3.   FARMASÖTİK FORMU

İntravenöz infüzyon için çözelti.

Çözelti berrak veya hafif opaktır ve renksiz-açık sarı tondadır. PRIVIGEN yaklaşık 240 – 440 mOsmol/kg'a sahip bir izotoniktir.

Kullanıma hazır çözeltinin pH değeri 4.6 – 5.0'dır.

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

PRIVIGEN aşağıdaki durumlarda endikedir:

Antikor üretiminin bozulduğu primer (Konjenital) immün yetmezliklerde,

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Replasman tedavisi, immün yetmezlikler konusunda deneyimli bir uzman hekimin denetiminde başlatılmalı ve izlenmelidir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Replasman tedavisinde hastadaki farmakokinetik ve klinik yanıta bağlı olarak dozun bireysel şekilde ayarlanması gerekebilir.

Primer immün yetmezliklerde replasman tedavisi:

Doz, bir sonraki infüzyondan önce ölçülen serum IgG düzeyinin en az 500-600 mg/dL düzeyinde kararlı olarak sürdürülmesini sağlayacak şekilde ayarlanmalıdır. Bu dengenin sağlanabilmesi için tedavinin başlangıcından itibaren 3-6 ay gereklidir.

Önerilen başlangıç dozu bir seferde verilen 0,4-0,8 g/kg infüzyonu takiben her 3-4 haftada bir uygulanan en az 0,2 g/kg'dır.

Serum immünoglobulin düzeyinin 500-600 mg/dL olacak şekilde sabit tutulabilmesi için gereken doz ortalama 0,2-0,8 g/kg düzeyindedir.

Kararlı serum düzeyi sağlandıktan sonra doz aralığı 3 ile 4 hafta arasında değişir.

Hastanın klinik yanıtı ile birlikte kararlı serum düzeyleri ölçülmeli ve değerlendirilmelidir.

Klinik yanıta bağlı olarak (ör, enfeksiyon sıklığı) daha yüksek kararlı serum düzeylerinin sağlanması amacıyla doz ve/veya doz aralığının ayarlanması düşünülebilir.

Sekonder immün yetmezlikte replasman tedavisi:

Sekonder immün yetmezlikte replasman tedavisinde tavsiye edilen doz 3-4 haftada bir uygulanan 0,2-0,4 g/kg'dır.

Primer immün trombositopeni:

İki alternatif doz şeması vardır:

Birinci gün 0,8-1 g/kg dozunda uygulanır; doz, 3 gün içerisinde bir kez tekrarlanabilir veya

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin madde



4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Virüs Güvenliliği

PRIVIGEN insan plazmasından elde edilmektedir. İnsan kanı veya plazmasından hazırlanan tıbbi ürünlerin kullanımından kaynaklanan enfeksiyonları önlemek için alınan standart önlemler, vericilerin seçilmesini, münferit bağışların ve plazma havuzlarının belli enfeksiyon belirteçleri için izlenmesini ve virüslerin etkisizleştirilmesi/uzaklaştırılması için etkili üretim basamaklarını kapsamaktadır. Buna karşın, insan kanı veya plazmasından hazırlanan tıbbi ürünler uygulandığında, enfeksiyona neden olacak ajanların bulaşma olasılığı tamamen dışlanamaz. Bu durum bilinmeyen veya yeni ortaya çıkan virüsler ve diğer patojenler için de geçerlidir.

Alınan önlemlerin insan immün yetmezlik virüsü (HIV), hepatit B virüsü (HBV) ve hepatit C virüsü (HCV) gibi zarflı virüsler ve hepatit A virüsü (HAV) ve parvovirüs B19 gibi zarfsız virüsler için etkili olduğu düşünülmektedir.

İmmünoglobulinlerle Hepatit A veya parvovirüs B19 bulaşması olmadığına dair güven verici klinik deneyimler mevcuttur ve aynı zamanda antikor içeriğinin viral güvenliliğe önemli katkıda bulunduğu varsayılmaktadır.

İzlenebilirlik

Biyolojik tıbbi ürünlerin izlenebilirliğini iyileştirmek için uygulanan ürünün adı ve seri numarasının kaydedilmesi gerekir.

Bazı ciddi advers etkiler infüzyon hızıyla ilişkili olabilir. Bölüm “Pozoloji uygulama sıklığı ve süresi'' bölümünde verilen infüzyon hızı yakından takip edilmelidir. Hastalar infüzyon dönemi boyunca herhangi bir semptomun gelişmesi açısından yakından izlenmeli ve dikkatle gözlenmelidir.

