PROLEUKIN IV flakon 18x106 IU/ML Klinik Özellikler

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

PROLEUKIN, metastatik renal hücre karsinomu tedavisinde endikedir. Tedavi yanıtı oranında ve ortalama sağkalımda azalmaya neden olan risk faktörleri şunlardır:

•    ECOG’nin (Eastem Cooperative Oncology Group)* performans durumunun 1 veya daha yüksek olması

•    Metastatik hastalığın birden fazla organda görülmesi

•    Primer tümörün ilk tanısı ile hastanın PROLEUKIN tedavisi için değerlendirildiği zaman arasındaki sürenin 24 aydan daha az olması.

•    ECOG (0=normal aktivite, l=semptom var ancak ayakta, 2=zamanımn %50’ sinden azını yatakta geçiriyor, 3=zamammn %50’ sinden fazlasını yatakta geçiriyor.)

Tedavi yanıtı oranı ve ortalama sağkalım, varolan risk faktörlerinin sayısına bağlı olarak azalır. Her üç risk faktörüne sahip olan hastalara PROLEUKIN tedavisi uygulanmamalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

 Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:

Metastatik renal hücre karsinomu olan erişkin hastaların tedavisinde aşağıdaki doz şeması tavsiye edilir.

Sürekli intravenöz infüzyon: 5 gün süreyle sürekli infüzyon şeklinde 24 saatte m² başına 18 x 10⁶ IU (1 mg), bundan sonraki 2-6 gün ilaçsız geçirilir, daha sonra 5 gün daha sürekli infüzyon şeklinde i.v. PROLEUKIN verilir ve ilaçsız 3 hafta geçirilir. Bu, bir indüksiyon siklusunu oluşturur. Birinci siklusun 3 haftalık bekleme döneminden sonra ikinci bir indüksiyon siklusu verilmelidir.

İdame: Yanıt veren hastalarda veya hastalığı stabilize olan hastalarda, 4 haftalık aralıklarla dört adede kadar idame siklusu (5 gün süreyle sürekli infüzyon şeklinde 24 saatte m² başına 18 x 10⁶ IU) uygulanabilir.

Subkütan enjeksiyon:

5 gün boyunca her gün, subkütan (s.c.) enjeksiyon şeklinde 18 x 10⁶IU’yu, 2 günlük dinlenme süresi takip eder. Takip eden 3 hafta boyunca, her haftanın 1. ve 2. günlerinde s.c. uygulanan 18 x 10⁶ IU’yu, 3-5. günlerde 9xl0⁶ IU takip eder. 6 ve 7. günlerde tedavi uygulanmaz. 1 haftalık dinlenmeden sonra, 4 haftalık döngü tekrar edilmelidir.

İdame: İdame döngüleri, yukarıda tarif edildiği şekilde, yanıt veren veya hastalığı stabil hale gelen hastalara uygulanabilir.

Eğer hasta tavsiye edilen doz şemasını tolere edemiyorsa, toksisite azalana kadar doz azaltılmalı veya uygulama kesilmelidir. Doz azaltılmasının tedavi yanıtı oranını ve ortalama sağkalımı ne kadar etkilediği bilinmemektedir.

Uygulama şekli:

PROLEUKIN, sürekli infüzyon veya subkütan enjeksiyon ile intravenöz olarak uygulanmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

bölümlerini tekrar dikkatle okuyunuz.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Önceden böbrek yetmezliği olan hastalarda PROLEUKIN’in farmakokinetik, güvenlilik ve tolerabilitesinin değerlendirildiği resmi klinik çalışmalar yürütülmemiştir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Daha önceden renal disfonksiyonu olan hastalar yakından izlenmelidirler.

Eşzamanlı uygulanan tıbbi ürünlerin renal metabolizma ya da atılımı PROLEUKIN uygulaması ile değişebilir.

