PRILAM DR 10 mg/ 10 mg değiştirilmiş salımlı 30 tablet Farmakolojik Özellikler

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Aminoalkil eterler, doksilamin kombinasyonları

ATC kodu: R06AA59

PRİLAM DR’nin etki mekanizması bilinmemektedir.

Doksilamin/piridoksin kombinasyonunun güvenliliği ve etkinliğini desteklemek için, gebelik döneminde mide bulantısı ve kusma tedavisi için çift kör, randomize, çok merkezli, plasebo kontrollü çalışma yapılmıştır. 18 yaş ve üstü ve 7-14 haftalık gestasyona (ortalama 9 haftalık gebelik) sahip olan yetişkin kadınlarda bulantı ve kusması şikayetleri için 14 gün plaseboya karşı randomize edilmiştir. 1. gün uyumadan önce iki tablet uygulanmıştır. Eğer 2. gün öğlen mide bulantısı ya da kusma semptomlar ı devam ediyorsa, denekler akşam standart iki doz ilac ı almış ve ertesi gün, 3. günün başında bir tablet daha almış ve akşam iki tablet daha almışlardır. 4. günde (± 1gün) klinik ziyareti sırasında semptomlar devam ediyorsa bir sonraki gün denek öğleden sonra bir tablet daha almak üzere yönlendirilmiştir. Toplam dört tablet (bir sabah, bir öğleden sonra ve iki yatmadan önce) günlük olarak alınmaktadır.

Tedavi süresi boyunca doksilamin/piridoksin kombinasyonu ile tedavi edilen hastaların %19’u günde iki tablette kalmış %21’i günde üç tablete çıkmıştır ve %60’ı günlük olarak dört tablet almıştır.

Primer etkinlik sonlanım noktası, taban çizgisinden 15. güne, KHBN (Kusma Hamilelik Bireysel-Nitelikleri) skorundaki değişikliktir. KHBN skoru günlük kusma nöbetlerini ve toplam kusma sayısını, mide bulantılarının saat bazında günlük olarak uzunluğunu ve nihai olarak semptom sıklığının skorunu 3 (hiçbir semptom olmaması) ve 15 (çok yoğun derecede semptoma maruz kalmak) arasında hesaplamaktadır.

Ortalama KHBN skoru doksilamin/piridoksin kombinasyonu ile 9,0 ve plasebo ile 8,8 olmuştur.

Doksilamin/piridoksin kombinasyonu ile 15. günde KHBN skorunda plaseboya göre 0,7’lik (%95 Güven Aralığı (GA) 0,2-1,2 ve p=0,006) ortalama bir azalma (bulantı ve kusma semptomlarında düzelme) görülmüştür.

Tablo 2: Başlangıç noktasından 15. güne KHBN skoru

*Kusma Hamilelik Bireysel-Nitelikleri (KHBN) skoru günlük kusma nöbetlerini ve toplam kusma sayısını, mide bulantılarının saat bazında günlük olarak uzunluğunu ve nihai olarak semptom sıklığının skorunu 3 (hiçbir semptom olmaması) ve 15 (çok yoğun derecede semptoma maruz kalmak) arasında hesaplamaktadır.

• 5.2. Farmakokinetik özellikler

  PRİLAM DR’nin farmakokinetikleri sağlıklı hamile olmayan yetişkin kadınlar üzerinde karakterize edilmiştir. Doksilamin, piridoksin ve B6 vitamini metabolitleri (piridoksin, piridoksal, piridoksal 5’-fosfat, piridoksamin ve piridoksamin 5’-fosfat) için farmakokinetik sonuçlar tablo 3’te özetlenmiştir.

  Genel özellikler

  Emilim:

  Sağlıklı ve gebe olmayan kadınlarda, tek doz (iki tablet) ve çoklu doz (günde dört tablet) olmak üzere açık etiketli çalışmada güvenliliği ve farmakokinetiği değerlendirilmiştir.

  Tekli dozlar (yatmadan önce iki tablet) birinci ve ikinci günlerde uygulanmış; çoklu dozlar (sabah bir tablet, öğleden sonra bir tablet ve yatmadan önce iki tablet) üçüncü ve on sekizinci günler arasında uygulanmıştır.

  Farmakokinetik analiz için kan örnekleri dozlama öncesinde ve sonrasında (2. ve 18. günlerde) temin edilmiştir. Doz öncesi olarak yatmadan önce, 9, 10, 11, 16, 17 ve 18. günlerde örnek alınmıştır.