Bazı advers reaksiyonlar sıklıklameydanagelebilir:

IgA eksikliği olan veya olmayan hipogamaglobulinemi veya agamaglobulinemi hastalarında,

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Canlılığı azaltılmış virüs aşıları

İmmünoglobulinlerle tedavinin ardından, kızamık, kabakulak, kızamıkçık ve su çiçeği aşıları gibi canlılığı azaltılmış aşıların etkililiği en az 6 hafta ila 3 aya kadar bir süre için azalabilir. Bu tıbbi ürünün uygulanmasından sonra, canlılığı azaltılmış aşılar ile aşılamadan önce 3 aylık bir zaman geçmelidir. Kızamık aşılarında, etkililikteki azalma bir yıla kadar devam edebilir. Bu nedenle kızamık aşısı yapılan hastaların antikor durumları kontrol edilmelidir.

Kıvrım diüretikleri

Kıvrım diüretikleriyle birlikte kullanımdan kaçınılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Sınırlı veri mevcut olmasına rağmen, pediyatrik popülasyonda aynı etkileşimlerin meydana gelmesi

beklenmektedir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) PRIVIGEN'in çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ve gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda planlanmış bir gebelikten önce uygun bir alternatif tedavi başlatılmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebelikte kullanım için bu tıbbi ürünün güvenliliği kontrollü klinik çalışmalarda belirlenmemiştir ve bu nedenle gebe kadınlara ve emziren annelere yalnızca dikkatli bir şekilde verilmelidir. IVIg ürünlerinin, üçüncü trimesterde giderek artan şekilde, plasentaya geçtiği gösterilmiştir. İmmünoglobülinler ile gerçekleştirilen klinik deneyimler; hamilelik, fetüs ve yenidoğanda herhangi bir zararlı etki beklenmediğini öne sürmektedir.

Hayvanlar üzerinde gerçekleştirilen, yardımcı madde L-prolin ile ilgili deneysel çalışmalar gebeliği, embriyonik veya fetal gelişimi doğrudan veya dolaylı olarak etkileyen toksisite olmadığını ortaya çıkarmıştır.

Laktasyon dönemi

İmmünoglobulinler anne sütüne geçer ve yenidoğana mukozal giriş yerine sahip patojenlerden korumaya katkıda bulunabilir.

Üreme yeteneği/fertilite

İmmünoglobulinler ile elde edilen klinik deneyim fertilite üzerinde herhangi bir zararlı etkinin beklenmediğini öne sürmektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

PRIVIGEN'in araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde minör bir etkisi bulunmaktadır, örn. baş dönmesi (bkz. Bölüm 4.8). Tedavi sırasında advers reaksiyon yaşayan hastalar araç ve makine kullanmadan önce bu etkilerin geçmesini beklemelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

İnsan immünoglobulinlerinin intravenöz uygulanması ile bağlantılı olarak zaman zaman titreme, baş ağrısı, baş dönmesi, ateş, kusma, alerjik reaksiyonlar, bulantı, artralji, düşük kan basıncı ve orta dereceli sırt ağrısı gibi advers reaksiyonlar meydana gelebilir.

İnsan immünoglobulinleri nadiren kan basıncında ani bir düşüşe ve izole vakalarda, hasta önceki uygulamaya karşı aşırı duyarlılık göstermemiş olsa bile anafilaktik şoka neden olabilir.

İnsan normal immünoglobulinleri ile geri dönüşümlü aseptik menenjit vakaları ve nadir rastlanan geçici kutanöz reaksiyon vakaları (sıklığı bilinmeyen kutanöz lupus eritematozus dahil) gözlemlenmiştir.

gerektiren hemolitik anemi gelişebilir (bkz. bölüm 4.4.).

Serum kreatinin seviyesinde artış ve/veya akut böbrek yetmezliği gözlenmiştir.

Çok seyrek: transfüzyona bağlı akut akciğer hasarı (TRALI) ve miyokard infarktüsü, inme, pulmoner embolizm ve derin ven trombozları gibi tromboembolik reaksiyonlar.

Advers reaksiyonların listesi

PRIVIGEN ile; PID, ITP ve CIDP'li hastaların dahil edildiği yedi klinik çalışma gerçekleştirilmiştir. Pivotal PID çalışmasına 80 hasta katılmış ve PRIVIGEN ile tedavi edilmiştir. Bunlardan 72'si 12 aylık tedaviyi tamamlamıştır. PID uzatma çalışmasına 55 hasta katılmıştır ve PRIVIGEN ile tedavi edilmiştir. Diğer bir klinik çalışmaya Japonya'dan 11 PID'li hasta dahil edilmiştir. Her biri 57 hasta içeren 2 ITP çalışması gerçekleştirilmiştir. Sırasıyla 28 ve 207 hasta ile 2 CIDP çalışması gerçekleştirilmiştir.

Yedi klinik çalışmada gözlenen advers ilaç reaksiyonlarının (ADR) çoğu, hafif – orta derecelidir.

