PROPECIA 1 mg 28 tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Testosteron 5-alfa-redüktaz inhibitörü ATC Kodu: D11AX10

Finasterid androjen testosteronu DHT’ye dönüştüren hücre içi bir enzim olan Tip II 5 a-redüktazın yarışmalı ve spesifik bir inhibitörüdür. Farelerde, sıçanlarda, maymunlarda ve insanlarda iki ayrı izozim saptanmıştır: Tip I ve II. Bu izozimlerin her biri dokularda ve gelişim evrelerinde farklı şekilde ifade edilir. İnsanlarda Tip I 5a-redüktaz derideki çoğu bölgenin (saçlı kafa derisi ve karaciğer) yağ bezlerinde ağırlıklı olarak bulunur. Tip I 5a-redüktaz dolaşımdaki DHT’nin yaklaşık üçte birini oluşturur. Tip II 5a-redüktaz izozimi esas olarak prostat, seminal veziküller, epididimler ve saç foliküllerinde ve karaciğerde bulunur ve dolaşımdaki DHT’nin üçte ikisini oluşturur.

İnsanlarda finasteridin etki mekanizması Tip II izozimini tercihli olarak inhibe etmesine dayanır. Doğal dokular (saçlı kafa derisi ve prostat) kullanılarak, finasteridin bu izozimlerden her birini inhibe etme potansiyelini inceleyen in vitro bağlanma çalışmaları Tip I izozoimine kıyasla insan Tip II 5a-redüktazı için 100 kat daha fazla seçiciliği ortaya koymuştur (Tip I ve II için sırasıyla IC50=500 nM ve 4.2 nM). Her iki izozim için, finasterid ile inhibisyona dihidrofinasteride karşı inhibitörde azalma ve NADP+ ile katılma ürünü oluşumu eşlik etmiştir. Enzim kompleksinin döngüsü (turnover) yavaştır (t1/2 Tip II enzim kompleksi için yaklaşık 30 gün ve Tip I kompleksi için 14 gündür).

Finasteridin androjen reseptörüne afinitesi yoktur ve androjenik, antiandrojenik, östrojenik, antiöstrojenik veya progestasyonel etkiler göstermez. Tip II 5a-redüktazın inhibisyonu periferde testosteronun DHT’ye dönüşmesini bloke ederek serum ve dokudaki DHT konsantrasyonlarında anlamlı azalmalara yol açar. Finasterid serum DHT konsantrasyonunda hızlı bir azalmaya neden olur ve 1 mg tablet ile oral dozajdan sonraki 24 saatte %65 supresyona ulaşır. Dolaşımdaki ortalama testosteron ve östradiol düzeyleri başlangıca göre yaklaşık %15 artmış ancak bu artışlar fizyolojik sınırlarda kalmıştır.

Erkek tipi saç dökülmesi (androgenetik alopesi) olan erkeklerde, kelleşen kafa derisi minyatürleşmiş saç folikülleri ve saçlı kafa derisine kıyasla daha fazla miktarda DHT içerir. Finasterid uygulanması bu erkeklerde kafa derisinde ve serumdaki DHT konsantrasyonlarını azaltır. Bu azalmaların finasteridin tedavisi etkisine relatif katkıları tanımlanmamıştır. Bu mekanizmayla finasterid genetik olarak eğilimli bu tip hastalarda androgenetik alopesi gelişiminde anahtar rol oynayan bir faktörü durduruyor gibi görünmektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

15 sağlıklı genç hastada yapılan bir çalışmada finasterid 1 mg tabletlerin ortalama biyoyararlanımı eğri altında kalan alan (EAA)’ya dayanarak, intravenöz (IV) referans dozuna bağlı olarak yaklaşık %65 (%26-170 aralığında)’dır. Günde 1 mg dozajdan sonra kararlı durumda (n=12), maksimum finasterid plazma konsantrasyonu ortalama 9.2 ng/mL’ydi (aralık: 4.9-13.7 ng/mL) ve dozdan sonraki 1-2 saatte ulaşıldı; EAA(0-24

saat) 53 ng^saat/mL’ydi (aralık: 20-154 ng^saat/mL). Finasteridin biyoyararlanımı yiyeceklerden etkilenmemektedir.

Dağılım:

Ortalama kararlı-hal dağılım hacmi 76 litre (44-96 litre aralığında; n=15)’dır. Dolaşımdaki finasteridin yaklaşık %90’ı plazma proteinlerine bağlanır. Çoklu dozlardan sonra finasteridin yavaş akümülasyon fazı vardır. Finasteridin kan-beyin bariyerini geçtiği gösterilmiştir.

Altı hafta süreyle günde 1 mg finasterid alan 35 erkeğin meni düzeyleri ölçülmüştür. Örneklerin %60’ında (35 örnekten 21’i), finasterid düzeyleri ölçüm sınırının altındaydı (<0.2 ng/mL). Ortalama finasterid düzeyi 0.26 ng/mL’ydi ve ölçülen en yüksek düzey 1.52 ng/mL’ydi. Ölçülen en yüksek meni düzeyi kullanıldığında ve günde 5 mL ejakülattan %100 emilim olduğu varsayıldığında, vajinal emilim yoluyla insanlarda maruz kalım günde 7.6 ng olacaktır; bu düzey Rhesus maymunlarında gelişim anormallikleri için hiçbir etkinin gözlenmediği dozdaki maruz kalımdan 750 kat daha düşük ve erkeklerde dolaşımdaki DHT düzeyleri üzerinde hiçbir etki göstermeyen finasterid (5 (ig) dozuna göre 650 kat daha düşüktür.