Karaciğer yetmezliği:

Önceden klaraciğer yetmezliği olan hastalarda PROLEUKIN’in farmakokinetik, güvenlilik ve tolerabilitesinin değerlendirildiği resmi klinik çalışmalar yürütülmemi ştir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

PROLEUKIN verilmesi, karaciğer transaminazlarında, serum bilirubininde, serum üre ve serum kreatininde reversibl yükselmeye neden olur. Daha önceden renal veya hepatik disfonksiyonu olan hastalar yakından izlenmelidirler.

Eşzamanlı uygulanan tıbbi ürünlerin hepatik metabolizma ya da atılımı PROLEUKIN uygulaması ile değişebilir.

Pediyatrik popülasyon:

PROLEUKIN’in çocuklardaki güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

PROLEUKIN’in etkililik ve güvenliliğini yaşlılar ve daha genç hastalarda karşılaştıran resmi klinik çalışmalar yürütülmemiştir.

Bununla birlikte, artan yaş ile birlikte renal ve hepatik fonksiyonlarda azalma olduğundan ve yaşlı hastalar yan etkilere daha duyarlı olabileceğinden, yaşlı hastalarda PROLEUKIN uygulamasında dikkatli olunması önerilir.

4.3    Kontrendikasyonlar

PROLEETKIN tedavisi aşağıdaki hastalarda kontrendikedir:

-    Etkin madde veya bölüm 6.l’de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılığı bulunan hastalar

-    ECOG* performans durumu > 2 olan hastalar

-    Yanıt oranı ve medyan sağkalım azalması ile ilişkili üç risk faktörüne sahip hastalar. Bu risk faktörleri ECOG* performans durumunun > 1 olması; birden fazla organda metastatik hastalık; primer tümörün ilk tanısı ile hastanın aldeslökin tedavisi için değerlendirilme zamanı arasında 24 aydan az olması.

-    Ciddi kardiyak hastalıkla ilgili kanıtlar veya anlamlı bir öyküsü bulunan hastalar. Şüpheli vakalarda bir stres testi yapılmalıdır.

-    Antibiyotik tedavisi gerektiren ciddi aktif enfeksiyonlu hastalar

-    Dinlenme sırasında PaÛ2< 60 mm Hg olan hastalar

-    Daha önceden ciddi majör organ disfonksiyonu olan hastalar

-    Beyin metastazları başarılı bir şekilde tedavi edilmiş olan (negatif bilgisayarlı beyin tomografisi (BBT), nörolojik açıdan stabil) hastalar hariç, merkezi sinir sistemi (MSS) metastazı veya konvülsiyonları olan hastalar

Yukarıdaki bilgilere ilaveten, aşağıdaki hastalara da uygulanmaması tavsiye edilir:

-    Lökositi < 4000/mm³, trombositi < 100.000/mm³ ve hematokriti (HCT) < %30 olan hastalar

-    Serum bilirubini ve kreatinini normalin dışında olan hastalar

-    Organ allograftları olan hastalar

-    Kortikosteroid gerektirebilecek hastalar

-    Daha önceden oto-immün hastalığı olan hastalar *ECOG: ”4.1 Terapötik endikasyonlar" bölümüne bakınız.

4.4    Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

"4.3. Kontrendikasyonlar" bölümüne de bakınız.

Klinik araştırmalar, metastatik renal hücre karsinomlu hastalann, PROLEUKIN tedavisinden sonraki sağkalımlannı ve bir ölçüde alınacak yanıtı belirleyen 4 risk grubuna aynlabileceklerini göstermiştir. 4 risk grubu tedavinin başlangıcında varolan risk faktörlerinin sayısına göre tanımlanmaktadır: çok düşük risk grubunda risk faktörü yoktur, düşük risk faktörü grubunda bir risk faktörü, orta risk grubunda 2 risk faktörünün herhangi bir kombinasyonu ve yüksek risk grubunda 3 risk faktörünün hepsi de aynı zamanda mevcuttur. Tedavi yanıtı oranı ve ortalama sağkalım, varolan risk faktörlerinin sayısı ile azalır. Üç risk faktörünün üçü de bulunan hastalara PROLEUKIN tedavisi uygulanmamalıdır.

