PROGRAF 0.5 mg 50 kapsül {E.İ.P} Farmakolojik Özellikler

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: İmmunsupresanlar, Kalsinörin inhibitörleri

ATC kodu: L04AD02

Etki mekanizması

Molekül er düzeyde, takrolimusun etkilerinin, sitozolik bir proteine (FKBP-12) bağlanması aracılığı ile olduğu düşünülmektedir. Bu birleşme ilacın intraselüler birikiminden sorumludur. Takrolimus-FKBP-12 kompleksinin spesifik ve kompetitif olarak kalsinörine bağlanması ve kalsinörini inhibe etmesi, T-hücre sinyal transdüksiyon yolaklarının kalsiyuma bağımlı inhibisyonuna neden olur ve böylece lenfokin genlerinin belirli bir kısmının transkripsiyonu engellenir.

Takrolimus, in vitro ve in vivo deneylerde etkinliği kanıtlanmış çok kuvvetli bir immünosüpresif ajandır.

Özellikle takrolimus, graft reddinden sorumlu olan sitotoksik lenfositlerin oluşumunu inhibe eder. Takrolimus T-hücre aktivasyonunu ve T-yardımcı hücrelerine bağımlı B hücrelerinin proliferasyonunu baskılar. Aynı zamanda, interlökin-2, 3 ve y-interferon gibi lenfokinlerin oluşumunu ve interlökin-2 reseptörünün ekspresyonunu da baskılar.

Diğer primer organ transplantasyonunda yayınlanmış veri sonuçları

PROGRAF, pankreas, akciğer ve intestinal transplantasyon ardından primer immünosüpresif tıbbi ürün olarak kabul edilmiş bir tedavi haline gelmiştir. Yayınlanmış prospektif çalışmalarda takrolimus, yaklaşık 175 hastada akciğer, 475 hastada pankreas ve 630 hastada intestinal transplantasyon sonrası primer immünosüpresan olarak araştırılmıştır. Yayınlanmış bu çalışmalarda, takrolimusun toplam güvenlilik profili, takrolimusun karaciğer, böbrek ve kalp transplantasyonu ardından primer tedavi olarak kullanıldığı büyük çaplı çalışmalarda bildirilen güvenlilik profile ile benzer bulunmuştur. Her bir endikasyondaki en geniş çalışmanın etkililik sonuçları aşağıda özetlenmiştir.

Akciğer transplantasyonu

Yakında yayınlanmış çok merkezli bir çalışmanın ara analizi takrolimus ya da siklosporin tedavisine 1:1 oranında randomize edilen 110 hastanın sonuçlarını tartışmıştır. Takrolimus 0,01-0,03 mg/kg/gün dozda sürekli infüzyon şeklinde başlanmış ve oral takrolimus 0,05-0,3 mg/kg/gün dozda uygulanmıştır. Takrolimus ile siklosporine göre transplantasyonun ilk yılında akut ret atağı insidansı (%11,5’e karşılık %22,6), kronik rejeksiyon insidansı ve bronşiolitis obliterans sendromu insidansı (%2,86’ya karşılık %8,57) daha düşük bulunmuştur. Bir yıllık sağkalım oranı takrolimus ile % 80,8 ve siklosporin ile %83 bulunmuştur (Treede ve ark. 3. ICI San Diego, ABD, 2004; Özet 22).

Diğer bir randomize çalışmada 66 takrolimus ve 67 siklosporin hastası dahil edilmiştir. Takrolimus 0,025 mg/kg/gün dozda sürekli intravenöz infüzyon olarak başlanmış ve daha sonra hedef kan vadi düzeyi 10-20 ng/ml olacak şekilde 0,15 mg/kg/gün oral dozda uygulanmıştır. Bir yıllık hasta sağkalımı takrolimus ile %83 ve siklosporin ile %71 olmuştur; 2 yıllık sağkalım oranları sırasıyla %76 ve %66 olmuştur. 100 hasta gününe göre akut ret atağı takrolimus grubunda (0,85 atak) siklosporin grubunda göre (1,09 atak) sayısal olarak daha düşük bulunmuştur. Takrolimus grubundaki hastaların %21,7’sinde ve siklosporin grubundaki hastaların %38’inde obliteratif bronşiolitis ortaya çıkmıştır (p=0,025). Tedavisi siklosporinden takrolimusa çevrilen hasta sayısı (n=13) takrolimustan siklosporine çevrilen hasta sayısından (n=2) anlamlı derecede fazla olmuştur (p=0,02) (Keenan ve ark. Ann Thoracic Surg 1995;60:580).

