5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Oftalmolojikler, antiinfektifler, antibiyotikler. ATC Kodu: S01AA12

Tobramisin güçlü, geniş spektrumlu, hızlı bakterisidal etkili bir aminoglikozid antibiyotiktir. Başlıca etkisini bakteri hücreleri üzerinde polipeptid bağlanmasını ve ribozom üzerinde sentezlenmesini engelleyerek gösterir.

Direnç mekanizması

Tobramisine direnç, farklı mekanizmalarla oluşmaktadır. Bunlar şu şekildedir: (1) bakteri hücresi içerisindeki ribozomal alt biriminin değişiklikleri; (2) tobramisinin hücre içerisine taşınması sırasında etkileşim (3) adenilleyici, fosforilleyici ve asetilleyici enzimleri dizisi ile tobramisinin inaktivasyonu. İnaktive edici enzimlerin üretimi için genetik bilgiler, bakteri kromozomu veya plazmidler aracılığıyla taşınabilir . Diğer aminoglikozitlere çapraz direnç oluşabilir.

Sınır değerler

Sınır değerler ve in vitro spektrum, aşağıda belirtildiği gibi sistemik kullanıma bağlıdır.

Lokal olarak daha yüksek konsantrasyonlar elde edildiği ve lokal fiziksel/kimyasal koşullar ürünün uygulama bölgesindeki aktivitesini etkileyebileceği için, bu sınır değerler tıbbi ürünün topikal oküler kullanımı için geçerli olmayabilir. EUCAST'a göre, tobramisin için aşağıdaki sınır değerler belirlenmektedir:

Enterobacteriaceae S ≤ 2 mg/l, R > 4 mg/l

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Emilim:

Tobramisin tavşan korneası ve konjonktivada zayıf bir şekilde emilir ve topikal tobramisin uygulanmasından sonra göze minimal miktarlar absorbe olmaktadır.

Ek olarak, benzer konsantrasyona sahip tobramisin ürünleri de dahil topikal oküler uygulamasından sonra sistemik tobramisin absorpsiyonu klinik olarak zayıftır (%0.3).

Yüksek tobramisin konsantrasyonu, enfeksiyon bölgesinde (oküler yüzey) genellikle en dirençli izolatların konsantrasyonundan daha yüksek bir konsantrasyonda tobramisin sağlar (MIC'ler >64 µg/ml; insan gözündeki tek bir tobramisin dozundan sonra tobramisin konsantrasyonu, dozdan 1 dakika sonra 848 ± 674 µg/ml'dir).

Sağlıklı insan gözyaşındaki tobramisin konsantrasyonu, tobramisin tedavisinde bir dozun uygulanmasından sonra en az 44 dakikaya kadar MIC90 üzerinde (oküler izolatlar için tarif edildiği gibi 16 µg/ml) kalır.

Dağılım:

Erkeklerde dağılım hacmi 0.26 l/kg'dır. Tobramisinin insan plazma proteinine bağlanma oranı %10'dan daha düşük olduğu bulunmuştur.

Biyotransformasyon:

Tobramisin idrarla birincil olarak değişmemiş ilaç olarak atıldığı tespit edilmiştir.

Eliminasyon:

Tobramisin, esasen değişmemiş ilaç olarak, glomerüler filtrasyon yoluyla idrarda hızla ve yaygın şekilde atılır. Plazma yarı ömrü yaklaşık iki saattir. Normal böbrek fonksiyonu olan erişkin bireylerde bildirilen sistemik klirensi 0.05-0.1 L/saat/kg arasında değişmiş ve böbrek fonksiyonlarında azalma ile düşüş göstermiştir.

Doğrusallık /doğrusal olmayan durum:

Topikal oküler uygulamadan sonra artan doz konsantrasyonları ile oküler veya sistemik absorpsiyon test edilmemiştir. Bu nedenle, oküler doz ile maruziyet arasındaki doğrusallık ilişkisi kurulamamıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer ve böbrek yetmezliğinde kullanım:

Bu hasta popülasyonlarında PROMESİN göz damlaları ve göz merhemleri çalışılmamıştır. Bununla birlikte, bu ürünün topikal uygulamasından sonra düşük sistemik tobramisin emiliminden dolayı, doz ayarlaması gerekli değildir.

Pediyatrik hastalarda kullanım:

PROMESİN, pediyatrik hastalarda (1 yaş ve üstü) erişkinlerle aynı dozda kullanılabilir. Diğer yandan, 1 yaşından küçük pediyatrik hastalarda sınırlı bilgi mevcuttur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tobramisin, gastrointestinal kanaldan çok az absorbe edilmektedir. Tobramisinin parenteral olarak uygulanan yüksek dozlarının sıçan ve köpeklerde renal toksisiteye, kedilerde ototoksisiteye neden olduğu raporlanmıştır.

Klinik öncesi çalışmalar, majör organojenez periyotları esnasında sıçanlara 30 ve 60 mg/kg'de intra-peritoneal (IP) yolla tobramisinin yüksek sistemik dozlarının uygulandığını ve bunun fetüslerde ve yeni doğan sıçanlarda böbrekteki kortikal alanın kaybına ve glomerüler yoğunlukta artışlara neden olduğunu göstermiştir. Diğer laboratuvar hayvanlarındakine benzer şekilde, aminoglikozid antibiyotiklerinin ototoksik olduğu düşünülmektedir. 30 hafta boyunca 20, 40 ve 80 mg/kg/gün şeklinde subkutan yolla uygulama yapılan kedilerde uzatılmış sistemik tobramisin tedavisi, doza bağlı saç hücrelerinin ve kulaktaki destekleyici duyusal yapıların dejenerasyonu ile sonuçlanmıştır. Bununla birlikte, artık insan kulağının, hayvan modellerine göre anatomik olarak daha korumalı ve dolayısıyla aminoglikozid kaynaklı yaralanmalara karşı daha az hassas olduğu düşünülmektedir.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.