Biyotransformasyon:

Finasterid yaygın bir şekilde karaciğerden sitokrom P450 3A4 enzim alt ailesi yardımıyla metabolize edilir. T-bütil monohidroksillenmiş yan zincirli ve monokarboksilik asit olarak iki metabolit oluşur ve bu metabolitler finasteridin 5 a-redüktaz inhibitör aktivitesinin %20’den fazlasını oluşturmaz.

Eliminasyon:

Genç sağlıklı gönüllülere (n=15) intravenöz infüzyondan sonra, finasteridin ortalama plazma klerensi 165 mL/dak’ydı (aralık: 70-279 mL/dak). Plazmadaki ortalama terminal yarı-ömür 4.5 saatti (aralık: 3.3-13.4 saat; n=12). Erkeklerde (n=6) 14C-finasteridin oral bir dozundan sonra, dozun ortalama %39’u (aralık: %32-46) idrarla metabolitler şeklinde atıldı ve %57’si (aralık: %51-64) feçesle atıldı. Ortalama terminal yarı-ömür 18-60 yaş arası erkeklerde yaklaşık 5-6 saat ve 70 yaş üzeri erkeklerde 8 saattir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda özel bir doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur. Kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda kreatinin klerensi 9.0-55 ml/dak., EAA, maksimum plazma konsantrasyonu, yarılanma ömrü ve tek doz 14C finasterid verildikten sonra proteine bağlanma değerleri, sağlıklı gönüllülerin değerleri ile benzerdir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda metabolitlerin üriner olarak atılımı azalmıştır. Böbrek yetmezliği olan hastalarda metabolitlerin plazma konsantrasyonu belirgin bir şekilde daha yüksektir (toplam radyoaktivite EAA’sında %60 yükselme temel alınarak). Ancak finasterid böbrek fonksiyonları normal olan erkeklerde 12 hafta boyunca 80 mg/kg/gün doz alındığında iyi tolere edilmiştir. Burada hastaların metabolitlere maruz kalımının daha yüksek olduğu tahmin edilmektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliğinin finasterid farmakokinetiklerine olan etkisi çalışılmamıştır. Karaciğer fonksiyon anormallikleri görülen hastalarda PROPECIA uygulandığında dikkatli olunmalıdır, çünkü finasterid primer olarak karaciğerde metabolize olmaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Finasteridin farmakokinetiği 18 yaşından küçük hastalarda çalışılmamıştır. Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda doz ayarlaması gerekmemektedir. Yaşlılarda finasteridin eliminasyon oranı azalsa da bu bulgular klinik olarak anlamlı değildir.

Cinsiyet:

PROPECIA’nın kadınlarda kullanım endikasyonu yoktur. Irk:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Spraque-Dawley sıçanlarda yapılan 24 aylık çalışmada erkeklere günde 160 mg/kg’a kadar ve dişilere günde 320 mg/kg’a kadar finasterid dozu verildiğinde hiçbir tümorejenik etki gözlenmemiştir. Bu dozlar sıçanlarda, insanlarda önerilen doz olan 1 mg/güne göre ardışık olarak 888 ve 2192 kez daha fazla sistemik maruz kalım meydana getirmiştir. Maruz kalımla ilgili tüm ölçümler hayvanlar için hesaplanan EAA0-24 değerleri ve insanlar için hesaplanan ortalama (0.5 ^g/sa/ml) EAA0-24 değerleri temel alınarak hesaplanmıştır.

CD-1 farelerde yapılan 19 aylık karsinojenite çalışmasında, 250 mg/kg/gün dozlarda (insanda maruz kalınan dozun 1824 katı) dozlarda, testislerdeki leydig hücreleri adenomları insidansında istatistiksel olarak belirgin (p<0.05) bir artış gözlemlenmiştir. Farelerde 25 mg/kg/gün dozlarda (insanda maruz kalınan dozun 184 katı) ve sıçanlarda >40mg/kg/gün (insanda maruz kalınan dozun 312 katı) dozlarda leydig hücreleri hiperplazisi insidansında artış gözlemlenmiştir. Yüksek doz finasterid tedavisinin, leydig hücrelerindeki proliferatif değişiklikler ve serum LH seviyelerindeki artışa (kontrol grubunun 2-3 katı) yol açması her iki rodent türü arasında kanıtlanan pozitif korelasyonu göstermektedir. Bir yıl boyunca finasteridle ardışık olarak 20 mg/kg/gün ve 45 mg/kg/gün dozlarda tedavi edilen sıçan ve köpeklerde (insanların maruz kaldığı dozun ardışık olarak 240 ve 2800 katı) veya farelerde 19 ay boyunca 2.5 mg/kg/gün dozlarda (insanların maruz kaldığı dozun yaklaşık olarak 18.4 katı) uygulandığında leydig hücrelerinde ilaçla ilişkili değişiklikler görülmemiştir.

İn vitro bakteriyel mutajenite tahlilinde, memeli hücresi mutajenite tahlilinde ve bir in vitro alkalin elüsyon testinde mutajenite kanıtı gözlemlenmemiştir. Çin hamsteri ovaryum hücreleri kullanılarak yapılan bir in vitro kromozom hasarı testinde kromozom hasarlarında hafif bir artış vardır. Farelerde yapılan bir in vivo kromozom hasar testinde, karsinojenite çalışmasında da belirlendiği gibi maksimum tolere

edilebilen doz olan 250 mg/kg/gün (insanın maruz kaldığı dozun yaklaşık 1824 katı) dozlarda tedavi ile ilişkili kromozom hasarlarında artış gözlemlenmemiştir.

Lösemi Kan Kanseri Lösemi, kan kanseridir ve vücudunun kan oluşturan dokularının hastalanması anlamına gelir. Birçok lösemi türü vardır; bazı lösemi türleri çocuklarda bazıları da yetişkinlerde sık görülür.

Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.