Yedi klinik çalışmada gözlemlenen ADR'ler MedDRA Sistem Organ Sınıfı (SOC), Tercih Edilen Terimler (PT) ve sıklığa göre kategorize edilmiştir. Sıklıklar şu kurala göre değerlendirilmiştir: Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila < 1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

MedDRA Sistem Organ Sınıfı (SOC)	Advers Reaksiyon	Hasta başına sıklık	İnfüzyon başına sıklık
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Aseptik menenjit	Yaygın olmayan	Seyrek
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Anemi, hemoliz (hemolitik anemi dahil) , lökopeni	Yaygın	Yaygın olmayan
	Anizositoz (mikrositoz dahil)	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Trombositoz		Seyrek
	Nötrofil sayısında azalma	Bilinmiyor	Bilinmiyor
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Hipersensitivite	Yaygın	Yaygın olmayan
	Anafilaktik şok	Bilinmiyor	Bilinmiyor
Sinir sistemi hastalıkları	Baş ağrısı (sinüs baş ağrısı, migren, gerilim tipi baş ağrısı, tansiyon baş ağrısı dahil)	Çok yaygın	Çok yaygın
	Baş dönmesi (vertigo dahil)	Yaygın	Yaygın olmayan
	Uykululuk hali	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Tremor		Seyrek
Kardiyak hastalıklar	Palpitasyon, taşikardi	Yaygın olmayan	Seyrek
Vasküler hastalıklar	Hipertansiyon, al basması (sıcak basması, hiperemi dahil)	Yaygın	Yaygın olmayan
	Hipotansiyon		Seyrek
	Tromboembolik olaylar, hastalık dahil)	Yaygın olmayan Adresi:https://www.turkiye.gov	Seyrek

MedDRA Sistem Organ Sınıfı (SOC)	Advers Reaksiyon	Hasta başına sıklık	İnfüzyon başına sıklık
	Transfüzyonla ilişkili akut akciğer hasarı	Bilinmiyor	Bilinmiyor
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar	Dispne (göğüs ağrısı, göğüste rahatsızlık, ağrılı solunum dahil)	Yaygın	Yaygın olmayan
Gastrointestinal hastalıklar	Mide bulantısı, kusma, ishal	Yaygın	Yaygın
	Karın ağrısı		Yaygın olmayan
Hepato-bilier hastalıkları	Hiperbilirubinemi	Yaygın	Seyrek
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Deri hastalıkları (döküntü, kaşıntı, ürtiker, makulopapuler döküntü, eritema, deri eksfoliyasyonu dahil)	Yaygın	Yaygın
Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları	Miyalji (kas spazmları, kas- iskelet tutulması, kas-iskelet ağrıları dahil)	Yaygın	Yaygın olmayan
Böbrek ve idrar hastalıkları	Proteinüri, kan kreatininde artışı	Yaygın olmayan	Seyrek
	Akut böbrek yetmezliği	Bilinmiyor	Bilinmiyor
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Ağrı (sırt ağrısı, ekstremitelerde ağrı, artralji, boyun ağrısı, yüz ağrısı dahil), pireksi (titreme dahil), influenza benzeri hastalıklar (nazofarenjit, faringolaringeal ağrı, orofaringeal kabarma, nefes borusu darlığı)	Çok yaygın	Yaygın
	Yorgunluk	Yaygın	Yaygın
	Asteni (kas zayıflığı dahil)		Yaygın olmayan
	Enjeksiyon bölgesinde ağrı (infüzyon bölgesinde rahatsızlık dahil)	Yaygın olmayan	Seyrek
Araştırmalar	Hemoglobinde azalma (kırmızı kan hücresi sayısında azalma, hematokritte azalma dahil), pozitif Coombs (direkt) testi, alanin aminotransferaz artışı, aspartataminotransferazartışı,kanlaktat dehidrojenaz artışı	Yaygın ıştır. Adresi:https://www.turkiye.gov	Yaygın olmayan

β Sıklık, PRIVIGEN üretiminde İmmünoafinite Kromatografisinin izoaglutinin azaltma adımı (IAC) uygulanmadan önce tamamlanan çalışmalara dayanarak hesaplanır. Ruhsatlandırma Sonrası Güvenlilik Çalışmasında (PASS): IAC sonrasında 4 hemolitik anemi vakasının tespit edildiği PRIVIGEN uygulanan 7.759 hastaya karşı IAC başlangıcında 47 hemolitik anemi vakasının tespit edildiği PRIVIGEN uygulanan 9.439 hastanın verilerinin değerlendirildiği “Yetişkinlerde ve Çocuklarda PRIVIGEN Kullanımı ve Hemolitik Anemi ve CIDP Olan Çocuklarda PRIVIGEN Güvenlilik Profili – ABD'de Gerçekleştirilen Gözlemsel Hastane Bazlı Kohort Çalışmasıâ€� adlı çalışmada, hastanede/ayakta tedavi edilen hasta ortamı, yaş, cinsiyet, PRIVIGEN dozu ve PRIVIGEN kullanıma yönelik endikasyon için ayarlanan 0,11'lik insidans oranına dayanarak genel olası hemolitik anemi oranı, %89 oranında istatistiksel olarak anlamlı bir düşüş gösterilmiştir (tek taraflı p-değeri <0,01). Olası hemolitik anemi olguları, hemolitik anemi için spesifik Uluslararası Hastalık Sınıflandırma (ICD)-9 veya ICD-10 hastane taburcu etme koduna göre tanımlanmıştır. Olası hemolitik anemi olguları, ICD-9 veya ICD-10 taburcu kodları yoluyla veya bir haptoglobinle zamansal bir ilişkiye göre hastane masrafı açıklamaları, hemolitik anemi tetkiklerinde yapılan direkt antiglobülin testi veya indirekt antiglobülin testi yoluyla tespit edilen, belirtilmemiş bir transfüzyon reaksiyonu olarak tanımlanmıştır.

