5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer Ürolojikler ATC kodu: G04BX14

Etki mekanizması

Dapoksetin, IC değerleri 1.12 nM olan güçlü bir selektif serotonin gerialım inhibitörü (SSRI) ilaçtır; insanlardaki majör metabolitleri desmetildapoksetin (IC < 1.0 nM) ve didesmetildapoksetin (IC = 2.0 nM) eşdeğer güçteyken dapoksetin-N-oksit daha az güçlü (IC

= 282 nM) seratonin gerialım inhibisyonu yapar.

İnsanlarda ejakülasyon esas olarak sempatik sinir sistemince yönetilmektedir. Ejakülasyon yolağı, başlangıç olarak beyindeki bir dizi nükleusun (medial preoptik ve paraventriküler nükleuslar) etkisi altındaki beyin sapı tarafından yönetilen ve bir spinal refleks merkezinden orijin alır.

Dapoksetinin prematür ejakülasyondaki etkisinin nöronlardaki serotonin geri alımının inhibisyonu ardından nörotransmitterin presinaptik ve postsinaptik reseptörlerde etkisinin potensiyalize olması yoluyla olduğuna inanılmaktadır.

Sıçanlarda dapoksetin ejakülatuar dışarı fırlatma refleksini, supraspinal seviyedeki lateral paragigantoselüler nükleus (LPGi) üzerinde etki ederek inhibe eder. Seminal vezikü leri, vas deferensi, prostatı, bulboüretral kasları ve mesane boynunu innerve eden postgangliyonik sempatik lifler, bu yapıların koordineli bir şekilde kasılmasını sağlayarak ejakülasyonun oluşmasını sağlar. Dapoksetin sıçanlarda bu ejakülatuar refleksi modüle eder.

Klinik etkililik ve güvenlilik

PRILIGY'nin prematür ejakülasyonun tedavisindeki etkinliği toplam 6081 deneğin randomize edildiği çift kör, plasebo kontro lü beş klinik çalışmayla gösterilmiştir. Çalışmaya dahil edilenler

18 yaş ve üzerindeydi, çalışmaya alınmadan önceki 6 aylık dönemdeki cinsel ilişki deneyimlerinin çoğunda bir prematür ejakülasyon hikayesi bulunuyordu. Prematür ejakülasyon DSM-IV tanı kriterlerine göre belirlenmişti: kısa ejakülasyon süresi (dört çalışmada saat durdurma yöntemiyle ölçülen intravajinal ejakülasyon gecikme (latens) süresinin [IELT; vajinal penetrasyondan intravajinal ejakülasyona kadar geçen süre] 2 dakika ve daha kısa olması

şeklinde belirlenmiştir), ejakülasyon üzerindeki kontrolün zayıf olması, duruma bağlı belirgin sıkıntı ya da ilişki kurma zorluğu olması.

Erektil disfonksiyon dahil diğer cinsel bozuklukların olduğu bireyler ya da prematür ejakülasyon nedeniyle diğer farmakoterapi formlarını ku lananlar çalışmalara dahil edilmemiştir.

Tüm randomize çalışmaların sonuçları birbiriyle tutarlı bulunmuştur. Etkinlik 12 hafta tedaviden sonra görülmüştür. Çalışmalardan birinde çalışmaya hem Avrupa Birliği'nden (AB), hem de AB dışından hastalar dahil edilmiş ve tedavi süresi 24 hafta olarak tutulmuştur. Bu çalışmaya, 385'i plasebo, 388'i gerektiğinde 30 mg PRILIGY alacak şekilde ve 389'u gerektiğinde 60 mg PRILIGY alacak şekilde toplam 1162 denek randomize edilmiştir. Aşağıdaki tabloların ilkinde tüm tedavi gruplarında çalışma sonundaki ortalama ve medyan IELT'ler, ikincisinde ise çalışma sonunda ortalama IELT süresinde en azından spesifik bir düzey sağlanan deneklerin kümülatif dağılımı gösterilmiştir. Diğer çalışmalarda ve 12'inci haftanın havuzlanmış analizinde tutarlı sonuçlar görülmüştür.

