5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiandrojen ATC kodu: L02BB03

Etki mekanizması

Bikalutamid, başka bir endokrin aktivitesi olmayan, non-steroidal bir antiandrojendir. Androjen reseptörüne, gen ekspresyonunu aktive etmeksizin bağlanarak androjen uyarısını inhibe eder.

Prostat tümörünün küçülmesi, bu inhibisyonun sonucudur. PROCALUT tedavisinin durdurulması bazı hastalarda klinik olarak antiandrojen çekilme sendromu ile sonuçlanabilir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Bikalutamid 150 mg, lokalize (T1-T2, N0 veya NX, M0) veya lokal ileri (T3-T4, herhangi bir N, M0; T1-T2, N+, M0) ancak metastaz yapmamış prostat kanseri olan toplam 8113 hastanın katıldığı plasebo kontrollü, çift-kör 3 çalışmanın birleşik analizinde incelenmiştir. Bu hastalarda bikalutamid, erken hormonal tedavi ya da radikal prostatektomiye veya radyoterapiye (öncellikle harici ışın radyasyonu) adjuvan tedavi olarak kullanılmıştır. 9,7 yıllık medyan izleme süresinde hastalığın, bikalutamid ve plasebo kullanan hastalarda sırasıyla %36,6 ve %38,17'sinde objektif olarak ilerlediği görülmüştür.

Hasta gruplarının çoğunda objektif hastalık progresyon riskinde azalma görülmüştür fakat bu bulgu özellikle hastalık progresyon riski yüksek olanlarda daha belirgindir. Bu nedenle, klinisyenler hastalık progresyon riski düşük hastaların optimum medikal tedavi stratejisine karar verirken, bilhassa radikal prostatektomi sonrası adjuvan uygulamada hastalığın ilerlemekte olduğunun belirtileri görülene dek hormonal terapiyi erteleyebilirler.

9,7 yıllık medyan izleme süresinde, %31,4 mortalite ile (nispi risk:1,01 ; %95 güven aralığı (GA)

: 0,94-1,09) herhangi bir genel sağkalım farkı görülmemiştir. Bununla birlikte eksplorasyon amacıyla yapılan alt grup analizlerinde bazı eğilimler ortaya çıkmıştır.

Lokal ileri prostat kanseri hastalarındaki progresyonsuz sağkalım ve toplam sağkalım verileri Kaplan Meier tahminlerine dayanarak aşağıdaki tablolarda özetlenmektedir:

Tablo 1: Tedavi alt gruplarına göre zaman içinde hastalığı ilerleyen, lokal ileri hastalığa sahip hastaların oranı

Analiz popülasyonu	Tedavi	3 yıllık olay %	5 yıllık olay %	7 yıllık olay %	10 yıllık olay %
İzleyerek bekleme (n=657)	Bikalutamid 150 mg Plasebo	19,7 39,8	36,3 59,7	52,1 70,7	73,2 79,1
Radyoterapi (n=305)	Bikalutamid 150 mg Plasebo	13,9 30,7	33 49,4	42,1 58,6	62,7 72,2

Radikal prostatektomi (n=1719)	Bikalutamid 150 mg Plasebo	7,5 11,7	14,4 19,4	19,8 23,2	29,9 30,9

Tablo 2: Lokal ileri hastalıkta tedavi alt gruplarına göre toplam sağkalım

Analiz popülasyonu	Tedavi	3 yıllık olay %	5 yıllık olay %	7 yıllık olay %	10 yıllık olay %
İzleyerek bekleme (n=657)	Bikalutamid 150 mg Plasebo	14,2 17	29,4 36,4	42,2 53,7	65 67,5
Radyoterapi (n=305)	Bikalutamid 150 mg Plasebo	8,2 12,6	20,9 23,1	30 38,1	48,5 53,3
Radikal prostatektomi (n=1719)	Bikalutamid 150 mg Plasebo	4,6 4,2	10 8,7	14,6 12,6	22,4 20,2

Tek başına bikalutamid 150 mg kullanılan, lokalize prostat kanseri vakalarındaki progresyonsuz sağkalımda önemli bir değişiklik yoktur. Radyoterapi (Hazard Ratio (HR): 0,98 ; %95 Confidence Interval (CI) : 0,8-1,2) veya radikal prostatektomi sonrası (HR: 1,03 ; %95 CI: 0,85 - 1,25) sonrası adjuvan terapi olarak bikalutamid 150 mg kullanılan lokalize prostat kanseri vakalarındaki toplam sağkalımda önemli bir değişiklik yoktur. İzleyerek beklenecek olan lokalize hastalığa sahip hastalar plasebo verilenlere kıyasla azalan sağkalım eğilimi de göstermiştir (nispi risk: 1,15 ; %95 CI : 1 – 1,32). Bu eğilim göz önünde tutulduğunda bikalutamid 150 mg kullanılmasının fayda–risk profilinin, bu hastalarda olumlu olmadığı düşünülmüştür.

Ayrı bir programda bikalutamid 150 mg'ın, lokal ileri, metastaz yapmamış prostat kanseri olan ve hemen kastrasyon gerektiren hastaların tedavisindeki etkinliği; metastaz yapmamış (M0) prostat kanseri olan ve daha önce herhangi bir tedavi görmemiş, toplam 480 hastanın katıldığı 2 çalışmanın birleşik analiz sonuçlarıyla gösterilmiştir. Medyan 6,3 yıllık tedavi tamamlandığında hastaların %56'sında mortalite görülmüş, bikalutamid 150 mg ve kastrasyon tedavileri arasında

sağkalım bakımından anlamlı herhangi bir fark görülmemiştir (nispi risk: 1,05 ; %95 CI: 0,81- 1,36); bununla birlikte her 2 tedavinin eşdeğer olduğu sonucuna istatistiksel olarak varılamamıştır.

