5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

)

Farmakoterapötik grup: 5-alfa-redüktaz inhibitörü, diğer dermatolojikler ATC Kodu: D11AX10

Etki mekanizması

Finasterid Tip II 5α-redüktazın yarışmalı ve spesifik bir inhibitörüdür. Finasteridin androjen reseptörüne afinitesi yoktur ve androjenik, antiandrojenik, östrojenik, antiöstrojenik veya progestasyonel etkiler göstermez. Tip II 5α-redüktazın inhibisyonu periferde testosteronun androjen DHT'ye dönüşmesini bloke ederek serum ve dokudaki DHT konsantrasyonlarında anlamlı azalmalara yol açar. Finasterid serum DHT konsantrasyonunda hızlı bir azalma sağlar ve dozajdan sonraki 24 saat içerisinde anlamlı supresyona ulaşır.

Saç folikülleri tip II 5-alfa redüktaz içerir. Erkek tipi saç dökülmesi (androgenetik alopesi) olan erkeklerde, kelleşen kafa derisi minyatürleşmiş saç folikülleri artmış miktarda DHT içerir. Finasterid uygulanması bu erkeklerde kafa derisinde ve serumdaki DHT konsantrasyonlarını azaltır. Genetik olarak Tip II 5alfa-redüktaz eksikliği olan erkeklerde erkek tipi saç dökülmesi görülmemektedir. Finasterid saçlı kafa derisindeki saç foliküllerinin minyatürleşmesinden sorumlu olan bir süreci inhibe eder ve böylelikle kelleşme sürecinin geri döndürülmesini sağlayabilir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Erkeklerde yürütülen çalışmalar

Kafanın tepesinde hafif-orta derecede saç dökülmesi ve/veya kafanın ön/orta bölümünde saç dökülmesi olan (tam kelleşme yok) 18-41 yaş arası 1879 erkekte klinik çalışmalar yürütülmüştür. Kafanın tepesinde saç dökülmesi olan erkeklerde yürütülen iki çalışmada (n=1553), 290 erkek PROPECIA ve 16 hasta plasebo ile 5 yıllık tedaviyi tamamlamıştır. Bu iki çalışmada etkililik şu yöntemlerle değerlendirilmiştir: (i) saçlı kafa derisinin 5,1cm'lik temsili bir alanındaki saçların sayısı, (ii) hastanın kendini değerlendirme anketi, (iii) araştırmacının yedi puanlı ölçekle yaptığı değerlendirme ve

(iv) dermatologlardan oluşan körlenmiş bir uzman panelinin standardize edilmiş eşleştirilmiş fotoğraflarda yedi puanlık ölçekle yaptığı fotoğrafik değerlendirme.

Bu 5 yıllık çalışmalarda PROPECIA ile tedavi edilen erkeklerde, hem hasta hem de araştırmacının etkililik değerlendirmeleriyle belirlendiği üzere, 3 ay gibi kısa bir süreden itibaren başlangıca ve plaseboya göre iyileşme olmuştur. Saç teli sayısı (bu çalışmalardaki primer son nokta) bakımından, başlangıca göre artışlar 6. aydan itibaren (değerlendirilen en erken zaman noktası) çalışmanın sonuna kadar gösterilmiştir. PROPECIA ile tedavi edilen erkeklerde bu artışlar 2 yılda en fazla olmuş ve 5 yılın sonuna kadar kademeli olarak azalmıştır; buna karşılık plasebo grubunda saç dökülmesi 5 yıllık periyodun tamamında başlangıca göre giderek kötüleşmiştir. PROPECIA ile tedavi edilen erkeklerde, temsili 5,1 cm alanda 2 yılda başlangıca göre ortalama 88 saç teli artış gözlenirken [p <0,01; %95 GA (77,9, 97,80); n=433] 5 yılda başlangıca göre

38 saç teli artış gözlenmiştir [p <0,01; %95 GA (20,8, 55,6); n=219]. Buna karşılık, plasebo alan hastalarda 2 yılda başlangıca göre 50 saç teli azalma [p <0,01; %95 GA (- 80,5, -20,6);n=47] ve 5 yılda başlangıca göre 239 saç teli azalma saptanmıştır [p

<0,01; %95 GA (-304,4, -173,4); n=15]. Standardize edilmiş fotoğrafik etkililik

değerlendirmesinde, 5 yıl boyunca finasterid ile tedavi edilen erkeklerin %48'i “iyileşme varâ€� olarak derecelendirirken, % 42'si “değişiklik yokâ€� şeklinde derecelendirilmiştir. Bu durum, 5 yıl boyunca plasebo ile tedavi edilip, iyileşmiş veya değişiklik yok şeklinde derecelendirilen %25 oranındaki erkekten farklıdır. Bu veriler PROPECIA ile 5 yıl tedavinin, plasebo ile tedavi edilen erkeklerde görülen saç dökülmesini stabilize ettiğini göstermektedir.

Kafanın tepesindeki kelleşmede PROPECIA'nın saç uzama döngüsü fazları (uzama fazı [anagen] ve dinlenme fazı [telogen]) üzerindeki etkisini değerlendirmek amacıyla tasarlanan 48 haftalık, plasebo-kontrollü başka bir çalışmaya androgenetik alopesili 212 erkek dahil edilmiştir. Başlangıçta ve 48 haftada, toplam, anagen ve telogen fazlarındaki saç teli sayısı kafa derisinin 1 cm'lik hedef bölgesinde ölçülmüştür. PROPECIA ile tedavi anagen fazındaki saç teli sayısında iyileşmeler sağlamış, ancak plasebo grubundaki erkeklerde anagen fazındaki saçlar dökülmüştür. 48 haftada, PROPECIA ile tedavi edilen erkeklerin toplam ve anagen fazlarında plaseboya göre sırasıyla 17 ve 27 saç teli net artışlar gözlenmiştir.

