PRIMOVIST 0.25 mmol/ml enjektabl solüsyon içeren kullanıma hazır enjektör 1x10 ml Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Paramanyetik kontrast madde ATC kodu: V08C A10

Etki mekanizması

®

PRIMOVIST®, manyetik rezonans görüntülemesinde kullanılan paramanyetik bir kontrast maddedir.

Kontrast artırıcı etkiden gadolinyumdan ve etoksibenzil-dietilenetriamin-pentaasetik asitten oluşan iyonik bir kompleks olan gadoksetat (EOB-DTPA) sorumludur.

Proton manyetik rezonans görüntülemede T1-ağırlıklı tarama kullanıldığında gadolinyum iyonu, uyarılmış atom çekirdeklerinin "spin-lattice" relaksasyon süresini kısaltarak, sinyal yoğunluğunda ve böylece belirli dokuların kontrastında bir artış sağlamaktadır.

Farmakodinamik etkiler

Gadoksetat disodyum düşük konsantrasyonlarda bile relaksasyon zamanının belirgin kısalmasına neden olur. pH 7’de T manyetik alan gücü 0.47, 40°C relaksivite (r1) - plazmada protonların spin-kafes relaksasyon zamanına etkisinden bulunmuştur- yaklaşık 8.18 L/(mmol.sn) ve relaksivite (r2) -spin-spin relaksasyon zamanına etkisinden bulunmuştur yaklaşık 8.56 L/(mmol.sn)’dir. 1.5 T’de ve 37°C’de plazmadaki ilgili relaksiviteler r1=6.9 L/(mmol.sn), r2=8.7 L/(mmol.sn)’dir.

Etoksibenzil-dietilentriaminpentaasetat, paramanyetik gadolinyum iyonu ile oldukça yüksek bir in vivo ve in vitro stabiliteye sahip kompleks oluşturmaktadır (termodinamik stabilite sabiti: log KGdl = 23.46). Gadoksetat disodyum, pH 7.6’da n-butanol ile tampon arasındaki bölünme katsayısı 0.011 olan suda çok iyi çözünen hidrofilik bir bileşiktir.

Lipofilik etoksibenzil grubu nedeniyle gadoksetat disodyum bifazik etki mekanizması gösterir: önce bolus enjeksiyonun ardından ekstraselüler boşluğa dağılır ve sonra hepatositlere selektif olarak alınır. Karaciğer dokusundaki relaksivite r1 16.6 L/(mmol.sn) (0.47 T’de)’dir, bu durum karaciğer dokusunun artmış sinyal yoğunluğuyla sonuçlanır. Ardından gadoksetat disodyum safraya atılır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Gadoksetat disodyum organizmada diğer yüksek hidrofilik, biyolojik olarak inert, böbreklerden ve hepatobiliyer yoldan atılan maddeler gibi davranır.

Emilim ve dağılım:

İntravenöz uygulamadan sonra, gadoksetat disodyumun plazma konsantrasyonu-zaman profili bi-eksponansiyal azalma ile karakterizedir. Kararlı durumda gadoksetat disodyumun total dağılım hacmi yaklaşık 0.21 L/kg’dır (ekstraselüler boşluk). Plazma proteinlere bağlanma % 10’dan azdır.

Madde sıçanlarda üzerinde gösterildiği gibi sağlam kan beyin bariyerini geçemez ve sadece plasental bariyerden çok küçük miktarda geçebilir.

Emziren sıçanlarda radyoaktif olarak etiketlenmiş gadoksetatın intravenöz olarak uygulanan dozunun (0.1 mmol/kg) %0.5’inden azı anne sütüne geçer. Oral uygulamadan sonra emilim sıçanlarda % 0.4 kadar azdır.

Metabolizma:

Gadoksetat disodyum metabolize edilmez. Eliminasyon:

Gadoksetat disodyum renal ve hepatobiliyer yoldan eşit miktarlarda tamamen atılır.

Gadoksetatın intravenöz enjeksiyonundan 7 gün sonra uygulanan dozun %1’inden daha azı sıçanların ve maymunların vücutlarında bulunmuştur. Bunlardan en yüksek konsantrasyon böbrekte ve karaciğerde bulunmuştur.

Gadoksetat disodyumun (doz 0.01- 0.1 mmol/kg) sağlıklı kişilerde gözlenen ortalama terminal eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 1 saattir.

Total serum klerensi (CL) 250 ml/dk’dır. Renal klerens (CLR) sağlıklı bireylerdeki glomerüler filtasryon değerine benzer, 120 mL/dk.’ya denk gelmektedir.

Doğrusallık ve doğrusal olmayan durum:

Gadoksetat disodyum lineer farmakokinetik (ör. Farmakokinetik parametreler dozla orantılı değişir) gösterir ve 100 ^mol/kg (0.4 ml/kg) vücut ağırlığına kadar dozlarda doz bağımlıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

25 (omol/kg vücut ağırlığı PRIMOVIST® ile yapılan bir faz 3 çalışma çeşitli yaş gruplarından (yaşlılar da dahil) farklı düzeylerde karaciğer yetmezliği, böbrek yetmezliği, eşzamanlı karaciğer ve böbrek yetmezliği olan hastaları ve sağlıklı kişileri karşılaştırmıştır.

