4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Oral yol:

Özellikle progesteron eksikliği bozuklukları:

Premenstruel sendrom,

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji:

Tüm terapötik endikasyonlarda, önerilen dozaja uymak önemlidir.

Endikasyondan ve kullanım yolundan bağımsız olarak, dozaj doz başına 200 mg'ı geçmemelidir.

Oral yol:

Progesteron eksikliklerinde ortalama doz günde 200-300 mikronize progesterondur. İlacın yemeklerden çok sonra, yatmadan önce kullanılması önerilir.

Luteal yetmezlikte (premenstruel sendrom, iyi huylu mastopatiler, adet düzensizlikleri, premenopoz): normal doz günlük 200-300 mg'dır.

Yatmadan önce bir defa alınan 200 mg ya da

4.3. Kontrendikasyonlar

Progesteron, araşit yağı (fıstık yağı), lesitin (soya) ve formüldeki yardımcı maddelere alerjisi olanlarda

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Uyarılar

Postmenopozal semptomların tedavisinde, HRT (hormon replasman tedavisi) sadece yaşam kalitesini olumsuz etkileyen semptomlar için başlatılmalıdır. Her durumda, risklerin ve faydaları yılda en az bir kez dikkatle değerlendirilmeli ve HRT tedavisi faydası risklerine ağır bastığı sürece devam ettirilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Barbitüratlar, anti-epileptik ajanlar (fenitoin, karbamazepin), rifampisin, fenilbutazon, spironolakton, griseofulvin, bazı antibiyotikler (ampisilinler, tetrasiklinler) ve bitkisel St. John's wort içeren ürünler (Hypericum perforatum) gibi hepatik CYP450-3A4'ü indüklediği bilinen ilaçlar metabolizmayı ve progesteronun eliminasyonunu artırabilir.

Aksine ketokonazol ve diğer CYP450-3A4 inhibitörleri, örneğin ritonavir ve nelfinavir progesteronun biyoyararlanımını arttırabilir. Progesteronun insan karaciğer mikrozomları tarafından metabolizması, ketokonazol (IC50 <0.1 mcM) tarafından inhibe edilir.

Progesteron, bromokriptinin etkileriyle etkileşime girebilir ve siklosporin plazma konsantrasyonunu artırabilir. Progesteron, hepatik ve/veya endokrin fonksiyonların laboratuvar test sonuçlarını etkileyebilir.

İn vitro bulguların klinik önemi bilinmemektedir.

Antisteroidal ilaçlar

Aminoglutemid, medroksiprogesteron asetat ve megestrol'ün plazma konsantrasyonlarını muhtemel hepatik enzim indükleyici etkiyle belirgin olarak azaltır.

Antikoagülanlar

Progesteron, kumarinlerin antikoagülan etkisini artırabilir ya da azaltabilir. Progesteron, fenindionun antikoagülan etkisini antagonize eder.

Diyabetik ilaçlar

Eş zamanlı progesteron tedavisi alan kadınlarda anti-diyabetik dozajın ayarlanması gerekebilir.

Acil kontraseptifler

Progesteron ile ulipristal asetatın birlikte kullanılmasının, progesteron etkinliğinin azalmasına neden olması beklenir.

Diazepam

Progesteron, diazepamın plazma konsantrasyonunu artırabilir.

Tizanidin

Progesteron, tizanidinin plazma konsantrasyonunu artırabilir.

PROGYNEX kapsülün metabolizması, rifamisin ilaçları (rifampisin gibi) ve antibakteriyal ajanlar ile hızlanabilir.

Terbinafin

Terbinafin, progesteron ile birlikte kullanıldığında ani kanamanın olduğunu gösteren nadir raporlar vardır.

Laboratuvar testleri

Progesteron, hepatik ve/veya endokrin fonksiyonlarının laboratuvar test sonuçlarını

etkileyebilir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi B.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

PROGYNEX'in çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar ve doğum kontrol yöntemleri üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

Gebelik dönemi

PROGYNEX kapsül kullanımı sırasında gebelik oluşursa ilaç alımı hemen kesilmelidir. Klinik olarak, çok sayıda gebelikle ilgili veriler, progesteronun fetüs üzerinde olumsuz bir etkisi olmadığını göstermektedir. Fetüsün yanlışlıkla östrojen + progesteron kombinasyonlarına maruz kalmasıyla ilgili bugüne kadarki çoğu epidomiyolojik çalışmaların sonuçları teratojenik ya da fötotoksik etki göstermemektedir.

Gebeliğin ilk trimesterinden sonra progesteron verilmesi gravidik kolestazı açığa çıkarabilir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/embriyonal/fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir.

Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

Progesteron kullanan gebe kadınlarda yapılan incelemelerde ise ilacın fetus üzerine herhangi bir zararlı etkisi olduğu gösterilememiştir. Mutlak doktor tavsiyesine göre kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

PROGYNEX Kapsül, emzirme döneminde endike değildir. Tespit edilebilir miktarda progesteron anne sütüne geçer.

Üreme yeteneği/Fertilite

Bu tıbbi ürün, subfertil veya infertil kadınlarda luteal eksikliği desteklediğinden, doğurganlık üzerinde bilinen herhangi bir zararlı etkisi yoktur.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Bazı hastalarda baş dönmesi ve uyuklama hali yapabileceğinden araç ve makine kullanırken tedbirli olunmalıdır. Bu nedenle gece yatmadan önce alınması tavsiye edilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Advers etkilerin sıklık gruplandırması şöyledir:

Çok yaygın : ≥ 1/10

Yaygın : ≥ 1/100 ila < 1/10 Yaygın olmayan : ≥ 1/1000 ila < 1/100

Seyrek : ≥ 1/10.000 ila < 1/1000

Çok seyrek : < 1/10.000

Bilinmiyor : Eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor.

a. Güvenlik profilinin özeti

Progesteronun oral ve vajinal formülasyonları ile ilgili advers ilaç reaksiyonları bildirim oranı, progesterona maruz kalan her 1000 hastada spontan olarak bildirilen yaklaşık 1,5 vakaya uygun olarak yılda 1,43/1000 hasta olarak hesaplanmıştır (Periyodik Yarar Risk Değerlendirme Raporu 1 Ocak 2012 – 31 Aralık 2017).

Ağız yolu ile:

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Ürtiker

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı

Yaygın olmayan: Uyuşukluk, baş dönmesi Çok seyrek: Depresyon

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Konstipasyon (kabızlık), kusma, ishal Seyrek: Mide bulantısı

Hepatobilier hastalıklar

Yaygın olmayan: Kolestatik sarılık

Deri ve derialtı doku hastalıkları Yaygın olmayan: Pirürit, akne Çok seyrek: Kloazma

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın: Bozulmuş periyotlar, amenore, ara kanama Yaygın olmayan: Mastodini

İlacın alınmasından 1 ila 3 saat sonra somnolans veya geçici baş dönmesi meydana gelebilir. Yatma zamanı dozlaması ve dozun azaltılması bu etkileri azaltabilir.

Östrojen ile birlikte kullanıldığında, aşağıdakiler geçerlidir.

Meme kanseri riski

5 yıldan uzun süre kombine östrojen-progestagen tedavisi alan kadınlardameme kanseri tanısı alma riskinin 2 kata kadar arttığı bildirilmiştir.

Yalnızca östrojen tedavisi kullananlarda herhangi bir artan risk, östrojen-progestagen kombinasyonları kullananlarda görülenden önemli ölçüde daha düşüktür.

Risk seviyesi, kullanım süresine bağlıdır (bkz. Bölüm 4.4).

En büyük randomize plasebo kontrollü çalışmanın (WHI çalışması) ve en büyük epidemiyolojik çalışmanın (MWS) sonuçları sunulmaktadır.

Million kadın çalışması- 5 yıllık kullanımdan sonratahmini ek meme kanseri riski

Yaş aralığı (yıl)	5 yıllık bir süre boyunca HRT kullanmayan her 1000 kişi başına ek vakalar * 2	Risk oranı ve % 95 GA#	5 yılda 1000 HRT kullanıcısı başına ek vakalar (% 95 GA)
Sadece östrojen HRT
50-65	9-12	1,2	1-2 (0-3)
Kombine östrojen-progesteron
50-65	9-12	1,7	6 (5-7)
#Genel risk oranı. Risk oranı sabit değildir ancak kullanım süresi arttıkça artacaktır. Not: Meme kanserinin arka plan insidansı AB ülkesine göre farklılık gösterdiğinden, ek meme kanseri vakalarının sayısı da orantılı olarak değişecektir.

ABD WHI çalışmaları - 5 yıllık kullanım sonrasında meme kanseri ek riski

Yaş aralığı (yıl)	5 yıllık bir süre boyunca plasebo kolunda 1000 kadın başına insidans	Risk oranı ve % 95 GA#	5 yılda 1000 HRT kullanıcısı başına ek vakalar (% 95 GA)
CEE östrojen-sadece
50-79	21	0,8 (0,7-1)	-4 (-6-0)*3
CEE + MPA östrojen & progestojen ‡
50-79	17	1,2 (1-1,5)	+4 (0-9)

‡ Analiz, çalışmadan önce HRT kullanmayan kadınlarla sınırlandırıldığında, tedavinin ilk 5 yılında belirgin bir risk artışı görülmedi: 5 yıldan sonra risk, kullanmayanlara göre daha yüksekti.