Azalan yanıt oranı ve ortalama sağkalıma bağlı risk faktörleri şunlardır:

•    ECOG bazal performans durumu 1 veya daha yüksek

•    Metastatik hastalığın birden fazla organda görülmesi

•    Primer tümörün tanısı ile PROLEUKIN tedavisi için değerlendirildiği tarih arasında 24 aydan daha az bir zaman periyodu.

Kapiller sızıntı sendromu

PROLEUKIN uygulaması, vasküler güç kaybı ve plazma proteinleri ile plazma sıvısının ekstravasküler alana ekstravazasyonu ile karakterize kapiller sızıntı sendromu (KSS) ile ilişkilendirilmiştir. KSS hipotansiyon, taşikardi ve azalmış organ perfüzyonu ile sonuçlanmaktadır. Şiddetli KSS vakalarının ölümle sonuçlandığı bildirilmiştir. Bu sendromun görülme sıklığı ve etkisinin şiddeti, deri altına uygulandığında damar içine devamlı infüzyon yoluyla verilmesinden daha düşüktür.

KSS genellikle PROLEUKIN tedavisinin başlangıcından sonraki saatler içinde görülmeye başlanmaktadır ve uygulamadan 2-12 saat sonrasında klinik semptomlar: hipotansiyon, taşikardi, dispne, pulmoner ödem bildirilmiştir. Özellikle i.v. PROLEUKIN tedavisi gören hastalarda dolaşım ve solumun fonksiyonları dikkatle izlenmelidir (ayrıca bkz. Laboratuvar ve klinik izlem).

Bazı hastalarda hipotansiyon tedavisiz düzelir. Diğerlerinde ise dikkatli biçimde intravenöz sıvıların kullanımı ile tedavi gerekir. Daha dirençli olgularda kan basıncı ve organ perfüzyonu için düşük doz katekolamin kullanılması gerekir. Uzun süreli ve yüksek doz katekolamin kullanımı kardiyak ritim bozuklukları ile ilişkili olabilir.

Eğer i.v. sıvılar verilirse, kapiller sızmaya sekonder olarak oluşan pulmoner ödem, assit, plöral veya perikardiyal efüzyon riskine karşı intravasküler hacmin genişlemesinin olası yararlarını değerlendirmekte dikkatli olunmalıdır. Eğer bu önlemler başarılı olmazsa PROLEUKIN tedavisi kesilmelidir.

Otoimmün hastalıklar

PROLEUKIN önceden mevcut otoimmün hastalıkları alevlendirerek, hayati komplikasyonların ortaya çıkmasına sebep olabilir. Sessiz dönemde Crohn hastalığı bulunan bazı vakalarda PROLEUKIN tedavisini takiben hastalığın alevlendiği bildirilmiştir.

İnterleukin-2 ile ilişkili otoimmün tabloların geliştiği hastalann tümünde eski bir otoimmün hastalık hikayesi bulunmadığından, tiroid anomalileri ve diğer potansiyel otoimmün tablolar için dikkatli olunması ve hastalann bu açıdan izlenmesi önerilmektedir.

Merkezi sinir sistemi (MSS) üzerine etkiler

Ağır letarji veya somnolans gelişen hastalarda PROLEUKIN kesilmelidir; ilaca devam edilmesi komaya yol açabilir.

PROLEUKIN klinik olarak saptanmamış ya da tedavi edilmemiş merkezi sinir sistemi metastazları olan hastalarda hastalık semptomlarını alevlendirebilir. PROLEUKIN tedavisi öncesinde tüm hastalarda MSS metastazları açısından yeterli değerlendirme ve tedavi yapılmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Böbrek/karaciğer yetmezliği

PROLEUKIN uygulaması geri dönüşümlü hepatik transaminaz, serum bilirubin, serum üre ve serum kreatinin artışına yol açabilir. Eşzamanlı uygulanan tıbbi ürünlerin renal ve hepatik metabolizma ya da atılımı PROLEUKIN uygulaması ile değişebilir. Nefrotoksik ya da hepatotoksik potansiyeli bilinen diğer tıbbi ürünlerle dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Önceden renal ya da hepatik yetmezliği olan tüm hastalar yakından izlenmelidir.

