerinin, insanlarda anlamının sınırlı olacağı düşünülmektedir. Sıçanlarda tekrarlı darunavir uygulaması, hepatik mikrozomal enzim indüksiyonuna ve tiroid hormonu eliminasyonunda artışa neden olmuştur ve bu durum, insanlarda değil fakat sıçanlarda tiroid neoplazmalarına yatkınlığa neden olur. Test edilen en yüksek dozlarda darunavire sistemik maruziyet (EAA temelinde), insanlarda önerilen terapötik dozlarda gözlenenlere kıyasla, 0,4 ve 0,7 kat (fareler) ile 0,7 ve 1 kat (sıçanlar) arasındaydı.

İnsandaki maruziyet düzeyinde veya altında darunavir uygulamasından 2 yıl sonra, fare (nefroz) ve sıçanlarda (kronik progresif nefropati) böbrek değişiklikleri gözlenmiştir.

Darunavir insan lenfositlerindeki bakteriyel revers mutasyon (Ames), kromozomal aberasyon gibi in vitro ve in vivo ölçümlerde ve farelerdeki bir dizi in vivo mikronükleus testinde mutajenik veya genotoksik bulunmamıştır.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.

Asperger Sendromu Asperger sendromu, otistik gurubun bir bölümü olan bir özürdür. Bu genelde, gurubun daha ”yüksek” tarafında yer aldığı düşünülen kişilere uygun bir tanıdır.