Bulaşıcı ajanlara ilişkin güvenlilik ve risk faktörlerine ilişkin ilave detaylar için bölüm 4.4.'e bakınız.

Pediyatrik popülasyon

PRIVIGEN'in pediyatrik hastalarla gerçekleştirilen klinik çalışmalarında; advers reaksiyonların sıklığı, yapısı ve şiddeti çocuklar ve yetişkinler arasında farklılık göstermemiştir. Pazarlama sonrası raporlarda, tüm vaka raporlarına göre hemoliz vakası oranının yetişkinlere göre çocuklarda biraz daha yüksek olduğu gözlenmiştir. Risk faktörleri ve izleme önerileri hakkında detaylar için bölüm

4.4'e bakınız.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-mail: tufam@titck.gov.tr; telefon: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı, özellikle yaşlı hastalarda veya kalp veya böbrek yetmezliği olan hastalar dahil risk altındaki hastalarda aşırı sıvı hacmine ve hiperviskoziteye yol açabilir.




5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İmmün serum ve immünoglobulinler: intravenöz uygulama için normal insan immünoglobulinleri

ATC Kodu: J06BA02.

Etki Mekanizması:

İnsan normal immünoglobulini,enfeksiyözajanlarakarşı geniş spektrumlu antikor içeren

İnsan normal immünoglobulini, normal popülasyonda bulunan IgG antikorlarını içermektedir. Genellikle en az 1000 donörden alınan plazmadan hazırlanmaktadır. İmmünoglobulin G alt sınıf dağılımı, işlenmemiş insan plazması ile yakından ilişkilidir. Bu tıbbi ürünün yeterli dozları, anormal derecede düşük IgG düzeylerini normal aralığa döndürebilir ve böylelikle enfeksiyonlara karşı yardımcı olabilir.

Endikasyonlardaki replasman tedavisi haricindeki etki mekanizmaları henüz tamamen incelenmemiştir fakat bunlar immünomodülatör etkileri içermektedir.

Farmakodinamik etkiler

PRIVIGEN'in güvenliliği ve etkililiği Avrupa (ITP, PID ve CIDP çalışmaları), Japonya (PID ve CIDP çalışmaları) ve ABD'de (PID ve CIDP çalışması) gerçekleştirilen 7 prospektif, açık etiketli, tek kollu, çok merkezli çalışmada incelenmiştir.

İlave güvenlilik verileri, ABD'de çeşitli immünolojik rahatsızlıkları olan hastalarda gerçekleştirilen gözlemsel, çok merkezli bir çalışma olan bir Ruhsatlandırma Sonrası Güvenlilik Çalışmasında (PASS) toplanmıştır.

PID

PID pivot çalışmasına, yaşları 3 ila 69 arasında değişen toplam 80 hasta dahil edilmiştir. 19 çocuk (3 – 11 yaş), 12 adolesan (12 – 16 yaş) ve 49 yetişkin 12 ay boyunca PRIVIGEN ile tedavi

edilmiştir. 3 haftalık programda 272 (16 hastada) ve 4 haftalık programda 766 (64 hastada) olmak üzere 1038 infüzyon uygulanmıştır. 3 haftalık ve 4 haftalık tedavi programları için uygulanan medyan dozlar birbirleriyle hemen hemen aynıdır (428,3'e karşı 440,6 mg IgG/kg vücut ağırlığı).

PID uzatma çalışmasına yaşları 4 ve 81 arasında değişen toplam 55 hasta dahil edilmiştir. 13 çocuk (3 – 11 yaş), 8 adolesan (12 – 15 yaş) ve 34 yetişkin 29 ay boyunca PRIVIGEN ile tedavi edilmiştir. 771 infüzyon uygulanmıştır ve uygulanan medyan doz 492,3 mg IgG/kg vücut ağırlığıdır.