Kullanım önlemleri

PROLEUKIN, yalnızca kanser kemoterapötik ajanlarda deneyimli bir hekim gözetiminde kullanılmalıdır. Sürekli intravenöz infüzyon uygulanan hastaların, ilgili klinik ve laboratuvar parametrelerinin izlenebilmesi için yoğun bakım ünitesine sahip uzmanlaşmış bir birime yatınlması önerilir. Subkütan tedavi kalifiye sağlık uzmanlan tarafından ayakta tedavi olarak uygulanabilir.

Ciddi advers olaylar ortaya çıkarsa, dozaj bölüm 4.2’ye göre değiştirilmelidir. Bazen ciddi veya nadiren yaşamı tehdit eden olumsuzluklara rağmen advers etkilerin yönetilebilir olduğunu ve her zaman olmasa da genellikle PROLEUKIN tedavisinin kesilmesinin 1 veya 2 gün içinde sonuçlandığını belirtmek önemlidir. Tedaviyi sürdürme karan, klinik toksisitenin şiddetine ve spektrumuna dayanmalıdır.

Seröz yüzeylerden efüzyon oluşumu

PROLEUKIN, seröz yüzeylerden efüzyon oluşumunu alevlendirebilir. Bunlann PROLEUKIN tedavisine başlamadan önce tedavi edilmesine dikkat edilmelidir; özellikle, eğer efüzyonlar, ilerlemenin majör organlann fonksiyonlannda bozulmaya neden olabileceği anatomik bölgelerde yerleşmişlerse (örneğin, perikardiyal efüzyonlar).

Enfeksiyonlar

Önceden mevcut bakteriyel enfeksiyonlar, PROLEUKIN tedavisine başlanmadan önce tedavi edilmelidir. PROLEUKIN uygulaması ile ilişkili toksisiteler, eşzamanlı bakteriyel enfeksiyon ile şiddetlenebilir.

PROLEUKIN uygulaması, septisemi, bakteriyel endokardit, septik tromboflebit, peritonit ve pnömoni gibi bakteriyel enfeksiyonların insidansı ve/veya şiddetinde artışa neden olabilir. Bu durum başlıca intravenöz uygulamadan sonra bildirilmiştir. Escherichia coli’ye bağlı birkaç idrar yolları enfeksiyonu vakası hariç, neden olan organizmalar Staphylococcus aureus veya Staphylococcus epidermidis’tir. Sürekli intravenöz PROLEUKIN infüzyonu sırasında, lokal kateter bölgesi enfeksiyonu insidansı ve/veya şiddetinde artma bildirilmiştir. Merkezi kateterler takılı olan hastalar profılaktik olarak antibiyotiklerle tedavi edilmelidirler. Subkütan tedavi gören hastalarda, bazen nekrozun eşlik ettiği enjeksiyon bölgesi enfeksiyonları yaygındır. Etkiler, vücut üzerinde enjeksiyon bölgesi değiştirilerek azaltılabilir.

Glukoz metabolizması bozuklukları

PROLEUKIN ile tedavi esnasında glukoz metabolizmasında bozukluklar meydana gelebilmektedir. Kan glukozu izlenmelidir; önceden diyabet hastalığı olan hastalara özel olarak dikkat edilmelidir.

İlaç uygulanması

PROLEUKIN tedavisi, tavsiye edilen dozda tedavi edilen hastaların çoğunda ateş ve gastrointestinal yan etkilere neden olur. Ateşi azaltmak için PROLEETKIN verildiği anda, birlikte parasetamol verilmeye de başlanabilir. Ateşe bağlı titremeyi kontrol etmek için petidin eklenebilir. Diğer gastrointestinal yan etkileri tedavi etmek için gerektiğinde antiemetikler ve antidiyaretikler kullanılabilir. Kaşıntılı döküntüsü olan bazı hastalara ilaçla birlikte antihistaminik verilmesinden faydalanılır.