2* Gelişmiş ülkelerdeki temel insidans oranlarından alınmıştır

3 *Meme kanseri riskinde artış göstermeyen, rahmi olmayan kadınlarda WHI çalışması

Endometriyal kanser riski

Rahmi olan menopoz sonrası kadınlar.HRT kullanmayan ve rahmi olan her 1000 kadında endometrium kanser riski yaklaşık 5'tir .

Rahmi olan kadınlarda, endometriyal kanser riskini arttırdığından, sadece östrojen içeren HRT kullanımı önerilmez (bkz. Bölüm 4.4).

Sadece östrojen kullanım süresine ve östrojen dozuna bağlı olarak, epidemiyoloji çalışmalarında endometriyal kanser riskindeki artış, 50 ila 65 yaş arasındaki her 1000 kadında teşhis edilen fazladan 5 ila 55 vaka arasında değişmektedir.

Sadece östrojen tedavisine döngü başına en az 12 gün progesteron eklenmesi bu artan riski önleyebilir. Million Kadın Çalışmasında (MWS) beş yıllık kombine (sıralı veya sürekli) HRT kullanımı endometriyal kanser riskini artırmamıştır (RR 1 (0,8-1,2)).

Yumurtalık kanseri

Sadece östrojen ve kombine östrojen progestogen HRT'nin kullanımı, teşhis edilmiş yumurtalık kanseri riskinde hafif bir artış ile ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4). 52 epidomiyolojik çalışmanın meta analizleri, hiç HRT kullanmamış kadınlarla karşılaştırıldığında HRT kullanan kadınlarda yumurtalık kanser riskinde artış olduğunu göstermiştir (RR 1,43, %95 GA 1,31-1,56). 5 yıl HRT alan 50-54 yaş arasındaki kadınlar için bu, 2000 kullanıcı başına yaklaşık 1 ekstra vaka ile sonuçlanır. HRT almayan 50-54 yaş arasındaki kadınlarda 2000 yılında yaklaşık 2 kadına 5 yıllık bir süre içinde yumurtalık kanseri teşhisi konulacaktır.

Venöz tromboembolizm riski

HRT, venöz tromboembolizm (VTE), yani derin ven trombozu veya pulmoner emboli geliştirme açısından 1,3-3 kat artmış rölatif risk ile ilişkilidir. Böyle bir olayın meydana gelmesi, HT kullanımının ilk yılında daha olasıdır (bkz. bölüm 4.4). WHI çalışmalarının sonuçları sunulmaktadır:

WHI Çalışmaları - 5 yıllık kullanımda ek VTE riski

Yaş aralığı (yıl)	5 yıl boyunca plasebo kolunda 1000 kadın başına insidans	Risk oranı ve % 95 GA	1000 HRT kullanıcısı başına ek vakalar
Sadece oral östrojen*4
50-59	7	1,2 (0,6-2,4)	1 (-3 – 10)
Oral kombine östrojen-progesteron
50-59	4	2,3 (1,2-4,3)	5 (1 – 13)

4* Rahmi olmayan kadınlarda çalışma

Koroner arter hastalığı riski

60 yaşın üzerindeki kombine östrojen progesteron HRT kullanıcılarında koroner arter hastalığı riski biraz artar (bkz. Bölüm 4.4).

İskemik inme riski

Yalnızca östrojen ve östrojen + progestagen tedavisinin kullanımı, rölatif iskemik inme riskinin 1,5 katına kadar artmasıyla ilişkilidir. HRT kullanımı sırasında hemorajik inme riski artmaz.

Bu relatif risk yaşa veya kullanım süresine bağlı değildir, ancak temel risk yaşa bağlı olduğundan, HRT kullanan kadınlarda genel inme riski yaşla birlikte artacaktır (bkz. Bölüm 4.4).

Kombine WHI çalışmaları * 5 yıl üzeri kullanımda ek iskemik inme riski*5

Yaş aralığı (yıl)	5 yıl boyunca plasebo kolunda 1000 kadın başına insidans	Risk oranı ve % 95 GA	5 yılda 1000 HRT kullanıcısı başına ek vakalar
50-59	8	1,3 (1,1 – 1,6)	3 (1 – 5)

5 * iskemik ve hemorajik inme arasında fark tespit edilmedi.

Östrojen / progestojen tedavisi ile bağlantılı olarak bildirilen diğer advers etkiler

Raş,

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı semptomları, somnolans, baş dönmesi, öfori, dismenore'yi içerebilir. Tedavi müşahede altında gözlemdir ve gerekirse semptomatik ve destek önlemler sağlanmalıdır.

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.