Cinsiyet:

Total klerens kadınlarda (185 ml/dk) erkeklerden (236 ml/dk) yaklaşık % 20 daha düşüktür. Geriyatrik popülasyon (65 yaş ve üstü):

Yaşla birlikte renal fonksiyonlardaki fizyolojik değişime bağlı olarak, gadoksetat disodyumun plazma klerensi yaşlı olmayan kişilerde 210 ml/dk’dan 65 yaş ve üzerindeki yaşlı kişilerde 163 mL/dk’ya düşmüştür. Terminal yarılanma ömrü ve sistemik maruziyet yaşlılarda (2.3 saat ve 197 ^mol*s/L, sırayla) kontrol grubuna göre (1.8 saat ve 160 (imol*s/L, sırayla) daha fazladır. Renal atılım yaşlı ve yaşlı olmayan sağlıklı kişilerde farklılık göstermeden 24 saat sonra tamamlanır.

Böbrek ve/veya karaciğer yetmezliği

Orta derece böbrek yetmezliği olan hastalarda, EAA (Eğri altındaki alan)’de 237 ^mol*s/L’ye ve terminal yarı ömürde 2.2 saate artış gözlenmiştir. Son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda, EAA 903 ^mol*s/L’ye artmıştır ve terminal yarı ömür yaklaşık 20 saate uzamıştır. Uygulanan dozun yaklaşık % 55’i gözlem periyodunun 6 günü içinde çoğunlukla 3 gün içinde feçesle atılmıştır.

Hafif ya da orta derece karaciğer yetmezliği olan hastalarda sağlıklı kişilere kıyasla plazma EAA, yarı ömür, üriner atılımda hafif-orta artış, hepatobiliyer atılımda azalma gözlenmiştir.

Ciddi karaciğer yetmezliği olan, özellikle anormal yüksek serum bilirubin seviyeleri (> 3 mg/dL) olan hastalarda, EAA kontrol grubunda 160 (imol*s/L iken 259 ^mol*s/L’ye yükseldi. Eliminasyon yarı ömrü, kontrol grubunda 1.8 saatken 2.6 saate uzamıştır. Hepatobiliyer atılım bu hastalarda uygulanan dozun %5.7’sine düşmüştür.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Yapılan, tekrarlayan doz toksisitesi, genotoksisite ve kontakt duyarlılaşma potansiyeli çalışmalardan hareketle preklinik veriler insanlarda spesifik bir tehlikeye işaret etmemektedir.

Sistemik tolerans

Tekrarlanan günlük i.v. uygulamayı takiben yapılan sistemik tolerans çalışmalarında insanda diagnostik PRIMOVIST® kullanımını engelleyecek bir sonuç çıkmamıştır.

®

Hayvanlardaki akut toksisite çalışmalarının sonuçları temelinde PRIMOVIST® kullanımı sırasında hiçbir akut intoksikasyon riski bulunmamaktadır.

Genotoksik potansiyel, tümörijenisite

®

PRIMOVIST®’le genotoksik etkileri (gen, kromozom ve genom mutasyon testleri) için yapılan

®

çalışmalar -in vivo ve in vitro- mutajenik potansiyele işaret etmemektedir. PRIMOVIST ’in tümorijenik potansiyelinin değerlendirilmesi ile ilgili çalışma yapılmamıştır. PRIMOVIST® genotoksik potansiyel ve hızlı büyüyen dokularda toksik etki göstermediğinden bu çalışma yapılmamıştır. İlave olarak PRIMOVIST® genellikle bir hastaya diyagnostik amaçlı olarak bir kere verilir.

Üreme toksikolojisi

®

Embriyofetal gelişim çalışmalarında PRIMOVIST ’in tekrarlayan intravenöz doz uygulamaları tavşanlarda tek insan dozunun 25.9 katı (vücut yüzey alanına göre) ya da 80 katı (vücut ağırlığına

göre) embriyotoksisiteye neden olmaktadır.

®

PRIMOVIST® organogenez sırasında tavşanlarda tek insan dozunun vücut yüzey alanına göre 12.9 katı ya da sıçanlarda 32.4 katı ve vücut ağırlığına göre tavşanlarda 40 katı, sıçanlarda 200 katı dozda

tekrarlayarak verildiğinde embriyotoksik değildir.

®

PRIMOVIST® organogenez sırasında tavşanlarda tek insan dozunun vücut yüzey alanına göre 25.9 katı ya da sıçanlarda 32.4 katı ve vücut ağırlığına göre tavşanlarda 80 katı, sıçanlarda 200 katı dozda

tekrarlayarak verildiğinde teratojenik değildir.

®

PRIMOVIST erkek ve dişi tavşanlarda tek insan dozunun vücut yüzey alanına göre 6.5 katı ve vücut ağırlığına göre 40 katı verildiğinde, fertilite ve genel reprodüktif performans üzerine etkisi yoktur.

Lokal tolerans ve kontakt duyarlılaştırıcı potansiyel

®

PRIMOVIST®’le deneysel lokal tolerans çalışmaları intravasküler (intravenöz ve intraarteryel) ve paravenöz alımdan sonra iyi bir lokal tolerabiliteye işaret etmektedir. Buna rağmen intramuskuler alım interstisyel hemoraji, ödem, fokal kas lifi nekrozu gibi lokal intolerans reaksiyonlarına neden olmuştur ve bu nedenle insanlarda kesinlikle kullanılmamalıdır.

®

Antijenik ve temas duyarlılaştırıcı etkilerle ilgili çalışmalar PRIMOVIST ’in duyarlılaştırıcı etkisine işaret etmemektedir.

Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.