PROQUAD 0.5 ml enj. süsp. hazırlamak için liyofilize toz içeren 1 flakon Farmakolojik Özellikler

5.1. Farmakodinamik özellikler

Etkililik

PROQUAD'ın etkililiğini değerlendirmek için resmi çalışmalar yürütülmemiştir. Ancak Merck Sharp&Dohme Corp. tarafından üretilen Canlı Su çiçeği Aşısının (Oka/Merck) ve kızamık, kabakulak ve kızamıkçık aşısının etkililiği birçok çalışmada gösterilmiştir.

PROQUAD'ın kızamık, kabakulak ve kızamıkçık bileşenlerinin etkililiği Merck Sharp&Dohme Corp. tarafından üretilen monovalent aşıları içeren bir dizi çift-kör, kontrollü saha çalışmalarında daha önce değerlendirilmiş ve bu çalışmalar yüksek derecede koruyucu etkililiği göstermiştir. Bu çalışmalarda kızamık, kabakulak ve kızamıkçığa karşı aşılamada serokonversiyon yanıtı bu hastalıklara karşı korumayla paralellik göstermiştir.

PROQUAD'ın kızamık, kabakulak ve kızamıkçığa karşı antikor yanıt oranları, Merck Sharp&Dohme Corp. tarafından üretilen kızamık, kabakulak ve kızamıkçık aşısıyla aşıla madan sonra gözlenen oranlar ile benzerdir.

Merck Sharp&Dohme Corp. tarafından üretilen kızamık, kabakulak ve kızamıkçık aşısının 518 milyondan fazla dozu tüm dünyada dağıtılmıştır (1978 – 2007 arası). Amerika Birleşik Devletleri ve Finlandiya ve İsveç gibi ülkelerde 2 dozlu aşılama takviminin yaygın şekilde uygulanması, hedeflenen 3 hastalığın her birinin insidansında >%99 azalma sağlamıştır.

Sağlıklı çocuklarda Canlı Su çiçeği Aşısının (Oka/Merck) tek bir dozuyla yürütülen kombine

klinik çalışmalarda, aşının her şiddetteki su çiçeği hastalığına karşı koruyucu etkililiği %81-

%100 arasındaydı. Büyük bir vaka kontrol çalışmasında, aşının tüm su çiçeği f ormlarına karşı

%85 etkili ve orta derecede ve şiddetli hastalığa karşı %97 oranında etkili olduğu hesaplanmıştır.

Canlı Su çiçeği Aşısının (Oka/Merck) 1 dozu (N=1.114) ile 2 dozunu (N=1.102) karşılaştıran bir çalışmada, 10 yıllık gözlem döneminde aşının her şiddette su çiçeği hastalığına karşı hesaplanan etkililiği 1 doz için %94 ve 2 doz için %98'di (p<0,001). 10 yıllık gözlem döneminde, kümülatif su çiçeği oranı 1 dozdan sonra %7,5 ve 2 dozdan sonra %2,2'ydi. Aşının 1 dozunu veya 2 dozunu alan kişilerde bildirilen su çiçeği vakalarının çoğu hafifti.

Glikoprotein enzime bağlı immüosorbent testte (gpELISA, piyasada bulunmayan, yüksek düzeyde duyarlı bir test) su çiçeği virüsüne karşı ≥5 gpELISA ünitesi/ mL düzeyinde antikor yanıtlarının uzun süreli koruma ile yüksek düzeyde korelasyonu gösterilmiştir. Klinik çalışmala r PROQUAD ile bağışıklamanın, Canlı Su çiçeği Aşısıyla (Oka/Merck) aşılamadan sonra gözlenenle benzer şekilde, su çiçeği virüsüne karşı ≥5 gpELISA ünitesi/ mL düzeyinde antikor yanıt oranları sağladığını göstermiştir.

İmmünojenite

İmmünojenite 5 randomize klinik çalışmaya katılan ve klinik öyküsünde kızamık, kabakulak, kızamıkçık ve su çiçeği bulunmayan 12-23 aylık çocuklarda incelenmiştir. Aşının tek dozundan

altı hafta sonra mevcut, buzdolabında saklanabilen formülasyonun immünojenitesinin PROQUAD'ın önceki formülasyonuyla benzer olduğu gösterilmiştir.