Ek olarak, Ek olarak, iki merkezli çalışmada 26 hasta takrolimus ve 24 hasta siklosporin tedavisine randomize edilmiştir. Takrolimus 0,05 mg/kg/gün dozda sürekli intravenöz infüzyon olarak başlanmış ve daha sonra hedef kan vadi düzeyi 12-15 ng/ml olacak şekilde 0,1-0,3 mg/kg/gün oral dozda uygulanmıştır. Bir yıllık sağkalım oranları takrolimus ile %73,1 ve siklosporin ile %79,2 olmuştur. Akciğer transplantasyonu sonrası akut ret görülmeme oranı 6 ayda (%57,7’ye karşılık %45,8) ve 1 yılda (%50’ye karşılık %33,3) takrolimus grubunda daha yüksek olmuştur (Treede ve ark. J Heart Lung Transplant 2001; 20:511).

Üç çalışmada da benzer sağkalım oranları gözlenmiştir. Akut rejeksiyon insidansı üç çalışmada da sayısal olarak takrolimus gruplarında daha düşük olurken bir çalışmada bronşiolitis obliterans sendrom insidansı takrolimus ile anlamlı derecede daha düşük bulunmuştur.

Pankreas transplantasyonu

Çok merkezli bir çalışmada, takrolimus (n=103) ya da siklosporin (n=102) tedavisine randomize edilmiş, eşzamanlı olarak pankreas ve böbrek transplantasyonu yapılan 205 hasta dahil edilmiştir. Protokole göre başlangıç oral takrolimus dozu 0.,2 mg/kg/gün olup doz hedef vadi düzeyi 8-15 ng/ml ve 6 ay sonra 5-10 ng/ml olacak şekilde 5. günden itibaren artırılmıştır. Pankreas sağkalımı 1 yılda takrolimus ile anlamlı derecede yüksek olmuştur:

%91,3 ve siklosporin %74,5 (p <0,0005), renal graft sağkalımı iki grupta da benzerdir. Toplam 34 hastada tedavi siklosporinden takrolimusa değiştirilmiştir, yalnızca 6 takrolimus hastasında alternatif tedavi gerekli olmuştur (Bechstein ve ark. Transplantation 2004;77:1221).

İntestinal transplantasyon

İntestinal transplantasyon sonrası primer tedavi olarak takrolimusun kullanıldığı tek merkezli klinik deneyimi içeren yayında takrolimus ve prednizon kullanan 155 hastanın (65 sadece intestinal, 75 karaciğer ve intestinal, 25 multivisseral) toplam sağkalımı 1 yılda %75, 5 yılda %54 ve 10 yılda %42 olmuştur. İlk yıllarda başlangıç oral takrolimus dozu 0,3 mg/kg/gündür. Sonuçlar 11 yılda artan deneyim ile sürekli olarak düzelmiştir. Epstein-Barr (EBV) ve CMV enfeksiyonlarının erken saptanması, kemik iliği desteği, interlökin-2 antagonisti daklizumab kullanımı, takrolimusun hedef vadi düzeyi 10-15 ng/ml olacak şekilde daha düşük başlangıç dozu ile kullanımı ve en son allografta radyasyon uygulanması gibi yeniliklerin bu endikasyondaki sonuçlarda zaman içindeki kaydedilen düzelmeye katkıda bulunduğu düşünülmektedir (Abu-Elmagd ve ark. Ann Surg 2001;234:404).

• 5.2. Farmakokinetik özellikler

  Genel özellikler

  Emilim:

  İnsanlarda, oral verilen takrolimusun gastrointestinal yoldan emilebileceği gösterilmiştir. PROGRAF kapsüllerin oral uygulamasını takiben, takrolimusun kandaki doruk plazma konsantrasyonlarına (Cmaks) yaklaşık 1-3 saatte ulaşılır. Bazı hastalarda, takrolimus daha uzun sürede ve sürekli olarak emilerek daha düz bir emilim profili ortaya çıkabilmektedir. Takrolimusun ortalama oral biyoyararlanımı %20-25 aralığındadır.

  Karaciğer transplant hastalarında günde 0,3 mg/kg oral PROGRAF uygulandıktan sonra, hastaların çoğunda PROGRAF’ın sabit plazma konsantrasyonlarına 3 gün içerisinde ulaşılmıştır.

