3.   FARMASÖTİK FORMU

Yumuşak kapsül

İçinde beyaz homojen yağlı viskoz sıvı bulunan beyaz opak oval yumuşak kapsüller

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Oral yol:

Özellikle progesteron eksikliği bozuklukları:

Premenstruel sendrom,

4.3. Kontrendikasyonlar

Progesteron ve formüldeki yardımcı maddelere alerjisi olanlarda

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Uyarılar

Postmenopozal semptomların tedavisinde, HRT (hormon replasman tedavisi) sadece yaşam kalitesini olumsuz etkileyen semptomlar için başlatılmalıdır. Her durumda, risklerin ve faydaları yılda en az bir kez dikkatle değerlendirilmeli ve HRT tedavisi faydası risklerine ağır bastığı sürece devam ettirilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Barbitüratlar, anti-epileptik ajanlar (fenitoin, karbamazepin), rifampisin, fenilbutazon, spironolakton, griseofulvin, bazı antibiyotikler (ampisilinler, tetrasiklinler) ve bitkisel St. John's wort içeren ürünler (Hypericum perforatum) gibi hepatik CYP450-3A4'ü indüklediği bilinen ilaçlar metabolizmayı ve progesteronun eliminasyonunu artırabilir.

Aksine ketokonazol ve diğer CYP450-3A4 inhibitörleri, örneğin ritonavir ve nelfinavir progesteronun biyoyararlanımını arttırabilir. Progesteronun insan karaciğer mikrozomları tarafından metabolizması, ketokonazol (IC50 <0.1 mcM) tarafından inhibe edilir.

Progesteron, bromokriptinin etkileriyle etkileşime girebilir ve siklosporin plazma konsantrasyonunu artırabilir. Progesteron hepatik ve/veya endokrin fonksiyonların laboratuar test sonuçlarını etkileyebilir.

İn vitro bulguların klinik önemi bilinmemektedir.

Antisteroidal ilaçlar

Aminoglutemid, medroksiprogesteron asetat ve megestrol'ün plazma konsantrasyonlarını muhtemel hepatik enzim indükleyici etkiyle belirgin olarak azaltır.

Antikoagülanlar

Progesteron, kumarinlerin antikoagülan etkisini artırabilir ya da azaltabilir. Progesteron, fenindionun antikoagülan etkisini antagonize eder.‌

Diyabetik ilaçlar

Eş zamanlı progesteron tedavisi alan kadınlarda anti-diyabetik dozajın ayarlanması gerekebilir.

Acil kontraseptifler

Progesteron ile ulipristal asetatın birlikte kullanılmasının, progesteron etkinliğinin azalmasına neden olması beklenir.

Diazepam

Progesteron, diazepamın plazma konsantrasyonunu artırabilir.

Tizanidin

Progesteron, tizanidinin plazma konsantrasyonunu artırabilir.

PROGESTAN kapsülün metabolizması, rifamisin ilaçları (rifampisin gibi) ve antibakteriyal ajanlar ile hızlanabilir.

Terbinafin

Terbinafin, progesteron ile birlikte kullanıldığında ani kanamanın olduğunu gösteren nadir raporlar vardır.

Laboratuvar testleri

Progesteron, hepatik ve/veya endokrin fonksiyonlarının laboratuvar test sonuçlarını etkileyebilir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye:

Gebelik kategorisi B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/doğum kontrolü (kontrasepsiyon): PROGESTAN'ın çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar ve doğum kontrol yöntemleri üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

Gebelik dönemi:

PROGESTAN kapsül kullanımı sırasında gebelik oluşursa ilaç alımı hemen kesilmelidir. Klinik olarak, çok sayıda gebelikle ilgili veriler, progesteronun fetüs üzerinde olumsuz bir etkisi olmadığını göstermektedir. Fetüsün yanlışlıkla östrojen + progesteron kombinasyonlarına maruz kalmasıyla ilgili bugüne kadarki çoğu epidomiyolojik çalışmaların sonuçları teratojenik ya da fötotoksik etki göstermemektedir.

Gebeliğin ilk trimesterinden sonra progesteron verilmesi, gravidik kolestazı açığa çıkarabilir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/embriyonal/fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir. Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

Progesteron kullanan gebe kadınlarda yapılan incelemelerde ise ilacın fetus üzerine herhangi bir zararlı etkisi olduğu gösterilememiştir. Mutlak doktor tavsiyesine göre kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi:

PROGESTAN Kapsül, emzirme döneminde endike değildir. Tespit edilebilir miktarda progesteron anne sütüne geçer.