PROQUAD'ın önceki bir formülasyonunun tek bir dozunun immünojenitesi, birçok ülkede rutin aşılama için halihazırda kullanılan bileşen aşılarının (Merck Sharp&Dohme Corp. tarafından üretilen Canlı Su çiçeği Aşısı (Oka/Merck) ve kızamık, kabakulak ve kızamıkçık aşısı) tekli dozunun immünojenitesiyle benzerdi.

PROQUAD uygulanan 6987 gönüllüde yürütülen klinik çalışmalar bu kişilerin yüksek bir oranında kızamık, kabakulak, kızamıkçık ve su çiçeğine karşı ölçülebilir düzeyde immün yanıtları göstermiştir. Ölçülebilir antikor varlığı kızamık, kabakulak (yabanıl tip ve aşı suşları) ve kızamıkçık için uygun duyarlılığa sahip, enzime bağlı immünosorbent test (ELISA) ve su çiçeği için gpELISA ile saptanmıştır. PROQUAD'ın tek bir dozundan sonra aşı yanıt oranları kızamık için %97,7, kabakulak için %96,3-%98,8 ve kızamıkçık için %98,8'di. Su çiçeği için serokonversiyon oranı sürekli yüksek bulunmuşsa da (tüm çalışmalarda %97,9- %99,8), serokonversiyon ile koruma arasında iyi bir korelasyon gösterilememiştir. Aşılama sonrası antikor titresi ≥5 gpELISA ünitesi/ mL (uzun süreli koruma ile yüksek düzeyde korelasyon gösteren bir antikor titresi) esas alındığında, su çiçeği için aşı yanıt oranı %90,9'du (aralık:

%80,8 -% 94,5). Bu sonuçlar Merck Sharp&Dohme Corp. tarafından üretilen Canlı Su çiçeği Aşısı (Oka/Merck) ile kızamık, kabakulak ve kızamıkçık aşısının tekli dozu eş zamanlı olarak ayrı enjeksiyon bölgelerine uygulandığında gözlenen immün yanıt oranlarıyla benzerdi.

İlk dozun uygulandığı tarihte 9-12 aylık olan çocuklarda immünojenite değerlendirilmesi PROQUAD'ın 2 dozlu takvimle uygulandığı bir klinik çalışma yürütülmüş ve çalışmada, ilk doz tarihinde 9-12 aylık olan 1.620 sağlıklı çocuğa dozlar 3 ay arayla verilmiştir. Birinci ve ikinci dozdan sonraki güvenlilik profili tüm yaş kohortlarında genel olarak benzer bulunmuştur.

Tam Analiz Setinde (başlangıçta antikor titresine bakılmaksızın aşılanan kişiler), aşılananların ilk doz tarihindeki yaşından bağımsız olarak, 2.dozdan sonra kabakulak, kızamıkçık ve su çiçeğine karşı yüksek seroproteksiyon oranları (>%99) görülmüştür. İki dozdan sonra, kızamığa karşı gelişen seroproteksiyon oranları ilk doz 11 aylıkken verildiğinde %98,1 iken ilk doz 12 aylıkken verildiğinde %98,9'du (çalışmanın non-inferiorite amacına ulaşılmıştır). İki dozdan sonra, kızamığa karşı gelişen seroproteksiyon oranları ilk doz 9 aylıkken verildiğinde %94,6 iken, ilk doz 12 aylıkken verildiğinde %98,9'du (çalışmanın non-inferiorite amacına ulaşılmamıştır).

Tam Analiz Setinde, 1. dozdan 6 hafta sonra ve 2. dozdan 6 hafta sonra kızamık, kabakulak, kızamıkçık ve su çiçeğine karşı seroproteksiyon oranları aşağıdaki tabloda gösterilmektedir.