Laboratuvar ve klinik izlem: Metastatik renal hücreli karsinomlu hastalan izlemek için normal olarak gereken testlere ek olarak, PROLEUKIN tedavisi altındaki tüm hastalarda tedaviye başlamadan önce ve sonra da periyodik olarak aşağıdaki testlerin yapılması tavsiye edilir:

•    Standart hematolojik testler - lökosit (lökosit formülü ve trombosit sayımı dahil). PROLEUKIN uygulaması anemi ve trombositopeniye neden olabilir.

•    Kan biyokimyası - Sıvı ve elektrolit dengesi, kan glukozu, renal ve hepatik fonksiyon testleri. Önceden renal ve hepatik fonksiyon bozukluğu olan hastalar dikkatle izlenmelidir.

•    Göğüs radyografisi, elektrokardiyogram (EKG) - Tedavi öncesi değerlendirme göğüs radyografisi, elektrokardiyogram (gerektiğinde EKG ve stres testi) ve arteriyel kan gazlarını içerir. Kardiyak iskemiye ilişkin anormallik ya da kanıtlar önemli düzeyde koroner arter hastalığının dışlanması için ileri tetkik ile izlenmelidir.

İntravenöz PROLEUKIN kullanan hastalarda dolaşım fonksiyonu, düzenli kan basıncı ve nabız ölçümü, mental durum ve idrar çıkışı dahil olmak üzere diğer organ fonksiyonları ile izlenmelidir. Kan basıncında düşüş olan hastalarda daha sık değerlendirme yapılmalıdır. Hipovolemi, santral venöz basınç izlemi ile değerlendirilmelidir.

Rai, solunum hızında artış ya da dispne gelişen hastalarda tedavi sırasında nabız oksimetresi ve arteriyel gaz ölçümü ile pulmoner fonksiyon izlenmelidir.

Bu tıbbi ürün her flakonda 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Sisplatin, vinblastin ve dakarbazin ile tedavide kombine olarak kullanıldığında Ölümcül Tümör Lizis Sendromu meydana geldiği bildirilmiştir. Bu nedenle belirtilen etkin maddeler ile aynı anda kullanımı tavsiye edilmemektedir.

Şiddetli rabdomiyoliz ve miyokart enfarktüsü, miyokardit dahil miyokart hasarı ve ventriküler hipokinezinin, eşzamanlı olarak PROLEUKIN (intravenöz) ve interferon-alfa alan hastalarda artmış olduğu görülmektedir.

Ayrıca, interferon-alfa ve PROLELKIN’in bir arada kullanımını takiben, kresentik immünoglobulin A (IgA) glomerülonefrit, okülobulber myastenia gravis, enflamatuvar artrit, tiroidit, büllöz pemfıgoid ve Stevens Johnson sendromu dahil bir dizi otoimmün ve enflamatuvar hastalıkların şiddetlendiği ya da ilk kez ortaya çıktığı gözlenmiştir. Önceden mevcut bir otoimmün hastalığı olan hastaların PROLEUKIN ile tedavi edilmemesi önerilmektedir (bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

Birlikte verilen glukokortikosteroidler, PROLELKIN’in aktivitesini azaltabilirler. Ancak yaşamı tehdit eden belirti ya da semptomlar gelişen hastalar, toksisite kabul edilebilir bir düzeye gerileyene kadar deksametazon ile tedavi edilebilirler.

Hepatotoksik, nefrotoksik, miyelotoksik veya kardiyotoksik etkileri olan ilaçlar birlikte uygulandığında, PROLEETKIN’in bu sistemlerdeki toksisitesini artırabilir.

Beta blokerler gibi antihipertansif ajanlar, PROLEUKIN ile beraber görülen hipotansiyonu kuvvetlendirebilmektedir, bu nedenle kan basıncı yakından izlenmelidir.