  Doksilamin ve piridoksin özellikle jejunum olmak üzere gastrointestinal sistemden absorbe olmuştur.

  Doksilamin ve piridoksinin C_maks değeri sırasıyla 7,5 ve 5,5 saat içerisinde elde edilmiştir (Lütfen Tablo-3’e bakınız).

  Tablo 3: Doksilamin süksinat/piridoksin hidroklorürün sağlıklı ve hamile olmayan yetişkin kadınlardaki tek doz ve çoklu dozaj farmakokinetik değerleri

  	Tek Doz			Çoklu Doz
  	EAAo-inf (ng«sa/mL)	Cmaks (ng/mL)	T maks (sa)	EAA0-inf (ng«sa/mL)	Cmaks (ng/mL)	T maks (sa)
  Doksilamin	1280.9 ±369,3	83,3 ±20,6	7,2 ± 1,9	3721,5 ± 1318,5	168,6 ±38,5	7,8 ± 1,6
  Piridoksin	43,4 ± 16,5	32,6 ±15,0	5,7 ± 1,5	64,5 ±36,4	46,1 ±28,3	5,6 ± 1,3
  Piridoksal	211,6 ±46,1	74,3 ±21,8	6,5 ± 1,4	1587,2 ±550,0	210,0 ±54,4	6,8 ± 1,2
  Piridoksal 5’Fosfat	1536,4 ±721,5	30,0 ±10,0	11,7 ± 5,3	6099,7 ± 1383,7	84,9 ±16,9	6,3 ± 6,6
  Piridoksamin	4,1 ± 2,7	0,5 ± 0,7	5,9 ± 2,1	2,6 ± 0,8	0,5 ± 0,2	6,6 ± 1,4
  Piridoksamin 5’Fosfat	5,2 ± 3,8	0,7 ± 0,5	14,8 ± 6,6	94,5 ± 58,0	2,3 ± 1,7	12,4 ±11,2

  Çoklu dozda uygulaması, doksilamin konsantrasyonlarının artmasına ve aynı zamanda doksilamin C_maks ve EAA₀._last artışlarına neden olur. Maksimum konsantrasyona ulaşım süresi çoklu doz uygulamasından etkilenmemiştir. Ortalama birikim indeksi 1,0’dan daha fazladır ve aşağıdaki görüleceği üzere (Lütfen Tablo-4’e bakınız) çoklu doz uygulamasında doksilamin birikimine işaret eder.

  Piridoksin için herhangi bir birikim görünmese de ortalama birikim indeksi her bir metabolit için (piridoksal, piridoksal 5’ fosfat, piridoksamin, piridoksamin 5’ fosfat) doksilamin süksinat/piridoksin hidroklorür kombinasyonu çoklu doz uygulamasında 1,0’dan daha fazla görülmektedir. Maksimum konsantrasyona ulaşma süresi, çoklu dozlardan etkilenmez (Bkz. Tablo 3).

  Tablo 4: Doksilamin süksinat/piridoksin hidroklorürün tekli doz ve çoklu doz uygulamasındaki farmakokinetikleri

  Doksilamin süksinat/piridoksin hidroklorürün sağlıklı hamile olmayan yetişkin kadınlara uygulanması

  		EAA0-son (ng*sa/mL)	EAA0-inf (ng*sa/mL)	Cmaks (ng/mL)	Tmaks (sa)	T1/2 (sa)
  Doksilamin Ortalaması ±SD, N=18	Tekli	911,4± 205,6	1280,9± 369,3	83,3± 20,6	7,2 ± 1,9	10,1±2,1
  	Çoklu	3661,3±1279,2	3721,5± 1318,5	168,6± 38,5	7,8 ± 1,6	11,9±3,3
  Piridoksin Ortalaması SD, N=18	Tekli	39,3± 16,5	43,4± 16,5	32,6± 15,0	5,7 ±1,5	0,5± 0,2
  	Çoklu	59,3± 33,9	64,5± 36,4	46,1± 28,3	5,6 ±1,3	0,5± 0,1

  Yiyeceklerin etkisi:

  Gıdalar hem doksilaminin hem de piridoksinin absorbsiyonunu geciktirmiştir. Bu gecikme doksilaminin daha düşük pik konsantrasyona sahip olmasıyla ilişkilidir. Ancak absorbsiyon derecesi etkilenmez (Lütfen Tablo-5’e bakınız).