Kabakulak, kızamıkçık ve su çiçeğine karşı 2. dozdan sonraki geometrik ortalama titreler (GMT'ler) tüm yaş kategorilerinde benzer iken, kızamığa karşı GMT'ler ilk dozu 9 aylıkken alan çocuklarda ilk dozu 11 veya 12 aylıkken alan çocuklara kıyasla daha düşüktü.

PROQUAD'ın ikinci dozunu alan çocuklar

İki klinik çalışmada, 1.035 gönüllüye PROQUAD'ın ikinci dozu ilk dozdan yaklaşık 3 ay sonra uygulanmıştır. Aşı yanıt oranları kızamık için %99,4, kabakulak için %99,9, kızamıkçık için

%98,3 ve su çiçeği için %99,4'dü (≥5 gpELISA ünitesi/ mL). PROQUAD'ın ikinci dozundan sonra geometrik ortalama titreler (GMT'ler) kızamık, kabakulak ve kızamıkçığın her biri için yaklaşık 2 kat ve su çiçeği için yaklaşık 41 kat yükselmiştir (güvenlilik bilgisi için Bkz. Bölüm 4.8).

PROQUAD'ın 2 dozunu intramusküler veya subkutan yolla alan çocuklar

Bir klinik çalışmada, 405 çocuk İM veya subkutan uygulama yoluyla PROQUAD'ın 2 dozunu almıştır. İntramusküler uygulama yoluyla uygulanan iki doz PROQUAD, kızamık, kabakulak, kızamıkçık ve su çiçeğine karşı antikor titreleri ve antikor yanıt titreleri bakımından subkutan yolla uygulanan iki doz ile aynı derecede immünojenikti.

PROQUAD'ı Merck & Co., Inc. tarafından üretilen Canlı Su çiçeği Aşısı (Oka/Merck) ve kızamık, kabakulak ve kızamıkçık aşısıyla primer aşılamadan sonra alan 4-6 yaşında alan çocuklar

PROQUAD'ın immünojenitesi ve güvenliliği Merck Sharp&Dohme Corp. tarafından üretilen Canlı Su çiçeği Aşısı (Oka/Merck) ile kızamık, kabakulak ve kızamıkçık aşısını çalışmaya girmeden en az 1 ay önce almış 4-6 yaş arası 799 çocukta yürütülen bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir.

PROQUAD dozundan sonra kızamık, kabakulak, kızamıkçık ve su çiçeği GMT'leri, ayrı enjeksiyon bölgelerine eş zamanlı uygulanan Merck & Co., Inc. tarafından üretilen Canlı Su çiçeği Aşısı (Oka/Merck) ile kızamık, kabakulak ve kızamıkçık aşısının ikinci dozundan sonraki GMT'ler ile benzerdi. Ayrıca, kızamık, kabakulak, kızamıkçık GMT'leri plaseboyla eş zamanlı uygulanan Merck Sharp&Dohme Corp. tarafından üretilen kızamık, kabakulak ve kızamıkçık aşısının ikinci dozundan sonraki GMT'ler ile benzerdi (güvenlilik bilgisi için Bkz. Bölüm 4.8).

İmmün yanıtın kalıcılığı

Aşılamadan 1 yıl sonra antikorların kalıcılığı bir klinik çalışmaya katılan 2.108 gönüllünün bir alt grubunda değerlendirilmiştir. PROQUAD'ın tek bir dozunu alan kişilerde aşılamadan 1 yıl sonraki antikor kalıcılık oranları kızamık için %98,9 (1.722/1.741), kabakulak için %96,7 (1.676/1.733), kızamıkçık için %99,6 (1.796/1.804) ve su çiçeği için (≥5 gpELISA ünitesi/ mL) için %97,5'di (1.512/1.550).

Merck Sharp&Dohme Corp. tarafından üretilen kızamık, kabakulak ve kızamıkçık aşısıyla elde edilen deneyim, kızamık, kabakulak ve kızamıkçık virüslerine karşı antikorların primer aşılamadan sonra 11-13 yaş arası çocukların çoğunda halen saptandığını gösterme ktedir. Canlı Su çiçeği Aşısının (Oka/Merck) bir dozunu alan sağlıklı gönüllülerdeki klinik çalışmalarda, ölçülebilir su çiçeği antikorları aşılamadan sonra 10 yıla kadar test edilen kişilerin çoğunda mevcuttu.

