5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Benign Prostatik hipertropi de kullanılan ilaçlar, Testosterone-- 5α- redüktaz inhibitörü

ATC Kodu: G04CB01

Finasterid, testosteronu daha güçlü bir androjen olan dihidrotestosterona (DHT) metabolize eden intrasellüler bir enzim olan insan 5α-redüktazın yarışmalı bir inhibitörüdür. Benign prostat hiperplazisinde (BPH), prostat bezinin büyümesi testeronun prostat içinde DHT'ye dönüşmesine bağlıdır. PROSTERİT, dolaşımdaki ve intraprostatik DHT' yi azaltmada yüksek düzeyde etkilidir. Finasteridin androjen reseptörüne afinitesı yoktur.

Orta ile şiddetli BPH semptomları olan, parmakla rektal muayenede prostatta büyüme saptanan ve rezidüel idrar hacimleri düşük hastalarla yapılan klinik çalışmalarda, finasterid, akut idrar retansiyonu insidansını 4 yıl içinde 7/100' den 3/100'e düşürmüş ve cerrahi gerekliliğini (TURP veya prostatektomi) 10/100'den 5/100'e düşürmüştür. Bu düşüşler QUASI-AUA semptom skorunda (0-34 aralığında) 2 puanlık iyileşme, prostat hacminde yaklaşık % 20'lik sürekli regresyon ve idrar akış hızında sürekli artışla ilişkilendirilmiştir.

Prostat semptomlarının ilaçla tedavisi

Prostat Semptomlarının İlaçla Tedavisi (MTOPS) Araştırması, finasterid 5 mg/gün, doksazosin 4 veya 8 mg/ gün*, finasterid 5 mg/gün ile doksazosin 4 veya 8 mg/gün kombinasyonu* veya plasebo almak üzere randomize edilen, semptomatık BPH' li 3047 erkek ile yapılan 4 ila 6 yıllık bir çalışmadır. Birincil sonlanım noktası semptom skorunda başlangıca göre ≥ 4 puanlık doğrulanmış artış, akut üriner retansiyon, BPH'ye bağlı böbrek yetmezliği, tekrarlayan idrar yolu enfeksiyonları veya ürosepsis, veya inkontinans olarak tanımlanan BPH' nin klinik progresyonuna kadar geçen zamandır. Plasebo ile karşılaştırıldığında, finasterid, doksazosin veya kombinasyon tedavisiyle tedavi, BPH'nin klinik progresyonu riskinde sırasıyla % 34 (p=0.002), %39 (p<0.001) ve %67 (p<0.001) oranında anlamlı azalma ile sonuçlanmıştır. BPH progresyonunu oluşturan olayların çoğunluğu (274/351) semptom skorunda doğrulanmış ≥4 puanlık artışlardır; semptom skoru progresyonu riski plaseboya kıyasla finasterid, doksazosin ve kombinasyon gruplarında sırasıyla %30 (%95 GA: %6-48), %46 (%95 GA: %25-60) ve %64 (%95 GA: %48-75)

azalmıştır. BPH progresyonuna dair 351 olayın %41'i akut üriner retansiyondur; akut üriner

retansiyon geliştirme riski plasebo ile karşılaştırıldığında, finasterid, doksazosin veya kombinasyon gruplarında sırasıyla %67 (p=0.011), %31 (p=0.296) ve %79 (p=0.001) oranında azalmıştır. Sadece finasterid ve kombinasyon tedavisi grupları plaseboya kıyasla anlamlı düzeyde farklı bulunmuştur.

*3 haftalık bir dönemde tolere edildiği ölçüde 1 mg' dan 4 veya 8 mg'a titre edilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Finasteridin oral biyoyararlanımı, intravenöz referans doza kıyasla yaklaşık %80'dir ve gıdalardan etkilenmez. Maksimum plazma konsantrasyonlarına dozajdan yaklaşık iki saat sonra ulaşılır ve absorpsiyon 6-8 saat içinde tamamlanır.