  Sağlıklı gönüllülerde, PROGRAF 0,5 mg, 1 mg ve 5 mg kapsüllerin eşdeğer dozlarda kullanıldığında biyoeşdeğer olduğu gösterilmiştir.

  Takrolimus emiliminin hızı ve derecesi, aç karnına en fazladır. Yiyecek varlığı, takrolimus emiliminin hem hızını hem de derecesini azaltır, bu etkinin en fazla çok yağlı yemek sonrası olduğu belirtilmektedir. Yüksek karbonhidratlı yemeğin etkisinin ise az olduğu belirtilmektedir.

  Stabil karaciğer transplant hastalarında orta derecede yağ içeren yemek (kalorinin %34’ü) sonrasında alındığında takrolimusun oral biyoyararlanımı azalmıştır. Tam kanda, EAA (% 27) ve Cmaks’ta (% 50) azalma ve Tmaks’ta (% 173) artma belirgindir.

  Standart geleneksel kahvaltıdan hemen sonra takrolimus alan stabil böbrek transplant hastalarının dahil olduğu çalışmada, oral biyoyararlanımın az olduğu belirtilmiştir. Tam kanda, EAA (%2-%12) ve Cmaks’ta (%15-%38) azalma ve Tmaks’ta (%38-%80) artma belirgindir.

  Safra akımı PROGRAF’ın emilimini etkilemez.

  Kararlı durumda eğri altı alan ve tam kan çukur düzeyleri arasında güçlü bir ilişki bulunmaktadır. Böylece, tam kan çukur seviyelerinin izlenmesi, sistemik maruziyet konusunda iyi tahmin sağlar.

  Dağılım:

  İnsanlarda, intravenöz infüzyondan sonra takrolimus dağılımı bifazik olarak tanımlanabilmektedir.

  Sistemik dolaşımda takrolimusun eritrositlere güçlü olarak bağlanması, tam kan konsantrasyonu/plazma konsantrasyonu dağılım oranının yaklaşık 20:1 olması ile sonuçlanır. Plazmada takrolimus, plazma proteinlerine, özellikle serum albumine ve alfa-1-asit glikoproteine, yüksek oranda (>%98,8) bağlanır.

  Takrolimus, vücuda yaygın olarak dağılır. Plazma konsantrasyonlarına bağlı kararlı durum dağılım hacmi sağlıklı gönüllülerde yaklaşık 1300 litredir. Buna karşılık gelen tam kan değeri ise ortalama 47,6 litredir.

  Takrolimus düşük klerensli bir maddedir. Sağlıklı gönüllülerde, tam kan konsantrasyonlarından hesaplanan ortalama toplam vücut klerensi saatte 2,25 L olarak bulunmuştur. Erişkin karaciğer transplantasyonlu hastalarda toplam vücut klerensi saatte 4,1 L, erişkin böbrek transplantasyonlu hastalarda saatte 6,7 L ve erişkin kalp transplantasyonlu hastalarda saatte 3,9 L olarak gözlenmiştir. Pediyatrik karaciğer transplant alıcılarında, toplam vücut klerensi erişkin karaciğer transplant hastalarının yaklaşık 2 katıdır. Transplantasyon sonrasında gözlenen yüksek klerens oranlarından, takrolimusun serbest kısmının artışıyla sonuçlanan düşük hematokrit veya protein düzeyleri veya kortikosteroidlerin indüklediği artan metabolizma gibi faktörlerin sorumlu olduğu düşünülmektedir.

  Takrolimusun yarılanma süresi uzun ve değişkendir. Sağlıklı gönüllülerde tam kandaki ortalama yarılanma süresi yaklaşık 43 saattir. Böbrek transplantasyonlu erişkin hastalardaki ortalama 15,6 saate kıyasla, karaciğer transplantasyonlu erişkin hastalarda 11,7, karaciğer transplantasyonlu pediyatrik hastalarda 12,4 saattir. Transplant alıcılarında artan klerens oranları, daha kısa yarı ömre sebep olmaktadır.