Su çiçeği aşısının uzun dönemli etkililiğine ilişkin gözlem çalışmaları

A.B.D.'de yürütülen iki gözlemsel etkililik çalışmasının takip verileri geniş kapsamlı su çiçeği aşılamasının su çiçeği riskini yaklaşık %90 oranında azalttığını ve korumanın hem aşılanmış hem de aşılanmamış bireylerde en az 15 yıl boyunca devam ettiğini doğrulamıştır. Bu veriler su çiçeği aşılamasının aşılanan bireylerde herpes zoster riskini azaltabildiğini ortaya koymaktadır.

Uzun süreli ileriye dönük bir kohort çalışması olan ilk çalışmada, 1995 yılında yaşamın ikinci yılında su çiçeği aşısı uygulanan yaklaşık 7.600 çocuk su çiçeği ve herpes zosterin görülme sıklığını hesaplamak amacıyla 14 yıl boyunca aktif şekilde izlenmiştir. Tüm takip döneminde, aşılanan çocuklarda su çiçeği insidansı aşı öncesi dönemde aynı yaştan çocuklara kıyasla yaklaşık 10 kat daha düşüktü (çalışma döneminde hesaplanan aşı etkililiği %73 - %90 arasındaydı). Herpes zoster açısından, su çiçeği aşısı uygulanan çocuklarda takip döneminde görülen herpes zoster vakalarının sayısı, aşı öncesi dönemde daha önce yabanıl tip su çiçeğine maruz kalmış aynı yaştan çocuklarda beklenen oranlara kıyasla daha düşüktü (relatif risk = 0,61,

%95 güven aralığı 0,43 - 0,89). Yeni gelişen su çiçeği ve zoster vakaları genellikle hafifti.

İkinci uzun dönemli takip çalışmasında, her biri rastgele seçilmiş 5-19 yaş arası yaklaşık 8 .000 çocuk ve adolesandan oluşan bir örneklemde olmak üzere, 1995'den (aşı öncesi çağ) 2009'a kadarki 15 yıllık dönemde su çiçeği insidansına ilişkin beş kesitsel araştırma yapılmıştır. Sonuçlar tüm yaş gruplarında hem aşılanmış hem de aşılanmamış çocuklarda ve adolesanlarda 1995-2009 arasında su çiçeği oranlarında toplam %90 - % 95 arasında (yaklaşık 10-20 kat) kademeli bir azalma olduğunu göstermiştir. Ayrıca, tüm yaş gruplarında su çiçeğine bağlı hastaneye yatış oranlarında yaklaşık %90 oranında (yaklaşık 10 kat) azalma olmuştur.

Pazarlama Sonrası Gözlemsel Güvenlilik Takip Çalışması

PROQUAD ile aşılanan 12 aylıktan 12 yaşa kadar 69.237 çocuğu ve eş zamanlı olarak Merck Sharp&Dohme Corp. tarafından üretilen kızamık, kabakulak ve kızamıkçık aşısı ve Canlı Su çiçeği Aşısı (Oka/Merck) uygulanan geçmişteki bir karşılaştırma grubunda yer alan benzer

özelliklere sahip 69.237 çocuğu içeren bir gözlem çalışmasında güvenlilik değerlendirilmiştir. İlk dozdan sonra 30 gün içinde ortaya çıkan ateşli nöbetlerin insidansının değerlendirilmesine ek olarak (Bkz. Bölüm 4.8) çalışma ilk veya ikinci dozdan sonraki 30 günlük dönemde PROQUAD'ın genel güvenliliğini değerlendirmiştir. İlk dozdan sonra ateşli nöbetlerde artışın dışında, birinci veya ikinci dozdan sonra hiçbir güvenlilik sorunu tespit edilmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Aşılar için farmakokinetik özelliklerin değerlendirilmesi gerekmemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.

Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.