Üreme yeteneği/Fertilite:

Bu tıbbi ürün, subfertil veya infertil kadınlarda luteal eksikliği desteklediğinden, doğurganlık üzerinde bilinen herhangi bir zararlı etkisi yoktur.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Bazı hastalarda baş dönmesi veya uyuklama hali yapabileceğinden araç ve makine kullanırken tedbirli olunmalıdır. Bu nedenle gece yatmadan önce alınması tavsiye edilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Advers etkilerin sıklık gruplandırması şöyledir:

Çok yaygın : ≥ 1/10

Yaygın : ≥ 1/100 ila < 1/10 Yaygın olmayan : ≥ 1/1000 ila < 1/100 Seyrek : ≥ 1/10.000 ila < 1/1000

Çok seyrek : < 1/10.000

Bilinmiyor : Eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor.

a. Güvenlik profilinin özeti

Progesteronun oral ve vajinal formülasyonları ile ilgili advers ilaç reaksiyonları bildirim oranı, progesterona maruz kalan her 1000 hastada spontan olarak bildirilen yaklaşık 1,5 vakaya uygun olarak yılda 1,43/1000 hasta olarak hesaplanmıştır (Periyodik Yarar Risk Değerlendirme Raporu 1 Ocak 2012 – 31 Aralık 2017).

Ağız yolu ile:

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın: Bozulmuş periyotlar, amenore, ara kanama Yaygın olmayan: Mastodini

Sinir sistemi hastalıkları Yaygın: Baş ağrısı

Yaygın olmayan: Uyuşukluk, baş dönmesi Çok seyrek: Depresyon

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Konstipasyon (kabızlık), kusma, ishal Seyrek: Mide bulantısı

Hepatobilier hastalıklar

Yaygın olmayan: Kolestatik sarılık

İmmün sistem hastalıkları Çok seyrek: Ürtiker

Deri ve subkutan doku hastalıkları Yaygın olmayan: Pruritus, Akne Çok seyrek: Kloazma

İlacın alınmasından 1 ila 3 saat sonra somnolans veya geçici baş dönmesi meydana gelebilir. Yatma zamanı dozlaması ve dozun azaltılması bu etkileri azaltabilir.

Östrojen ile birlikte kullanıldığında aşağıdakiler geçerlidir Meme kanseri riski

5 yıldan uzun süredir kombine östrojen-progestagen tedavisi alan kadınlarda meme kanseri tanısı alma riskinin 2 kata kadar arttığı bildirilmiştir.

Yalnızca östrojen tedavisi kullananlarda herhangi bir artan risk, östrojen-progestagen kombinasyonları kullananlarda görülenden önemli ölçüde daha düşüktür.

Risk seviyesi, kullanım süresine bağlıdır (bkz. bölüm 4.4). En büyük randomize plasebo kontrollü çalışmanın (WHI çalışması) ve en büyük epidemiyolojik çalışmanın (MWS) sonuçları sunulmaktadır.

Million Kadın çalışması - 5 yıllık kullanımdan sonra tahmini ek meme kanseri riski

Yaş aralığı (yıl)	5 yıllık bir süre boyunca HRT kullanmayan 1000 kişi başına ek vakalar*2	Risk oranı & 95%CI#	5 yılda 1000 HRT kullanıcısı başına ek vakalar (95%CI)
Sadece östrojen HRT
50-65	9-12	1,2	1-2 (0-3)
Kombine östrojen-progesteron
50-65	9-12	1,7	6 (5-7)
# Genel risk oranı. Risk oranı sabit değildir ancak kullanım süresi arttıkça artacaktır. Not: Meme kanserinin arka plan insidansı AB ülkesine göre farklılık gösterdiğinden, ek meme kanseri vakalarının sayısı da orantılı olarak değişecektir.