Toplam saç teli sayısına kıyasla anagen fazındaki saç teli sayısında bu artış PROPECIA ile tedavi edilen erkeklerde 48 haftada anagen/telogen oranında plaseboya göre %47 net iyileşme sağlamıştır. Bu veriler PROPECIA tedavisinin saç foliküllerinin aktif büyüme fazına geçmelerini tetiklediğine dair doğrudan kanıtlar sağlar.

Kadınlarda yürütülen çalışmalar‌

PROPECIA ile tedavi edilen androgenetik alopesili postmenopozal kadınlarda (n=137) etkinliğin olmadığı 12 aylık plasebo-kontrollü bir çalışmada gösterilmiştir. Bu kadınların saç teli sayısında, hastanın kendi değerlendirmesinde, araştırmacı değerlendirmesinde veya standardize edilmiş fotoğraflara dayanarak yapılan derecelendirmelerinde plasebo grubuna kıyasla herhangi bir iyileşme görülmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler‌

Emilim:‌

Bir intravenöz referans doza göre finasteridin oral biyoyararlanımı yaklaşık %80'dir. Biyoyararlanım gıdalardan etkilenmez. Maksimum finasterid plazma konsantrasyonlarına dozajdan yaklaşık 2 saat sonra ulaşılır ve emilim 6-8 saat içinde tamamlanır.

Dağılım:

Proteinlere bağlanma oranı yaklaşık %93'dür. Finasteridin dağılım hacmi yaklaşık 76 litredir.

Günde 1 mg dozundan sonra kararlı durumda, maksimum finasterid plazma konsantrasyonu ortalama 9,2 ng/mL bulunmuş ve dozdan 1-2 saat sonra ulaşılmıştır; EAA53 ng.saat/mL'ydi.

Finasterid beyin-omurilik sıvısında (BOS) saptanmıştır; ancak ilacın tercihen BOS'da yoğunlaşmadığı anlaşılmaktadır. İlacı alan gönüllülerin seminal sıvısında az miktarda finasterid saptanmıştır.

Biyotransformasyon:

Finasterid esas olarak sitokrom P450 3A4 enzim alt ailesi yardımıyla metabolize edilir. İnsanlarda, C-finasteridin oral bir dozu uygulandıktan sonra ilacın iki metaboliti saptanmıştır ve bu metabolitler finasteridin 5α-redüktaz inhibitör aktivitesinin sadece küçük bir fraksiyonunu oluşturur.

Eliminasyon:

İnsanlarda, C-finasteridin oral bir dozu uygulandıktan sonra dozun %39'u idrarla metabolitler şeklinde atılmış (idrarla değişmemiş olarak atılan ilaç neredeyse hiç yoktur) ve %57'si feçesle atılmıştır.

Plazma klirensi yaklaşık 165 ml/dak'dır.

Finasteridin eliminasyon hızı yaşla birlikte biraz azalır. Ortalama terminal yarı ömür 18-60 yaş arası erkeklerde yaklaşık 5-6 saat ve 70 yaşın üzerindeki erkeklerde 8 saattir. Bu bulguların klinik yönden anlamı yoktur ve dolayısıyla yaşlılarda doz azaltımı gerekmez.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Diyalize girmeyen, böbrek bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliğinin finasteridin farmakokinetiği üzerindeki etkisi çalışılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Finasteridin farmakokinetiği 18 yaşından küçük hastalarda çalışılmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda doz ayarlaması gerekmemektedir.

Cinsiyet:

PROPECIA'nın kadınlarda kullanım endikasyonu yoktur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Genel olarak, laboratuvar hayvanlarında oral finasterid ile yürütülen çalışmaların bulguları 5α-redüktaz inhibisyonunun farmakolojik etkileriyle ilişkili bulunmuştur.

Gebe Rhesus maymunlarına embriyonik ve fetal gelişim periyodunun tamamı boyunca günde 800 ng/gün kadar yüksek dozlarda finasteridin intravenöz yolla uygulanması erkek fetuslarda hiçbir anormalliğe yol açmamıştır. Bu, gebe kadınların semen aracılığıyla finasteride en yüksek maruz kalım düzeyinin en az 750 katını temsil eder. İnsanlarda fetus gelişimi için Rhesus modelinin uygunluğunu doğrulamak amacıyla; günde 2 mg/kg (tavsiye edilen insan dozunun 100 katı veya finasteride semen yoluyla en yüksek düzeyde maruz kalımın yaklaşık 12 milyon katı) finasteridin gebe maymunlara oral yolla uygulanması erkek fetusların dış genital organlarında anormalliklere yol açmıştır. Erkek fetuslarda başka hiçbir anormallik gözlenmemiş ve herhangi bir dozda dişi fetuslarda finasteride bağlı anormallikler görülmemiştir.

Kolon, Rektum yada Bağırsak Kanseri Bağırsak kanseri kolon veya rektumda (arka geçit) herhangi bir bölgede ortaya çıkabilir.Kolorektal kanser erken safhalarda teşhis edilmesi halinde daha kolay ve daha başarılı bir şekilde tedavi edilir.

Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.