Daha önce hiç tedavi görmemiş metastatik (M1) prostat kanseri olan toplam 805 hastanın katıldığı %43 mortalite görülen 2 çalışmanın birleşik analiz sonuçları, bikalutamid 150mg'ın, sağkalım süresi bakımından kastrasyondan daha az etkili olduğunu (nispi risk: 1,3 ; %95 CI: 1,04-1,65) ve medyan 2 yıllık izleme süresi içerisinde hastaların ölümüne kadar geçen süreler arasındaki farkın 42 gün (6 hafta) olduğunu göstermiştir.

Bikalutamid, antiandrojen aktivitesi neredeyse sadece R-enantiyomerinde olan bir rasemattır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Bikalutamid, oral kullanım sonrası iyi emilir. Besinlerin biyoyararlanım oranı üzerinde, klinik önem taşıyan etkiye sahip olduğunu gösteren herhangi bir kanıt yoktur.

Dağılım:

Bikalutamid, plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (rasematın %96'sı, (R)- enantiyomerinin %99'undan fazlası) ve büyük ölçüde metabolize edilir (oksidasyon ve glukuronidasyon) ve metabolitleri yaklaşık olarak eşit oranlarda böbreklerden ve safra yolu ile atılır.

Biyotransformasyon:

(S)-enantiyomeri (R)-enantiyomerine kıyasla hızlı bir şekilde atılmakta olup, (R)- enantiyomerinin plazma eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 1 haftadır.

Günlük bikalutamid 150 mg uygulamasında, (R)-enantiyomeri uzun yarı ömrü nedeniyle plazmada yaklaşık 10 kat daha fazla birikmektedir.

Günlük bikalutamid 150 mg uygulaması sırasında (R)-enantiyomerinin sabit düzey plazma konsantrasyonları yaklaşık 22 mcg/ml olarak ölçülmüştür. Sabit düzeydeki plazma

konsantrasyonunda total dolaşan enantiyomerlerin %99'u aktif olarak üstün olan (R)- enantiyomeridir.

Eliminasyon:

Klinik çalışmaların birinde, bikalutamid 150 mg kullanan erkeklerin menilerindeki ortalama R- bikalutamid konsantrasyonu 4,9 mcg/ml olarak ölçülmüştür. Cinsel ilişki sırasında kadına geçebilecek bikalutamid miktarı düşük olup yaklaşık 0,3 mcg/kg kadardır. Bu miktar, laboratuvar hayvanlarının yavrularında değişikliklere neden olmak için gereken miktardan daha azdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılar

Aktif enantiyomer olan (R)-enantiyomerin farmakokinetiği hastanın yaşından etkilenmez.

Böbrek yetmezliği

Aktif enantiyomer olan (R)-enantiyomerin farmakokinetiği hastanın böbrek bozukluğundan etkilenmez.

Karaciğer yetmezliği

Aktif enantiyomer olan (R)-enantiyomerin farmakokinetiği hafif-orta şiddetteki karaciğer yetmezliğinden etkilenmez. (R)-enantiyomerinin, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda plazmadan daha yavaş uzaklaştırıldığı yönünde kanıtlar vardır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Bikalutamid hayvanlarda güçlü bir antiandrojen ve karışık fonksiyonlu oksidaz enzim indükleyicidir. Hayvanlarda tümör indüksiyonu (Leydig hücreleri, tiroid, karaciğer) dahil olmak üzere hedef organ değişiklikleri bu aktivitelerle ilgilidir. Enzim indüksiyonu erkeklerde gözlenmemiştir. Testislerdeki seminifer tübül atrofisi antiandrojenler ile beklenen bir sınıf etkisidir ve incelenen tüm türlerde gözlenmiştir. Sıçanlar üzerinde gerçekleştirilen 6 aylık bir çalışmada testis atrofisinin doz uygulamasının tamamlanmasından 4 ay sonra düzeldiği görülmüştür (150 mg'lık önerilen dozda insanlardaki terapötik konsantrasyonun yaklaşık 0,6 katına karşılık gelen dozlarda). Sıçanlar üzerinde gerçekleştirilen 12 aylık bir çalışmada, doz uygulamasının tamamlanmasından 24 hafta sonra herhangi bir düzelme olmadığı görülmüştür

(150 mg'lık önerilen insan dozunda insanlardaki konsantrasyonun yaklaşık 0,9 katına karşılık gelen dozlarda). Köpeklerde 12 aylık tekrarlı doz uygulamasını takiben (150 mg'lık önerilen insan dozunda insanlardaki terapötik konsantrasyonun yaklaşık 3 katına karşılık gelen dozlarda) testis atrofisi insidansının, 6 aylık iyileşme periyodunun ardından doz uygulanan köpeklerde ve uygulanmayan kontrol köpeklerinde aynı olduğu görülmüştür. Bir fertilite çalışmasında (150 mg'lık önerilen insan dozunda insanlardaki terapötik konsantrasyonun yaklaşık 0,6 katına karşılık gelen dozlarda) 11 haftalık doz uygulamasından hemen sonra erkek sıçanların başarılı çiftleşme süresinde bir uzama olduğu gözlenmiştir; doz uygulanmayan 7 haftalık bir sürenin ardından bu durumun geriye çevrildiği görülmüştür.

Ağız Kanseri Ağız kanserinin en yaygın türleri, dudak, dil, dişetidir. Nadiren yanak içi veya damak bölgelerini de içine alır.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.