ABD WHI çalışmaları - 5 yıllık kullanımdan sonra ek meme kanseri riski

Yaş aralığı (yıl)	5 yıllık bir süre boyunca plasebo kolunda 1000 kadın başına insidans	Risk oranı & 95%CI#	5 yılda 1000 HRT kullanıcısı başına ek vakalar (95%CI)
CEE oestrogen-only
50-79	21	0,8 (0,7 - 1)	-4 (-6 - 0)*3
CEE+MPA östrojen ve progestojen‡
50-79	17	1,2 (1 – 1,5)	+4 (0 - 9)

‡Analiz, çalışmadan önce HRT kullanmayan kadınlarla sınırlandırıldığında, tedavinin ilk 5 yılında belirgin bir risk artışı görülmedi: 5 yıldan sonra risk, kullanmayanlara göre daha yüksekti.

2 *Gelişmiş ülkelerdeki temel insidans oranlarından alınmıştır

3 *Meme kanseri riskinde artış göstermeyen, rahmi olmayan kadınlarda WHI çalışması

Endometriyal kanser riski

Rahmi olan menopoz sonrası kadınlar.

HRT kullanmayan rahmi olan her 1000 kadında endometrium kanseri riski yaklaşık 5'tir.

Rahmi olan kadınlarda, endometriyal kanser riskini arttırdığından, sadece östrojen içeren HRT kullanımı önerilmez (bkz. bölüm 4.4).

Sadece östrojen kullanım süresine ve östrojen dozuna bağlı olarak, epidemiyoloji çalışmalarında endometriyal kanser riskindeki artış, 50 ila 65 yaş arasındaki her 1000 kadında teşhis edilen fazladan 5 ila 55 vaka arasında değişmektedir.

Sadece östrojen tedavisine döngü başına en az 12 gün progesteron eklenmesi bu artan riski önleyebilir. Million Kadın Çalışmasında (MWS) beş yıllık kombine (sıralı veya sürekli) HRT kullanımı endometriyal kanser riskini artırmamıştır (RR 1.0 (0,8-1,2)).

Yumurtalık kanseri

Sadece östrojen ve kombine östrojen progestogen HRT'nin kullanımı, teşhis edilmiş yumurtalık kanseri riskinde hafif bir artış ile ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4). 52 epidomiyolojik çalışmanın meta analizleri, hiç HRT kullanmamış kadınlarla karşılaştırıldığında HRT kullanan kadınlarda yumurtalık kanser riskinde artış olduğunu göstermiştir (RR 1,43, %95 CI 1,31-1,56). 5 yıl HRT alan 50-54 yaş arasındaki kadınlar için bu, 2000 kullanıcı başına yaklaşık 1 ekstra vaka ile sonuçlanır. HRT almayan 50-54 yaş arasındaki kadınlarda 2000 yılında yaklaşık 2 kadına 5 yıllık bir süre içinde yumurtalık kanseri teşhisi konulacaktır.

Venöz tromboembolizm riski

HRT, venöz tromboembolizm (VTE), yani derin ven trombozu veya pulmoner emboli geliştirme açısından 1,3-3 kat artmış rölatif risk ile ilişkilidir. Böyle bir olayın meydana gelmesi, HT kullanımının ilk yılında daha olasıdır (bkz. bölüm 4.4). WHI çalışmalarının sonuçları sunulmaktadır:

WHI Çalışmaları - 5 yıllık kullanımda ek VTE riski

Yaş aralığı (yıl)	5 yıl boyunca plasebo kolunda 1000 kadın başına insidans	Risk oranı ve 95%CI	1000 HRT kullanıcısı başına ek vakalar
Sadece oral östrojen *4
50-59	7	1,2 (0,6 – 2,4)	1 (-3 - 10)
Oral kombine östrojen-progesteron
50-59	4	2,3 (1,2 – 4,3)	5 (1 - 13)

4 * Rahmi olmayan kadınlarda çalışma Koroner arter hastalığı riski

60 yaşın üzerindeki kombine östrojen-progestojen HRT kullanıcılarında koroner arter hastalığı riski biraz artar (bkz. bölüm 4.4).

İskemik inme riski

Yalnızca östrojen ve östrojen + progestagen tedavisinin kullanımı, rölatif iskemik inme riskinin 1,5 katına kadar artmasıyla ilişkilidir. HRT kullanımı sırasında hemorajik inme riski artmaz.

Bu rölatif risk yaşa veya kullanım süresine bağlı değildir, ancak temel risk yaşa bağlı olduğundan, HRT kullanan kadınlarda genel inme riski yaşla birlikte artacaktır (bkz. bölüm 4.4).

