PRINEST %2 enjeksiyonluk çözelti (20 ml) Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anestezikler - Lokal Anestezikler ATC kodu: N01BB04‌

Prilokain hidroklorür (PRİNEST), amid grubu bir lokal anesteziktir. Etki başlama süresi, etki süresi ve gücü açısından lidokaine benzer. %2'lik çözeltinin etkisi, epidural yoldan verildiğinde 1½-2 saat, periferal sinir bloğu ile 4 saate kadar sürer. % 1'lik konsantrasyonda verildiğinde, motor sinir liflerindeki etkisi daha azdır ve etki süresi daha kısadır. Aynı dozdaki lidokaine göre prilokainin tepe plazma konsantrasyonu daha düşüktür ve daha hızlı atılır. Prilokainin akut toksisitesi lidokainden daha azdır.

Prilokainin lokal anestezik etkisinin başlaması ve etkinin süresi doza ve uygulama yerine bağlıdır. Bununla birlikte, methemoglobinemiye yol açma riski, sürekli anestezi tekniklerinde kullanımını engellemektedir.

Prilokain, diğer lokal anestezikler gibi, sinir membranından sodyum iyonlarının içeriye girmesini engelleyerek sinir lifleri boyunca uyarının iletilmesini geri dönüşümlü olarak bloke eder. Sinir membranlarındaki sodyum kanalları, lokal anestezik moleküller için bir reseptör olarak kabul edilmektedir.

Lokal anestezik ilaçların, beyin ve miyokard gibi diğer uyarılabilen membranlar üzerinde benzer etkileri olabilir. Eğer sistemik dolaşıma yüksek miktarda ilaç geçerse, esas olarak merkezi sinir sistemi ve kardiyovasküler sisteme ait toksisite belirtileri ve bulguları ortaya çıkar.

Merkezi sinir sistemi toksisitesi, daha düşük plazma konsantrasyonlarında meydana gelir (Bkz. Bölüm 4.8) ve genellikle kardiyovasküler etkilerden önce görülür. Lokal anesteziklerin kalp üzerindeki doğrudan etkileri arasında iletimin yavaşlaması, negatif inotrop etki ve nihayet kardiyak arrest bulunur.

Epidural uygulamalarda uygulamadan sonra eşlik eden sempatetik bloğun derecesine bağlı olarak dolaylı kardiyovasküler etkiler (hipotansiyon, bradikardi) ortaya çıkabilir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler‌

Prilokainin pKa sabiti 7.89'dur ve bir N-heptan/pH 7.4 tamponunun partisyon katsayısı 0.9'dur. Prilokain pH 7.4'de 25'lik bir oktanol:su dağılım oranına sahiptir.

Emilim

Prilokain uygulamasından sonra tepe plazma konsantrasyonuna ulaşma süresi, doza, uygulama yoluna, uygulama bölgesinin damarsal açıdan zenginliğine ve vazokonstriktör maddenin eşzamanlı uygulanmasına bağlı olarak değişir.

En yüksek plazma konsantrasyonları, interkostal sinir bloklarından sonra meydana gelir. Diğerleri azalma sırasına göre, lumbar epidural aralığa uygulanan enjeksiyonlar, brakiyal pleksus gibi büyük sinir blokları ve subkutan enjeksiyondur.

En yüksek plazma konsantrasyonlarının interkostal uygulamaları takiben görülmesinin nedeni, bu teknikte çok sayıda enjeksiyonun gerekli olması, solüsyonun daha geniş bir vasküler alana yayılması ve buna bağlı olarak emilimin hızlı gerçekleşmesi olabilir. Diğer yanda, lumbar epidural alandaki yağ dokusu, vasküler emilimi yavaşlatma eğilimi gösterecektir.

Dağılım

Prilokain, 2.37 1/dk'lık bir ortalama plazma klerensine, 190 litre ile 260 litre arası geniş bir görünür dağılım hacmine sahiptir. Prilokainin terminal yarı-ömrü 1.6 saattir. Plazmada proteine bağlanma oranı %40'tır (başlıca alfa- 1-asit glikoproteine).

Biyotransformasyon

Prilokain, karaciğerde temel olarak amid hidrolizi ile metabolize olarak o-toluidin ve N- propilamine dönüşür, o-toluidin, daha sonra hidroksilasyonla methemoglobinemi meydana gelmesinden sorumlu olduğu düşünülen 2-amino-3-hidroksitoluen ve 2-amino-5- hidroksitoluen metabolitlerine dönüşür. In vitro araştırmalarda ve hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda, prilokainin akciğer ve böbrek dokusunda metabolize edildiği görülmüştür.

Eliminasyon

Prilokainin küçük bir oranı (<%5), idrarla değişmeden atılır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

200-600 mg dozları arasında uygulanan prilokain miktarı ile doruk plazma konsantrasyonu arasında doğrusal bir ilişki vardır.

Prilokain plasentadan kolayca geçer ve bağlanmamış konsantrasyona hızla ulaşma bakımından denge halindedir. Fetal asidoz varsa, fetüsteki konsantrasyon daha yüksek olabilir. Yenidoğanlarda prilokainin eliminasyon yarılanma süresi hakkında bilgi yoktur.

Ağır karaciğer sirozu ve konjestif kalp yetmezliği gibi hastalıkların prilokainin dağılımını ne şekilde etkilediği kesin olarak bilinmemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvan çalışmalarında, prilokainin yüksek dozlarından sonra kaydedilen toksisitenin bulgu ve belirtileri, merkezi sinir sistemi ve kardiyovasküler sistem üzerine olan etkilerin sonuçlarıdır. Sıçanlarda yapılan tek bir çalışmada tekrarlanan doz uygulamasından sonra hafif methemoglobinemi görülmüştür. Bu durum ayrıca, prilokainin aşırı dozda ya da endikasyon dışı kullanımının bir sonucu olarak oluşan terapötik durumlarda da nadiren görülür. İlaca bağlı advers etkiler, üreme toksisitesi çalışmalarında görülmemiş, prilokain in vitro ya da in vivo mutagenesite testlerinde mutajenik potansiyel göstermemiştir. Prilokainin terapötik kullanım süresi ve endikasyonu nedeni ile bu ilaç ile kanser çalışmaları yapılmamıştır.

Prilokainin bir metaboliti olan o-toluidin, mutajenik aktivite belirtisi göstermiştir. Kronik olarak maruz kalma durumunu değerlendiren preklinik toksikolojik çalışmalarında, metabolit o-toluidininin kanserojenik potansiyeli olduğu gösterilmektedir. Prilokainin aralıklı kullanımı sonucu hesaplanan maksimum maruziyet ile preklinik çalışmalarda kullanım sonucu maruziyetini kıyaslayan risk değerlendirme raporları, klinik kullanımda geniş bir güvenlilik aralığı olduğunu göstermektedir.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.