Finasteridin kan-beyin bariyerini aştığı belirlenmiştir. Tedavi edilen hastaların seminal sıvısında küçük miktarlarda finasterid saptanmıştır.

Dağılım:

Proteine bağlanma oranı yaklaşık %93'tür. Plazma klerensi ve dağılım hacmi sırasıyla yaklaşık 165 ml/dak ve 76 litredir.

Bivotransformasvon:

Finasteridin Tip II 5 alfa redüktaz aktivitesinin sadece küçük bir kısmından sorumlu olan iki metabolit tespit edilmiştir.

Eliminasvon:

İnsanlarda C finasterid oral dozu uygulandıktan sonra, dozun %39'u idrarda metabolitler formunda atılmıştır (idrarda değişmemiş durumda ilaç atılması neredeyse hiç olmamıştır), toplam dozun %57'si ise dışkıyla atılmıştır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum: Veri yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Kreatin klerensi 9-55 ml/dak aralığında olan kronik böbrek bozukluğu bulunan hastalarda, tek doz C finasteridin dispozisyonu sağlıklı gönüllülerdekinden farklı olmamıştır. Proteine bağlanma da böbrek bozukluğu olan hastalarda farklılık göstermemiştir. Normalde renal yoldan atılan metabolitlerin bir kısmı dışkıyla atılmıştır. Dolayısıyla, metabolitlerin idrarda atılımındaki azalmayla orantılı olarak dışkıyla atılımın arttığı anlaşılmaktadır. Böbrek bozukluğu olan fakat diyaliz uygulanmayan hastalarda dozaj ayarlaması gerekli değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarla ilgili hiçbir veri mevcut değildir.

Gerivatrik popülasvon:

Yaşlı hastalarda, finasteridin eliminasyon hızı biraz daha düşüktür. Yarı ömrü, 18-60 yaş arası erkeklerde ortalama yaklaşık altı saat iken, 70 yaş üzeri erkeklerde sekiz saate uzamıştır. Bu durum klinik olarak anlamlı değildir ve dozajda bir azaltma gerektirmez.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyeli içeren klasik çalışmalara dayanarak, klinik dışı veriler insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamıştır. Erkek sıçanlardaki üreme toksisitesi çalışmalarında (finasteridin primer farmakolojik etkisinden kaynaklanan) prostat ve seminal vezikül ağırlıklarında düşüş, aksesuar genital bezlerden

salgılamada düşüş ve fertilite indeksinde düşüş görülmüştür. Bu bulguların klinik anlamlılığı net değildir.

Diğer 5-alfa-redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, gebelik döneminde finasterid uygulandığında erkek sıçan fetüslerinde feminizasyon görülmüştür. Finasteridin gebe rhesus maymunlarına embriyonik ve fetal gelişim döneminin tamamında 800 ng/gün'e kadar dozlarda intravenöz uygulanması, erkek fetüslerde hiçbir anormalliğe yol açmamıştır. Bu doz, 5 mg finasterid alan bir erkeğin menisinde bulunduğu ve bir kadının meni yoluyla maruz kalacağı tahmin edilen miktardan 60-120 kat yüksektir. Rhesus modelinin insan fetal gelişimi açısından anlamlılığını doğrular şekilde, gebe maymunlara oral yoldan finasterid 2mg/kg/gün dozunun (maymunların sistemik maruziyeti (EAA), 5 mg finasterid alan erkeklerden biraz daha yüksektir (3 katı) veya menideki tahmini finasterid miktarının yaklaşık 1-2 milyon katıdır) uygulanması, erkek fetüslerde dış genital anormalliklerle sonuçlanmıştır. Erkek fetüslerde başka hiçbir anormallik gözlenmemiş ve dişi fetüslerde hiçbir dozda finasteridle ilgili anormallikler gözlenmemiştir.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.