Tablo 1: Çalışma sonunda bulunan en küçük kareler yöntemine göre ortalama ve medyan IELT süreleri*

Ortalama IELT	Plasebo	PRILIGY 30 mg	PRILIGY 60 mg
Ortanca	1.05 dk.	1.72 dk.	1.91 dk.
Plasebodan farklılık [%95 Güven Aralığı]		0.6 dk.** [0.37, 0.72]	0.9 dk.** [0.66, 1.06]
En küçük kareler yöntemine göre ortalama	1.7 dk.	2.9 dk.	3.3 dk.
Plasebodan farklılık [%95 Güven Aralığı]		1.2 dk.** [0.59, 1.72]	1.6 dk.** [1.02, 2.16]

* Başlangıçtan sonra değeri olmayan hastalar için başlangıç değerleri ileri doğru taşınmıştır.

**Farklılık istatistiksel olarak anlamlı düzeydeydi (P-değeri ≤ 0.001).

Tablo 2 : Çalışma sonunda ortalama IELT süresinde en azından spesifik bir düzey sağlanan denekler*

IELT (dk.)	Plasebo %	PRILIGY 30 mg %	PRILIGY 60 mg %
≥1.0	51.6	68.8	77.6
≥2.0	23.2	44.4	47.9
≥3.0	14.3	26.0	37.4
≥4.0	10.4	18.4	27.6

≥5.0	7.6	14.3	19.6
≥6.0	5.0	11.7	14.4
≥7.0	3.9	9.1	9.8
≥8.0	2.9	6.5	8.3

* Başlangıçtan sonra değeri olmayan hastalar için başlangıç değerleri ileri doğru taşınmıştır.

IELT'deki uzamanın boyutu başlangıçtaki IELT ile ilişkilidir ve denekler arasında farklılıklar göstermektedir. PRILIGY tedavisinin klinikle ilişkisi daha sonra gerçekleştirilen birçok hasta bildirimleri ve yanıt verenlerin analiziyle de gösterilmiştir.

Ejakülasyonun kontrolünde en az iki kategori artış ve ejakülasyonla ilişkili sıkıntıda en az bir kategorilik bir azalma görülen hastalar "tedaviye yanıt veren" birey olarak tanımlanmıştır. Çalışmanın 12 ya da 24'üncü haftasında her iki PRILIGY grubunda yer alan deneklerin plaseboya oranla istatistiksel olarak anlamlı derecede daha fazlası tedaviye yanıt vermiştir. Onikinci haftada yanıt verenlerin oranı (havuzlanmış analiz) dapoksetin 30 mg (% 11.1- % 95 GA [7.24; 14.87]) ve 60 mg (% 16.4- % 95GA [13.01; 19.75]) alanlarda plasebo alanlara göre daha yüksek orandaydı.

Tedavi gruplarındaki deneklerden çalışmanın başlangıcından itibaren prematür ejakülasyonlarını "Değişikliğin Klinik Global İzlenimiâ€� [Clinical Global Impression of Change; (CGIC)] sonuç ölçümlerine göre “daha fazla iyileşmeâ€�den “daha fazla kötüleşmeâ€�ye değişen aralıkta karşılaştırmaları istenerek PRILIGY'nin tedavi etkisinin klinikle ilişkisi belirlenmiştir. Çalışma sonunda deneklerin %28.4 (30 mg grubu) ve % 35.5'u (60 mg grubu) durumlarını "daha iyi" veya "çok daha iyi" olarak belirtirken bu oran plasebo alanlarda %14'te kalmıştır.

Durumlarını "biraz daha iyi" olarak belirtenlerin oranı dapoksetin 30 mg alanlarda %53.4, 60 mg

alanlarda %65.6 iken, bu oran plasebo alanlarda %28.8'de kalmıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Dapoksetin oral uygulama sonrası hızla emilir, hemen tümüyle plazma proteinlerine bağlı olarak hızlı bir dağılıma uğrar, karaciğer ve böbreklerdeki multipl enzim sistemleri tarafından metabolize edildikten sonra idrarla konjuge metabolitler şeklinde elimine edilir. Eliminasyonu hızlıdır ve oral yoldan uygulama sonrası terminal yarılanma ömrü 19.3 saattir.