PROLEUKIN uygulaması sonucunda hepatik transaminazlar, serum bilirubin, serum üre ve serum kreatininde tersine çevrilebilir yükselme meydana geldiğinden, eşzamanlı uygulanan tıbbi ürünlerin renal veya hepatik metabolizması ya da atılımı, PROLEUKIN uygulaması ile değişebilir. Bilinen nefrotoksik ve hepatotoksik potansiyeli olan diğer tıbbi ürünler dikkatle kullanılmalıdır (bkz. bölüm

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

PROLEUKIN merkezi sinir sistemi fonksiyonunu etkileyebilir. Bu nedenle merkezi olarak etkili ilaçlar birlikte verildiğinde etkileşim olabilir. PROLEUKIN, hastanın psikojenik tıbbi ürünlere tepkisini değiştirebilir, bu nedenle hastalar yakından izlenmelidir, (bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

PROLEUKIN uygulamasından sonra kontrast madde kullanılması, PROLEUKIN uygulamasını takiben görülen toksisite tablosunun ortaya çıkmasına neden olabilir. Çoğu vakada bu durumun, son PROLEUKIN dozunun uygulanmasını takiben iki hafta içinde gözlendiği bildirilmiştir, fakat bazı vakalarda aylar sonra da görülebilmektedir. Bu nedenle, PROLEUKIN ile tedaviden sonra 2 hafta içinde kontrast madde kullanılmaması önerilmektedir.

Kombinasyon şeklinde ardışık olarak yüksek dozda PROLEUKIN ve antineoplastik ajan, özellikle dekarbazin, sisplatin, tamoksifen ve interferon-alfa alan hastalarda aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar kızarıklık, kaşıntı ve hipotansiyonu kapsamakta ve kemoterapi uygulanmasından sonraki birkaç saat içinde gözlemlenmektedir. Bazı hastalarda bu reaksiyonlar için müdahale edilmesi gerekmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi C’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

PROLEUKIN kullanımı esnasında, her iki cinsiyetteki fertti kişiler etkili bir doğum kontrolü uygulamalıdır.

Gebelik dönemi

Gebelerdeki kullanımına ilişkin yeterli veri yoktur.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve -veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir. PROLEUKIN’in sıçanlarda embriyoletal ve matemal toksik etkileri olduğu görülmüştür, (bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri)

İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

PROLEUKIN gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Hastaya sağlayacağı potansiyel fayda, fettısa getireceği risklerden daha fazla değilse gebelik süresince PROLEETKIN kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Aldeslökinin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir.

Emzirilen bebeklerde istenmeyen etki ortaya çıkma olasılığı bilinmediğinden, PROLEUKIN tedavisi gören anneler bebeklerini emzirmemelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Fertilite, embriyo/fetüs gelişimi ve peri ve postnatal gelişimle ilgili hayvan çalışmaları yeterli değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

PROLEUKIN merkezi sinir sistemini etkileyebilir. PROLEUKIN tedavisi sırasında halüsinasyon, somnolans, senkop ve konvülziyon ortaya çıkabilir ve hastanın araç ve makine kullanma yeteneğini etkileyebilir.

Hastalar advers ilaç reaksiyonları düzelene dek araç ya da makine kullanmamalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

PROLEUKIN’e karşı oluşan istenmeyen reaksiyonların sıklığı ve şiddetinin genel olarak doz ve uygulama programına bağlı olduğu gösterilmiştir.

İstenmeyen reaksiyonların çoğu kendi kendini sınırlar ve her zaman olmamakla beraber genellikle tedavinin kesilmesinden sonraki 1 ile 2 gün içinde gerilerler. Tek ilaç olarak PROLEUKIN kullanan 255 metastatik renal hücreli kanser hastasında tedavi ile ilişkili ölüm oranı % 4 (11/255) olmuştur. Subkutan tedavi uygulanan hastalarda tedavi ile ilişkili advers reaksiyon kaynaklı ölüm oranı < % 1 bulunmuştur.