Kombine WHI çalışmaları - 5 yıl üzeri kullanımda ek iskemik inme riski*5

Yaş aralığı (yıl)	5 yıl boyunca plasebo kolunda 1000 kadın başına insidans	Risk oranı ve 95%CI	5 yılda 1000 HRT kullanıcısı başına ek vakalar
50-59	8	1,3 (1,1 – 1,6)	3 (1 - 5)

5 *iskemik ve hemorajik inme arasında ayrım yapılmamıştır.

Östrojen/progestojen tedavisi ile bağlantılı olarak bildirilen diğer advers etkiler

Raş,

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı semptomları, somnolans, baş dönmesi, öfori, dismenore'yi içerebilir. Tedavi müşahede altında gözlemdir ve gerekirse semptomatik ve destek önlemler sağlanmalıdır.

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Progestojenler ATC kodu: G03DA04

Etki mekanizması

Progesteron, korpus luteum ve plasentanın ana hormonu olan doğal bir progestojendir. Proliferasyon fazını sekretuar faza çevirerek endometrium üzerinde etki eder. PROGESTAN Kapsüller, endojen progesteronun tüm özelliklerine, tam salgı endometriumunun indüksiyonu ve özellikle gestajenik, antiöstrojenik, hafif antiandrojenik ve antialdosteron etkilerine sahiptir.

Klinik etkinlik ve güvenlik

Östrojenler endometriumun gelişimini kolaylaştırdığından, karşılanmamış östrojenler endometriyal hiperplazi ve kanser riskini artırır. Progesteron ilavesi, histerektomi yapılmamış kadınlarda östrojen kaynaklı endometriyal hiperplazi riskini büyük ölçüde azaltır.

Erken doğumun önlenmesi

Progesteron, uterus kasılmalarından sorumlu uyarıcı prostaglandinlerin üretimini sınırlayarak uterus sessizliğinin korunmasında hamilelik sırasında önemlidir. Progesteron ayrıca miyometriyum içinde kasılma ile ilişkili protein genlerinin (iyon kanalları, oksitosin ve prostaglandin reseptörleri ve boşluk bağlantıları) ekspresyonunu inhibe ederek servikal silinme ve yumuşamaya neden olabilen matris metalloproteinazların salınımını da sınırlar.

Maternal dolaşımdaki progesteron seviyeleri doğumdan önceki haftalarda önemli ölçüde değişmese de, term ve preterm doğum eyleminin başlangıcı, uterus seviyesinde progesteron aktivitesinin fonksiyonel olarak geri çekilmesi ile ilişkilidir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Progesteron doğal bir projestindir. Kimyasal yapısı insanda üretilene özdeştir.

Progesteron, beyaz, beyazımsı renkte kristale tozdur. Suda çözünmez, alkolde kolaylıkla çözünür, aseton ve yağ asitlerinde zor çözünür. Polimorfizm gösterir.

Progestan yumuşak kapsül, içinde beyaz homojen yağlı viskoz sıvı bulunan beyaz opak oval yumuşak kapsüllerdir.

Oral:

Emilim:

Mikronize progesteron sindirim sistemi tarafından emilir. Sağlıklı gönüllülerde yürütülen farmakokinetik çalışmalar, 2 kapsülün (200 mg) oral yoldan verilmesinden sonra plazma progesteron düzeylerinin 2,2 ±1,4 saatte 13,8ng/ml ± 2,9ng/ml C'a ulaştığını göstermiştir. Gözlenen eliminasyon yarı ömrü 16,8±2,3 saattir.

Dağılım:

Progesteron, başlıca serum albümin (%50-%54) ve transkortine (%43-%48) olmak üzere serum proteinlerine yaklaşık olarak %96-%99 oranında bağlanır.

Eliminasyon:

İdrarla atılım %95 oranında glikokonjuge metabolitler, özellikle 3α, 5β-pregnandiol (pregnandiol) şeklinde gözlenir.

Biyotransformasyon:

Progesteron esas olarak karaciğer tarafından metabolize edilir. Ana plazma metabolitleri, 20 α hidroksi- Δ 4 α- prenolon ve 5 α-di hidroprogesteron'dur.