  Biyotransformasyon:

  Takrolimus, temel olarak sitokrom P450 (CYP3A4) tarafından, büyük ölçüde karaciğerde metabolize edilir. Takrolimus bağırsak duvarında da büyük ölçüde metabolize olur. Tanımlanan birkaç metabolit bulunmaktadır. Bu metabolitlerden sadece bir tanesinin takrolimusunkine benzer bir immünosüpresif aktivitesinin olduğu in vitro olarak gösterilmiştir. Diğer metabolitlerin zayıf veya hiç immünosüpresif aktivitesi bulunmamaktadır. Sistemik dolaşımda, inaktif metabolitlerden sadece bir tanesi düşük konsantrasyonlarda bulunmaktadır. Bu nedenle, metabolitleri, takrolimusun farmakolojik aktivitesine katkı sağlamamaktadır.

  Eliminasyon:

  14C-işaretli takrolimusun intravenöz ve oral uygulaması sonrasında, radyoaktivitenin çoğu feçes ile elimine olmuştur. Radyoaktivitenin yaklaşık % 2’si idrarda bulunmuştur. Takrolimusun % 1’inden daha düşük bir oranı idrarla ve feçesle değişmeden atılmıştır, bu da takrolimusun eliminasyon öncesinde neredeyse tamamen metabolize olduğuna işaret etmektedir. Safra başlıca eliminasyon yoludur.

  Hastalardaki karakteristik özellikler

  Böbrek yetmezliği:

  Takrolimusun farmakokinetik özellikleri renal fonksiyonları tarafından etkilenmediğinden, doz ayarlaması gerekmemektedir. Ancak, takrolimusun nefrotoksik potansiyeli nedeniyle, renal fonksiyonların (serum kreatinin konsantrasyonun ölçülmesi, kreatinin klerensinin hesaplanması ve idrar çıkışının izlenmesi dahil) dikkatle izlenmesi önerilmektedir.

  Karaciğer yetmezliği:

  Karaciğer fonksiyonları normal olan kişilerle karşılaştırıldığında, karaciğer fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda takrolimus konsantrasyonları daha yüksek, plazma yarılanma süresi daha uzun ve klerens seviyeleri daha düşük olabilir.

  PROGRAF esas olarak karaciğerde metabolize olduğundan, karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar dikkatle izlenmeli ve gerekirse doz ayarlaması yapılmalıdır.

  Pediyatrik popülasyon:

  Pediyatrik karaciğer transplant alıcılarında toplam vücut klerensi yetişkin karaciğer transplant alıcılarına göre yaklaşık iki kat daha fazladır. Transplantasyon sonrasında gözlenen yüksek klerens oranlarının, takrolimusun bağlanmamış kısmının artışına neden olduğu ve bundan da düşük hematokrit veya protein düzeyi gibi faktörlerin veya kortikosteroidlerin takrolimus metabolizmasını artırması gibi etkenlerin sorumlu olduğu düşünülmektedir (Bkz. Bölüm 4.2).

  Geriyatrik popülasyon:

  Kısıtlı sayıdaki veriler, yaşlılarda PROGRAF’ın farmakokinetik özelliklerinin değişmediğini göstermektedir.

  • 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

    Sıçanlarda ve babunlarda gerçekleştirilen toksisite çalışmalarında, etkilenen başlıca organlar böbrekler ve pankreas olmuştur. Sıçanlarda, takrolimus sinir sisteminde ve gözlerde toksik etkilere neden olmuştur. Takrolimusun intravenöz uygulamasından sonra, tavşanlarda geri dönüşümlü kardiyotoksik etkiler gözlenmiştir.

    Takrolimus 0,1-1 mg/kg dozda hızlı infüzyon/bolus enjeksiyonu olarak intravenöz uygulandığında bazı hayvan türlerinde QTc uzaması gözlenmiştir. Bu dozlarda sağlanan doruk kan konsantrasyonları 150 ng/ml üzerinde olup klinik transplantasyonlarda PROGRAF ile gözlenen ortalama doruk konsantrasyonunun 6 katından fazladır.

    Sıçanlarda ve tavşanlarda embriyofetal toksisite gözlenmiştir ve anne hayvanlardaki belirli toksisiteye neden olan dozlarla sınırlıdır. Sıçanlarda, doğum dahil, dişi üreme fonksiyonları toksik dozlarda bozulmuştur ve yavrularda düşük doğum ağırlığı, yaşama becerisinin ve büyümenin azlığı gözlenmiştir.

    Erkek sıçanlarda takrolimusun sperm sayısını ve hareketini azaltıcı etkisi ile fertiliteyi etkilediği gösterilmiştir.

    Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.

    Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.