Advers ilaç reaksiyonları aşağıda tanımlanan sıklığa göre listelenmiştir:

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ile < 1/10), yaygın olmayan (> 1/1.000 ile < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ile < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

PROLEUKIN ile yürütülen klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyim kapsamında aşağıdaki advers ilaç reaksiyonları bildirilmiştir:

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Solunum yolu enfeksiyonu, sepsis Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Anemi, trombositopeni

Yaygın: Lökopeni, yaygın intravasküler koagülasyon dahil koagulopati, eozinofıli Yaygın olmayan: Nötropeni

Seyrek: Agranulositoz, aplastik anemi, hemolitik anemi, nötropenik ateş

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık reaksiyonları

Seyrek: Anaflaksi

Endokrin hastalıkları

Çok yaygın: Hipotiroidizm

Yaygın: Hipertiroidizm

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Anoreksi

Yaygın: Asi doz, hiperglisemi, hipokalsemi, hiperkalsemi, hiperkalemi, dehidrasyon Yaygın olmayan: Hipoglisemi Seyrek: Diabetes mellitus Psikiyatrik hastalıklar

Çok yaygın: Anksiyete, konfüzyon, depresyon, uyuyamama Yaygın: İrritabilite, ajitasyon, halüsinasyonlar Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş dönmesi, baş ağrısı, parestezi, somnolans Yaygın: Nöropati, senkop, konuşma bozuklukları, tat kaybı, letaıji Yaygın olmayan: Koma, konvul siy onlar, paraliz, miyasteni

Bilinmiyor: İntrakraniyal/serebral hemoraji, serebrovasküler kaza, lökoansefalopati (tablonun altındaki ek bilgiye bakınız)

Göz hastalıkları

Yaygın: Konjonktivit

Seyrek: Optik nevriti de içeren optik sinir bozuklukları Kardiyak hastalıklar

Çok yaygın: Taşikardi, aritmi, göğüs ağrısı

Yaygın: Siyanoz, geçici EKG değişiklikleri, miyokard iskemisi, palpitasyonlar, kalp yetmezliğini de içeren kardiyovasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Miyokardit, kardiyomiyopati, kardiyak arest, perikardiyal efüzyon

Seyrek: Ventriküler hipokinezi

Bilinmiyor: Kardiyak tamponad

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın: Hipotansiyon

Yaygın: Flebit, hipertansiyon

Yaygın olmayan: Tromboz, tromboflebit, hemoraji

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Dispne, öksürük

Yaygın: Pulmoner ödem, plevral efüzyonlar, hipoksi, hemoptizi, epitaksi, nasal konjesyon, rinit Seyrek: Pulmoner emboli, erişkin respiratuvar distres sendromu Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Kusma ile birlikte veya tek başına bulantı, diyare, stomatit

Yaygın: Disfaji, dispepsi, kabızlık, gastrointestinal kanama (rektal hemoraji dahil), hematemez, assit, keilitis, gastrit

Yaygın olmayan: Pankreatit, intestinal tıkanma, nekroz/gangren dahil gastrointestinal perforasyon Seyrek: Sessiz Crohn hastalığının aktivasyonu Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın: Karaciğer transaminazları ve alkalen fosfatazda yükselme, laktik dehidrojenazda artış, hiperbilirubinemi, hepatomegali ya da hepatosplenomegali

Seyrek: Kolesistit, ölümle sonuçlanan karaciğer yetmezliği

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Eritem ve döküntü, deri eksfoliasyonu, kaşıntı, terleme

Yaygın: Alopesi, ürtiker

Yaygın olmayan: Vitiligo, Quincke ödemi

Seyrek: Vezikülobüllöz döküntü, Stevens-Johnson sendromu

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Miyalji, artralji

Yaygın olmayan: Miyopati, miyozit

Bilinmiyor: Rabdomiyoliz

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok yaygın: Oligüri, serum üre ve serum kreatinin değerinde yükselme

Yaygın: Hematini, böbrek yetmezliği, anüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Enjeksiyon bölgesi reaksiyonu*, enjeksiyon bölgesinde ağrı*, enjeksiyon bölgesinde enflamasyon*, titreme ile veya titreme olmadan ateş, keyifsizlik, halsizlik ve yorgunluk, ağrı, ödem, kilo artışı, kilo kaybı

Yaygın: Mukozit, enjeksiyon bölgesinde nodül, hipotermi Seyrek: Enjeksiyon bölgesi nekrozu

* Enjeksiyon bölgesi reaksiyonu, bölgede ağrı ve enflamasyon sıklığı sürekli intravenöz infüzyon uygulaması sonrasında azalır.