Emilim:

Dapoksetin oral uygulama sonrası, tabletin alınmasından sonra yaklaşık 1-2 saatte maksimum plazma konsantrasyonuna (C) ulaşılacak şekilde hızla emilir. Mutlak biyoyararlanımı %42'dir (%15 ila %76 aralığında) ve 30 mg ile 60 mg dozlar arasında maruziyette (AUC and C) dozla orantılı artışlar görülmüştür. Birden fazla doz alımı durumunda hem dapoksetinin, hem de aktif metaboliti desmetildapoksetinin (DED) AUC değerleri, tek dozda alınmasına göre yaklaşık %50 daha yüksek olmaktadır.

Yağ oranı yüksek yemekle birlikte alınması dapoksetinin C değerini hafifçe (%10) azaltmış ve pik plazma konsantrasyonuna (AUC) ulaşma zamanını hafifçe (%12) uzatmıştır. Bu değişiklikler klinik olarak anlamlı değildir. PRILIGY yemeklerle birlikte ya da yemek haricinde alınabilir.

Dağılım:

In vitro koşu larda dapoksetinin % 99'dan fazlası insan serum proteinlerine bağlıdır. Aktif metabolit olan desmetildapoksetinin (DED) % 98.5'i proteinlere bağlıdır. Dapoksetinin ortalama kararlı düzey dağılım hacmi 162 litredir.

Biyotransformasyon:

Yapılan in vitro çalışmalar dapoksetinin esas olarak CYP2D6, CYP3A4 ve flavin mono- oksijenaz (FMO-1) olmak üzere karaciğer ve böbreklerdeki multipl enzim sistemleri ile metabolize olduğu göstermiştir. 14C-dapoksetin oral yoldan uygulama sonrasında, N-oksidasyon, N-demetilasyon, naftil hidroksilasyon, glukuronidasyon ve sülfatlanma şeklinde metabolize olur. Oral uygulama sonrası presistemik ilk geçiş etkisine işaret eden kanıtlar bulunmaktadır.

İntakt dapoksetin ve dapoksetin-N-oksit plazmada dolaşan majör maddeler olarak bulunmuştur. Yapılan bir seri in vitro bağlanma ve taşınma çalışmasında dapoksetin-N-oksit metabolitinin aktif olmadığını göstermiştir. Diğer metabolitler arasında dolaşımdaki tıbbi ilaçla ilişkili maddelerin %3'ünden azını oluşturan desmetildapoksetin ile didesmetildapoksetin bulunmaktadır. İn vitro bağlanma çalışmalarında desmetildapoksetinin (DED) dapoksetinle eşit potense sahip olduğu ve desmetildapoksetinin dapoksetininin potensinin %50'sine sahip olduğu gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.1). Bağlanmamış DED'e olan maruziyet oranını gösteren AUC ve C değerleri serbest dapoksetin maruziyetinin sırasıyla yaklaşık %50 ve %23'ü kadardır.

Eliminasyon:

Dapoksetin esas olarak idrarla konjuge metabolitler şeklinde elimine edilir. İdrarda değişmeden atılan aktif madde tespit edilememiştir. Oral uygulamadan sonra dapoksetinin, uygulama sonrası

24 saatte pik plazma konsantrasyonları %5'ten düşük ve terminal yarı ömrü yaklaşık 19 saat olacak şekilde yaklaşık 1.5 saatlik bir başlangıç (dispozisyon) yarı ömrü vardır. Oral uygulanma sonrası DED'in terminal yarılanma ömrü yaklaşık 19 saattir.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Konu ile ilgili bir bilgi mevcut değildir.

Özel popülasyonlardaki farmakokinetik öze likler:

DED metaboliti, öze likle DED'e olan maruziyetin arttığı durumlarda PRILIGY'nin farmakolojik etkinliğine katkıda bulunur. Aşağıda bazı popülasyonlarda aktif fraksiyon parametresindeki artış sunulmaktadır. Bunlar bağlanmamış dapoksetin ve DED'e olan maruziyetin toplamıdır. DED, dapoksetinle eşit potense sahiptir. Kesin olarak bilinmese de hesaplamalarda DED'in de MSS'ye dapoksetinle aynı şekilde dağıldığı varsayılmaktadır.