ITP

ITP pivot çalışmasında 15 ile 69 yaşın arasında toplam 57 hasta toplam 114 infüzyon olacak şekilde 2 PRIVIGEN infüzyonu ile tedavi edilmiştir. Tüm hastalarda her infüzyonda planlanan 1 g/kg vücut ağırlığı dozuna yakından uyulmuştur (medyan: 2 g IgG/kg vücut ağırlığı).

İkinci ITP çalışmasında, yaşları 18 – 65 arasında değişen 57 ITP'li hasta (başlangıç platelet sayısı (taban) ≤30x109/L), PRIVIGEN 1 g/kg vücut ağırlığı ile tedavi edilmiştir. 3. günde, hastalar 1 g/kg vücut ağırlığındaki ikinci dozu alabilirler, 3. günde platelet sayısı <50x109/L olan hastalar için ikinci doz zorunludur. Genel olarak, 42 gönüllüde (% 74) platelet sayısı ilk infüzyondan sonra 6 gün içerisinde en az bir kez ≥50x109/L'ye yükselmiştir ve bu beklenen aralık dahilindedir. İlk dozdan sonra platelet sayısı ≥50x109/L olan kişilerde, ikinci doz, tek dozla karşılaştırıldığında, platelet sayısında daha yüksek ve daha uzun süreli artışlar açısından ilgili ilave bir yarar sağlamıştır. İlk dozdan sonra platelet sayıları <50x109/L olan gönüllülerin % 30'u zorunlu ikinci dozdan sonra

≥50x109/L'lik bir platelet yanıtı göstermiştir.

CIDP

İlk prospektif, çok merkezli, açık etiketli CIDP çalışmasında (PRIMA: PRIVIGEN'in hareket ve otonomi üzerindeki etkilerine ilişkin çalışma), 28 CIDP hastası (13 hasta önceden IVIg tedavisi almış ve 15 hasta ise önceden IVIg tedavisi almamış) 2- 5 gün boyunca 2 g/kg vücut ağırlığında bir yükleme dozu ile tedavi edilmiştir ve akabinde her 3 haftada bir 1 – 2 gün boyunca 1 g/kg vücut ağırlığında 6 idame dozu uygulanmıştır. Önceden tedavi edilen hastalar, PRIVIGEN'e başlamadan önce kötüleşme doğrulananakadar,IVIgtedav isindengeri çekilmiştir. Ayarlanmış 10 noktalı

INCAT (İnflamatuvar Nöropati Nedeni ve Tedavisi) skalasında, 28 hastanın 17'sinde başlangıçtan

tedavinin 25. haftasına kadar en az 1-puanlık anlamlı bir klinik iyileşme gözlenmiştir (% 60,7, % 95

güven aralığı 42,41, 76,4). Dokuz hasta 4. haftada ve 16 hasta ise 10. haftada ilk indüksiyon dozunu aldıktan sonra tedaviye yanıt vermiştir.

Tüm hastalarda MRC (Tıbbi Araştırma Konseyi) Skoru ile ölçülen kas gücü 6,9 puan artmıştır (%95 güven aralığı [4,11, 9,75], daha önce tedavi edilen hastalarda 6,1 puan (%95 güven aralığı

[2,72, 9,44]) ve tedavi edilmemiş hastalarda 7,7 puan (%95 güven aralığı [2,89, 12,44]). En az 3 puanlık artıştan oluşan MRC yanıt veren oranı, daha önceden tedavi edilen (%81,5 [58,95, 100,00]) ve tedavi edilmeyen (%86,7 [69,46, 100,00]) hastalarda benzer olan %84,8 olmuştur.

INCAT ölçeğinde yanıt vermeyenler olarak tanımlanan hastalarda kas gücü 5,5 puan (%95 güven aralığı [0,6, 10,2]) ve INCAT ölçeğinde yanıt verenlerde 7,4 puan (%95 güven aralığı [4,0, 11,7]) iyileşmiştir.

Prospektif, çok merkezli, randomize, plasebo-kontrollü ikinci bir klinik çalışmada ï�›PATH: Polinöropati ve Hizentra ile Tedaviï��, 207 CIDP'li gönüllü, çalışmanın ön randomizasyon fazında PRIVIGEN ile tedavi edilmiştir. IVIg ile en az 8 haftalık bir ön tedavi alan ve IVIg-bağımlılığı 12 haftaya kadar IVIg yoksunluk dönemi boyunca klinik olarak kötüleşme ile teyit edilen hastalar, 2 g/kg vücut ağırlığında PRIVIGEN yükleme dozu almıştır ve akabinde 13 haftaya kadar her üç haftada bir 1 g/kg vücut ağırlığında 4 PRIVIGEN idame dozu uygulanmıştır.