  Gıdaların pik konsantrasyonu üzerindeki etkisi ve piridoksin bileşeninin emilim derecesi daha karmaşıktır çünkü piridoksal, piridoksamin, piridoksal 5’fosfat ve piridoksamin 5’-fosfat metabolitleri de biyolojik aktiviteye katkıda bulunurlar. Gıdalar, C_maks ve EAA’yı açlık koşullarına kıyasla yaklaşık %50 oranında düşürerek piridoksinin biyoyararlanımını önemli ölçüde azaltır. Benzer şekilde, gıdalar piridoksal EAA’yı önemli ölçüde azaltır ve C_mak_s’ı açlık koşullarına göre %50 azaltır. Bunun aksine, yiyecekler piridoksal 5’-fosfat C_mak_s’ı ve emilim derecesini hafifçe artırır. Piridoksamin ve piridoksamin 5’ fosfat için tokluk koşulunda absorbe edilme değerleri düşüklük göstermektedir.

  Tablo 5: Doksilamin süksinat/piridoksin hidroklorürün sağlıklı hamile olmayan yetişkin kadınlara açlık ve tokluk durumundaki uygulanması ilişkin farmakokinetikleri

  		EAA0-t (ng*sa/mL)	EAA0-inf (ng*sa/mL)	Cmaks (ng/mL)	Tmaks (sa)	T1/2 (sa)
  Doksilamin Ortalaması ±SD, N=42	Açlık	1407,2± 336,9	1447,9± 332,2	94,9± 18,4	5,1± 3,4	12,6±3,4
  	Tokluk	1488,0± 463,2	1579,0± 422,7a	75,7± 16,6	14,9± 7,4	12,5±2,9a
  Piridoksin Ortalaması SD, N=42	Açlık	33,8± 13,7	39,5± 12,9b	35,5± 21,4	2,5± 0,9	0,4±0,2b
  	Tokluk	18,3± 14,5	24,2±14,0c	13,7± 10,8	9,3± 4,0	0,5±0,2c

  a N=37

  b N=31 c N=18

  Dağılım:

  Piridoksin, özellikle albümin olmak üzere proteinlere yüksek oranda bağlanırlar. Primer aktif metaboliti piridoksal 5’ fosfat (PLP) dolaşımdaki vitamin B6 konsantrasyonlarının en az %60’ını oluşturur.

  Biyotransformasyon:

  Doksilamin, N-dealkilasyon ile   karaciğerde  N-desmetil-doksilamin ve N, N-

  didesmetildoksilamine metabolize olur.

  Piridoksin, esasen karaciğerde metabolize olan bir ön ilaçtır.

  Eliminasyon:

  Doksilaminin primer metabloitleri, N-desimetil-doksilamin ve N, N- didesmetildoksilamin böbrekler tarafından atılmaktadır.

  Doksilaminin ve piridoksinin terminal yarılanma ömrü sırasıyla 12,5 ve 0,5 saattir (Lütfen Tablo-6’ya bakınız).

  Tablo 6: Sağlıklı, hamile olmayan, yetişkin kadınlara, açlık koşulunda uygulanan tek doz (iki tablet) Doksilamin süksinat/Piridoksin hidroklorür kombinasyonunun terminal yarılanma ömrü

  	T1/2 (sa)
  Doksilamin	12,6 ± 3,4
  Piridoksin	0,4 ± 0,2
  Piridoksal	2,1 ± 2,2
  Piridoksal 5’-Fosfat	81,6 ± 42,2
  Piridoksamin	3,1 ± 2,5
  Piridoksamin 5’-Fosfat	66,5 ± 51,3

  Özel popülasyonlarda kullanım

  Irk: Irkla ilgili farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır.

  Karaciğer yetmezliği: Karaciğer yetmezliği olan hastalarda farmakokinetik çalışma yapılmamıştır.

  Böbrek yetmezliği: Renal bozukluğu olan hastalarda farmakokinetik çalışma yapılmamıştır.

  • 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

    Sıçanlarda ve farelerde doksilamin süksinat ile iki yıllık karsinojenisite çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Doksilamin süksinatın insanda kanserojen potansiyele sahip olması muhtemel değildir. Piridoksinin karsinojenik potansyeli değerlendirilmemiştir.

    Deri Kanseri Deri kanseri çok rastlanan bir hastalıktır. Üç ana türü bulunur ;genelde kemirici ülser olarak bilinen bazal hücreli karsinom, yassı hücreli karsinom ve kötü huylu tümör.

    Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.