Bazı progesteron metabolitleri safra ile atılır ve bunlar dekonjuge edilebilir ve redüksiyon, dehidroksilasyon ve epimerizasyon yoluyla bağırsakta daha fazla metabolize edilebilir. Ana

plazma ve üriner metabolitleri, korpus luteumun fizyolojik salgılanması sırasında bulunanlara benzerdir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Mikronize progesteronun farmakokinetiği, uygulanan dozdan bağımsızdır. Bazı bireyler arası varyasyonlar olmasına rağmen, aynı bireysel farmakokinetik özellikler, pozolojinin uygun bireysel adaptasyonuna izin vererek ve ilaca öngörülebilir tepkileri göstererek birkaç ay boyunca korunmuştur.

Geriyatrik Populasyon:

Yukarıdaki yetişkinler ile aynıdır.

Vajinal:

Emilim:

Oral uygulamayı takiben, mikronize progesteron sindirim sistemi tarafından emilir. Sağlıklı gönüllülerde yürütülen farmakokinetik çalışmalar, iki adet 100 mg kapsülün (200 mg) oral yoldan verilmesinden sonra plazma progesteron düzeylerinin 2,2 ± 1,4 saatte 13,8ng/ml ± 2,9ng/ml C'a ulaştığını göstermiştir. Gözlenen eliminasyon yarı ömrü 16,8 ± 2,3 saattir.

Kişiler arası varyasyonlar olmasına rağmen, bireysel farmakokinetik özellikler, ilaca öngörülebilir tepkileri gösteren birkaç ay boyunca korunmuştur.

Vajinal uygulamayı takiben, mikronize progesteron hızla emilir ve günlük doza bağlı olarak 4-12 ng/ml aralığında stabil plazma seviyelerine oral uygulamaya göre çok daha az denekler arası varyasyon ile ulaşır.

Dağılım:

Progesteron, yaklaşık olarak %96-99 oranında serum proteinlerine, öncelikle serum albumin (% 50 – 54) ve transkortin (% 43 - 48)'e bağlanır.

Eliminasyon:

Üriner eliminasyon %95 oranında, glokrokonjuge metabolitler, çoğunlukla 3 α, 5 β-pregnanediol (pregnandiol) şeklinde gözlenmiştir.

Biyotransformasyon:

Progesteron esas olarak karaciğer tarafından metabolize edilir.

Oral uygulamayı takiben, ana plazma metabolitleri 20 α hidroksi- Δ 4 α-prenolon ve 5 α-dihidro- progesterondur. Bazı progesteron metabolitleri safrada atılır ve bunlar dekonjuge edilebilir ve redüksiyon, dehidroksilasyon ve epimerizasyon yoluyla bağırsakta daha fazla metabolize edilebilir. Ana plazma ve idrar metabolitleri, korpus luteumun fizyolojik salgılanması sırasında bulunanlara benzer.

Vajinal uygulamayı takiben, ilk geçiş metabolizmasının olmaması nedeniyle sadece düşük plazma pregnanolon ve 5α-dihidro-progesteron seviyeleri tespit edilir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel, üreme ve gelişme toksisitesi ile ilgili konvansiyonel çalışmalara dayanan klinik olmayan veriler, insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamıştır.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Araşit yağı

Lesitin (soya)

Kapsül:

Sığır jelatini Gliserin Titanyum dioksit

6.2. Geçimsizlikler

Bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25° C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

15 ve 30 yumuşak kapsüllük Alu / PVC blister ambalajlar

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereklilik yoktur.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi ürünlerin kontrolü yönetmeliğiâ€� ve “Ambalaj Atıkların Kontrolü yönetmeliklerâ€�ne uygun olarak imha edilmelidir.

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.

Rahim Boyu ( Serviks ) Kanseri Rahim boynu (serviks) kanseri 35 yaş altı kadınlarda görülen vakalarda meme kanserinden sonra ikinci sırayı alır.Serviks kanserinin gelişmesi yıllarca sürebilir.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
CYCLOGEST	8699708900280
FERGIPRO	8699844772345
LUTINIS	8697621100435	930.94TL
PROGESTAN	8699828190189	230.72TL
PROGYNEX	8699828340041
Diğer Eşdeğer İlaçlar

	Depresyonu Anlamak Depresyon farklı kişileri farklı biçimlerde etkiler. Duygusal veya fiziksel olmak üzere geniş alanda belirtilere sebep olabilir.Depresyona neler sebep olur?
	Depresyonu Anlamak Depresyon farklı kişileri farklı biçimlerde etkiler. Duygusal veya fiziksel olmak üzere geniş alanda belirtilere sebep olabilir.Depresyona neler sebep olur?
	Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.