IVIg çekilmesi sırasındaki klinik kötüleşmeyi takiben; CIDP'nin klinik iyileşmesi, öncelikli olarak ayarlanmış INCAT skorunda ≥1 puanlık bir azalma ile tanımlanmıştır. CIDP iyileşmesinin ilave ölçümleri ≥4 puanlık bir R-ODS (Rasch Yapılı Genel Engellilik Skalası) artışı, ≥8 kPa'lık ortalama bir kavrama gücü artışı veya ≥ 3 puanlık bir MRC toplam skor artışı olmuştur. Genel olarak, gönüllülerin % 91'i (188 hasta), 13. haftada yukarıdaki kriterlerden en az birinde iyileşme göstermiştir.

Ayarlanmış INCAT skoru ile; 13. haftadaki yanıtlayıcı oranı % 72,9 (151/207 hasta) olmuştur ve bu hastaların 149'u 10. Haftada zaten yanıt vermiştir. 207 hastanın toplam 43'ü, çalışma başlangıcındaki CIDP durumları ile karşılaştırıldığında daha iyi bir CIDP durumu (ayarlanmış INCAT skoruyla değerlendirilen) sağlamıştır.

Referans vizite ile karşılaştırıldığında, tedavi periyodunun sonundaki ortalama iyileşme PRIMA çalışmasında 1,4 puan (IVIg ile ön-tedavi alan gönüllülerde 1,8 puan) ve PATH çalışmasında 1,2 puan olmuştur.

PRIMA çalışmasında, genel Tıbbi Araştırma Konseyi (MRC) skorunda (≥ 3 puanlık artış olarak tanımlanmıştır) yanıt verenlerin yüzdesi % 85 (IVIg uygulanmamışlarda % 87 ve IVIg ile ön tedavide % 82) ve PATH çalışmasında % 57 olmuştur. PRIMA çalışmasında ilk MRC toplam skor yanıtı için genel medyan süresi 6 hafta (IVIg uygulanmamış hastalarda 6 hafta ve IVIg ile ön tedavide 3 hafta) ve PATH çalışmasında 9,3 haftadır. PRIMA çalışmasında MRC toplam skoru 6,9 puan (IVIg ile tedavi edilmemiş hastalar için 7,7 puan, IVIg ile ön tedavi için 6,1 puan) ve PATH çalışmasında 3,6 puan artmıştır.

PRIMA çalışmasında baskın elin kavrama kuvveti 14,1 kPa (IVIg uygulanmayanlarda 17,0 kPa ve IVIg ile ön-tedavi edilen gönüllülerde 10,8 kPa) ile artarken, PATH çalışmasında baskın elin kavrama kuvveti 12,2 kPa kadar artmıştır. Baskın olmayan el için, her iki çalışmada da, PRIMA ve PATH, benzer sonuçlar gözlenmiştir.

PRIMA ve PATH çalışmasında, CIDP hastalarındaki etkililik ve güvenlilik profili genel olarak

karşılaştırılabilirdir.

Ruhsatlandırma Sonrası Güvenlilik Çalışması (PASS)

Gözlemsel, hastane bazlı kohort Ruhsatlandırma Sonrası Güvenlilik Çalışmasında (PASS) 1 Ocak 2008 ile 30 Nisan 2019 tarihleri arasında çeşitli immünolojik rahatsızlıkları olan hastalarda PRIVIGEN tedavisinden sonraki hemolitik anemi riski değerlendirilmiştir. PRIVIGEN üretim prosesinde İmmünoafinite Kromatografisi (IAC) adımının eklenmesinden oluşan risk minimizasyon önlemi uygulanmadan önce (başlangıç) ve uygulandıktan sonra hemolitik anemi riski değerlendirilmiştir. Olası hemolitik anemi olguları, hemolitik anemi için spesifik ICD-9 veya ICD- 10 hastane taburcu etme koduna göre tanımlanmıştır. (Olası hemolitik anemi olguları, ICD-9 veya ICD-10 taburcu kodları yoluyla veya haptoglobinle zamansal bir ilişkiye göre hastane masrafı açıklamaları, hemolitik anemi tetkiklerinde yapılan direkt antiglobülin testi veya indirekt antiglobülin testi yoluyla tespit edilen, belirtilmemiş bir transfüzyon reaksiyonu olarak tanımlanmıştır.)

Başlangıç seviyesine göre IAC adımı uygulandıktan sonra hemolitik anemide %89 oranında istatistiksel olarak anlamlı bir düşüş gözlenmiştir (0,11'lik insidans oranına dayanarak; hastanede/ayakta tedavi ortamı, yaş, cinsiyet, PRIVIGEN dozu ve PRIVIGEN kullanımına ilişkin endikasyon için ayarlanmıştır; tek taraflı p-değeri < 0,01):