Irk

Tek doz 60 mg dapoksetin ku lanılarak gerçekleştirilen bir klinik farmakolojik analizde beyaz, siyah, İspanyol ası lı ve Asya kökenli ırklar arasında istatistiksel açıdan anlamlı bir fark tespit edilmemiştir. Japon ırkından ve beyaz ırktan hastalarda farmakokinetik öze liklerin karşılaştırıldığı bir klinik çalışmada dapoksetinin plazma düzeyleri, Japon ırkından olan hastalarda, bu ırktaki hastaların vücut ağırlığının daha az olmasına bağlı olarak % 10 ile % 20 daha yüksek olarak bulunmuştur (AUC ve maksimum konsantrasyonlar). İlaca çok düşük miktarda daha fazla maruz kalmanın anlamlı bir klinik etkisi beklenmemektedir.

Yaşlılar (65 yaş ve üzeri)

60 mg dapoksetin ku lanılarak gerçekleştirilen tek doz klinik farmakoloji çalışmasının analizi sağlıklı yaşlı erkeklerle sağlıklı genç erişkin erkekler arasında farmakokinetik parametreler (C, AUC, T) açısından bir farklılık göstermemiştir. Bu popülasyonda etkililik ve güvenlilik belirlenmemiştir (bkz. Bölüm 4.2).

Böbrek yetmezliği

Hafif (kreatinin klerensi 50 ile 80 ml/dakika), orta (kreatinin klerensi 30 ile <50 ml/dakika) ve şiddetli (kreatinin klirensi <30 ml/dakika) böbrek yetmezliği olan hastalar ile böbrek işlevleri normal hastalarda (kreatinin klerinsi > 80 ml/dakika) 60 mg dapoksetin ku lanılarak bir tek doz klinik farmakoloji çalışması gerçekleştirilmiştir. Azalan renal fonksiyonlarla dapoksetinin AUC'sinde artıl yönünde bir eğilim görülmemiştir.Veriler kısıtlı olmasına rağmen AUC değerleri ağır böbrek yetmezliği durumunda böbrek işlevleri normal olanlarınkine oranla yaklaşık 2 kat yüksektir. Dapoksetinin renal diyalize gerek duyan hastalardaki farmakokinetiği değerlendirilmemiştir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Karaciğer yetmezliği

Hafif derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda maximum serbest dapoksetin konsantrasyonu %28 kadar azalır ve serbest AUC değeri değişmez. Aktif fraksiyonun serbest C ve AUC değerleri (serbest dapoksetin ve desmetildapoksetine maruziyet toplamı) sırasıyla 30% ve 5% kadar azalmıştır. Aktif fraksiyonun serbest C değeri değişmemiştir, AUC değeri ikiye katlanmıştır.

Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda, dapoksetinin serbest C değeri % 42 azalırken, serbest AUC değeri yaklaşık olarak % 223 oranında artmıştır. Aktif fraksiyonun C ve AUC değerleri benzer değişiklikler gösterir (bkz.Bölüm 4.2 ve 4.3).

CYP2D6 Polymorfizmi

60 mg PRILIGY ku lanılan bir tek doz klinik farmakoloji çalışmasında CYP2D6 enzimi açısından yavaş metabolize edicilerdeki plazma düzeyleri hızlı metabolize edicilerdekinden daha yüksek olarak bulunmuştur (dapoksetin için C düzeyleri yaklaşık % 31, AUC düzeyleri yaklaşık % 36 daha yüksek ve desmetildapoksetin için C düzeyleri yaklaşık % 98, AUC düzeyleri ise yaklaşık % 161 daha yüksek). PRILIGY'nin aktif fraksiyonunun C düzeyleri yaklaşık % 46, AUC düzeyleri ise yaklaşık % 90 kadar yükselebilir. Bu yükselme dozla ilişkili advers olayların görülme sıklığı ve şiddetindeki artışın nedeni olabilir (bkz. Bölüm 4.2).

PRILIGY'nin, CYP2D6'yı yavaş metabolize edenlerdeki güvenliliği, öze likle orta ve potent CYP3A4 inhibitörleri gibi dapoksetin metabolizmasını inhibe edebilecek diğer tıbbi ürünlerini ku lanan hastalarla ilişkilidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.3).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.

Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, bakterilerin sebep olduğu bir enfeksiyondur. Cinsel ilişki yoluyla bulaşır ve dölyatağı boynunda, idrar yollarında, anüste, makatta ve boğazda enfeksyona sebep olabilir.