Lökoensefalopati

Literatürde PROLEETKIN ile ilişkili bildirilen seyrek lökoensefalopati vakalarının çoğu, HIV enfeksiyonu tedavisi gören hastalardadır. Bazı durumlarda fırsatçı enfeksiyonlar, interferonların birlikte kullanılması ve çoklu kemoterapi tedavisi gibi risk faktörleri tedavi uygulanan popülasyonu bu olaya yatkın kılabilecek faktörlerdendir.

Kapiller sızıntı sendromu

Kardiyak aritmiler (supraventriküler ve ventriküler), angina pektoris, miyokard infarktüsü, intübasyon gerektiren solunum yetmezliği, gastrointestinal kanama veya infarktüs, böbrek yetmezliği, ödem ve mental durum bozukluklan, kapiller sızıntı sendromu ile ilişkili olabilir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Kapiller sızıntı sendromunun sıklığı ve şiddeti, sürekli intravenöz infüzyon ile karşılaştırıldığında subkutan uygulamadan sonra daha düşüktür.

Şiddetli eozinofıli belirtileri

Tedavi esnasında çoğu hastada, tedaviyi takip eden 24 - 48 saat içerisinde rebound lenfositoz ile seyreden lenfositopeni ve eozinofıli görülür. Bu durum PROLEETKIN’in antitümör etki mekanizmasına bağlı olabilir. Kalp ve akciğer dokularının eozinofılik infıltrasyonu içeren şiddetli eozinofıli belirtileri görüldüğü bildirilmiştir.

Serebral vaskülit

Serebral vaskülit hem izole olarak hem de diğer semptomlarla birlikte bildirilmiştir. Kutan ve lökositopastik aşırı duyarlılık vaskuliti bildirilmiştir. Bu vakalardan bazıları kortikosteroidlere yanıt vermektedir.

Eşzamanlı interferon alfa tedavisi ile advers reaksiyonlar

Aşağıdaki istenmeyen etkiler, eşzamanlı interferon alfa tedavisi ile bağlantılı olarak seyrek sıklıkla bildirilmiştir: kresentik IgA glomerülonefrit, okülobulber myastenia gravis, enflamatuvar artrit, tiroidit, büllöz pemfıgoid, rabdomiyoliz ve Stevens Johnson sendromu. Şiddetli rabdomiyoliz ve miyokart enfarktüsü, miyokardit dahil miyokart hasarı ve ventriküler hipokinezinin, eşzamanlı olarak PROLEETKIN (intravenöz) ve interferon-alfa alan hastalarda artmış olduğu görülmektedir (bkz. bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Bakteriyel enfeksiyon

Septisemi, bakteriyel endokardit, septik tromboflebit, peritonit, pnömoni ve lokal kateter bölgesi enfeksiyonu dahil bakteriyel enfeksiyonlar ya da bakteriyel enfeksiyonların şiddetlenmesi, başlıca intravenöz uygulamadan sonra bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck,gov.tr; e- posta: tufam@titck,gov.tr: tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

PROLEUKIN kullanımı ile ortaya çıkan yan etkiler doza bağlıdır. Bu nedenle tavsiye edilen doz aşıldığında hastaların bu olayları abartılı bir şekilde yaşamaları beklenir.

İstenmeyen reaksiyonlar ilaç kesilince genelde düzelirler. Semptomlardan herhangi biri devam edecek olursa destekleyici tedavi yapılır. Yaşamı tehdit eden toksisiteler PROLEUKIN terapötik etkilerini kaybına da yol açacak olan intravenöz deksametazon uygulaması ile düzeltilebilir.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.

Grip, Soğuk Algınlığı ve Öksürük Grip ve soğuk algınlığı (nezle) semptomları arasındaki farkı bilmek önemlidir. Soğuk algınlığı gripten daha hafif belirtiler gösteren bir solunum yolu hastalığıdır.