	Başlangıç	IAC
Süre	1 Ocak 2008 - 31 Aralık 2012	1 Ekim 2016 - 30 Nisan 2019
Medyan anti-A titreleri	1:32	1:8
Medyan anti-B titreleri	1:16	1:4
Olası hemolitik anemi vakaları	47	4
Hasta sayısı (n)	n=9439	n=7759
Risk altındaki her 10.000 hasta günü için olası hemolitik aneminin ham insidans oranı	0,74 %95 GA: 0,54-0,98	0,08 %95 GA: 0,02-0,20
Olası hemolitik anemiye karşı başlangıç seviyesinin insidans oranında azalma	-	%89
Hemolitik anemiye karşı başlangıç seviyesi için ayarlanmış insidans oranı	-	0,11 %95 GA: 0,04-0,31, tek taraflı p-değeri: <0,01

ɸ Hemolitik anemi için ilk risk minimizasyon ölçütü olarak, 1 Ekim 2013 ile 31 Aralık 2015 tarihleri arasında gerçekleştirilen yüksek anti-A titrelerine sahip insan kanı plazması donörlerinin dışlanması, başlangıç seviyesine göre olası hemolitik anemi insidans oranında %38 oranında azalma göstermiştir ve daha sonra yukarıda belirtildiği üzere PRIVIGEN üretim prosesinde IAC adımı ile değiştirilmiştir.

£ Avr. Farm'ye göre direkt test yöntemi ile ölçülen medyan izoaglutinin titreleri

α Olası hemolitik anemi vakası: hemolitik anemi için spesifik ICD-9 veya ICD-10 hastane taburcu etme koduna ve birden fazla PRIVIGEN infüzyonunun uygulanması durumunda ilk infüzyon ile son infüzyondan sonra 30 güne kadar zaman aralığı sırasında meydana gelmesi olarak tanımlanmaktadır.

& Güven aralığı

ê�£ Ayarlama amacı: hastanede/ayakta tedavi ortamı, yaş, cinsiyet, PRIVIGEN dozu ve PRIVIGEN

kullanımına ilişkin endikasyon

Başlangıç seviyesine göre IAC uygulamasından sonra olası hemolitik anemi insidans oranındaki

düşüş, özellikle ≥0,75 g/kg vücut ağırlığı PRIVIGEN dozları ile tedavi edilen hastalarda belirgin

olmuştur.

Buna ek olarak 1 Ocak 2008 ile 30 Nisan 2019 arasında çalışma döneminin tamamı boyunca CIPD'si olan, 18 yaş altında 28 pediyatrik hastanın olduğu belirlenmiştir. Toplam 486 PRIVIGEN uygulaması yapılan CIPD'si olan pediyatrik hastaların hiçbirinde hemolitik anemi, AMS, akut böbrek yetmezliği, şiddetli anafilaktik reaksiyon veya tromboembolik olay meydana gelmemiştir. Tüm PRIVIGEN uygulamalarının %0,4'üne karşılık gelen iki hastada orta dereceli anafilaktik reaksiyon meydana gelmiştir.

Pediyatrik popülasyon

Yetişkin ve pediyatrik hastalar arasında farmakodinamik özellikler açısından herhangi bir fark görülmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

İnsan normal immünoglobulini, intravenöz uygulamanın ardından, alıcının kan dolaşımında hemen ve tamamen biyoyararlanım sergiler.

Dağılım:



Plazma ile ekstravasküler sıvı arasında nispeten hızlı bir şekilde dağılır. İntravasküler ve ekstravasküler bölümler arasındaki dengeye yaklaşık 3 ila 5 gün sonra ulaşılır.

Biyotransformasyon:

IgG ve IgG kompleksleri retiküloendotelyal sistemde yıkılır.

Eliminasyon:

IgG ve IgG kompleksleri retiküloendotelyal sistemin hücrelerinde parçalanır. Yarılanma ömrü hastadan hastaya değişiklik gösterebilir.

PRIVIGEN'in farmakokinetik parametreleri primer immün yetmezlik sendromu olan hastalar üzerinde gerçekleştirilen klinik çalışmalarda belirlenmiştir (bkz. bölüm 5.1.). Farmakokinetik (PK) değerlendirmenin gerçekleştirildiği pivotal çalışmaya 25 hasta (13 – 69 yaş arası) katılmıştır. Bu çalışmada PID hastalarında PRIVIGEN'in medyan yarılanma süresi 36,6 gün olmuştur. Bu çalışmanın uzatma PK alt çalışmasına 13 PID hastası (3-65 yaşında) katılmıştır. Bu çalışmanın sonuçları, PRIVIGEN'in medyan yarılanma süresinin 31,1 gün olduğunu göstermektedir (bkz. aşağıdaki tablo).

Parametre	Pivotal çalışma (n=25) Medyan (aralık)	Uzatma çalışması (n=13) Medyan (aralık)
C(doruk düzeyi) g/L cinsinden	23,4 (10,4 – 34,6)	26,3 (20,9 – 32,9)
C(düşük düzey) g/ L cinsinden	10,2 (5,8 – 14,7)	12,3 (10,4 – 18,8) (3 haftalık program) 9,4 (7,3 – 13,2) (4 haftalık program)
t(yarılanma ömrü) gün cinsinden	36,6 (20,6 – 96,6)	31,1 (14,6 – 43,6)

PID'si olan Hastalarda PRIVIGEN'in Farmakokinetik Parametreleri

C: maksimum serum konsantrasyonu,C:minimumseviyedeki serum konsantrasyonu, t:

eliminasyon yarılanma ömrü

Pediyatrik popülasyon:

PID'si olan yetişkin ve pediyatrik hastalarda farmakokinetik parametrelerde herhangi bir farklılık görülmemiştir. CIDP'si olan pediyatrik hastalardaki farmakokinetik özelliklere ilişkin veri mevcut değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İmmünoglobulinler insan vücudunun normal bir bileşenidir. L-prolin esansiyel olmayan fizyolojik bir amino asittir.

Özellikle L-prolin yardımcı maddesine referansın yapıldığı birçok klinik öncesi çalışmada PRIVIGEN'in güvenliliği değerlendirilmiştir. Hiperprolinemi ile ilgili yayınlanan bazı çalışmalar, uzun süreli, yüksek dozlarda L-prolin kullanımının çok genç sıçanların beyin gelişimi üzerinde etkilerinin olduğunu göstermiştir.

Ancak dozlamanın PRIVIGEN'in klinik endikasyonlarını yansıtacak şekilde tasarlandığı çalışmalarda beyin gelişimi üzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir. Klinik dışı veriler, güvenlilik farmakolojisi ve toksisite çalışmalarına dayanarak insanlar için herhangi bir özel riskin olmadığını göstermektedir.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

L-prolin Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün Bölüm 6.6'da belirtilenler dışında diğer tıbbi ürünler, seyrelticiler veya çözücüler ile karıştırılmamalıdır ve ayrı bir infüzyon hattı ile uygulanmalıdır.

6.3. Raf ömrü

36 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 ºC'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Dondurmayınız! Donmuş ürünü çözüp kullanmayınız. Çalkalamayınız.

Işıktan korumak için dış ambalajında muhafaza ediniz.

Karton kutu ve flakon etiketinin üzerinde yazan son kullanma tarihinden sonra ürünü kullanmayınız.

Ürün açılır açılmaz, içerik derhal kullanılmalıdır.

Ürünün açıldıktan sonraki raf ömrü:

PRIVIGEN tek kullanım amaçlı bir üründür. Çözelti koruyucu içermez. Ürün açılır açılmaz flakon içeriği en geç 24 saat içerisinde kullanılmalıdır. Kullanılmayan çözeltiler uygun bir biçimde imha edilmelidir.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

1 adet elastomer tıpalı, alüminyum klips kapaklı, plastik flip off disk bulunan, entegre çekme kollu,

100 mL'lik Tip I veya Tip II cam flakon kullanma talimatı ile birlikte karton kutuda sunulur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

PRIVIGEN kullanıma hazır çözeltidir.

Ürün kullanılmadan önce oda sıcaklığına (25 oC) getirilmelidir.

PRIVIGEN uygulaması için havalandırılmış bir infüzyon hattı kullanılmalıdır. İnfüzyon tüplerinin fizyolojik salin veya % 5 glukoz çözeltisi ile yıkanmasına izin verilir.

Tıpa daima işaretli alanın ortasına doğru bastırılmalıdır.

Seyreltme istenirse, % 5 glukoz çözeltisi kullanılmalıdır. 50 mg/mL'lik (% 5) bir immünoglobulin çözeltisi elde etmek için; PRIVIGEN 100 mg/mL (% 10) eşit hacimdeki % 5'lik glukoz çözeltisi ile seyreltilmelidir. PRIVIGEN'in seyreltilmesi kesinlikle aseptik koşullar altında gerçekleştirilmelidir.

Çözelti berrak veya hafif opak olmalıdır. Bulanık veya partiküler madde içeren çözeltiler kullanılmamalıdır.

PRIVIGEN etikette belirtilen son kullanma tarihinden sonra kullanılmamalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ‘‘Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği'' ve ‘‘Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği''ne uygun olarak imha edilmelidir.

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.

İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
FLEBOGAMMA	8699769980061
FLEBOGAMMA%	8699769980405	40,931.69TL
GAMUNEX	8699702980844
GAMUNEX-C	869976980214
GAMİMUNE-N	8699702984019
Diğer Eşdeğer İlaçlar

	HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.
	Lösemi Kan Kanseri Lösemi, kan kanseridir ve vücudunun kan oluşturan dokularının hastalanması anlamına gelir. Birçok lösemi türü vardır; bazı lösemi türleri çocuklarda bazıları da yetişkinlerde sık görülür.
	Lösemi Kan Kanseri Lösemi, kan kanseridir ve vücudunun kan oluşturan dokularının hastalanması anlamına gelir. Birçok lösemi türü vardır; bazı lösemi türleri çocuklarda bazıları da yetişkinlerde sık görülür.