5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Kortikosteroidler, çok güçlü grup (IV) ATC kodu: D07AD01

Etki mekanizması

Diğer topikal kortikosteroidler gibi klobetazol propiyonat anti-enflamatuvar, antiprüritik ve vazokonstriktif (damarları daraltıcı) özelliklere sahiptir. Steroide cevap veren dermatozların tedavisinde topikal steroidlerin anti-enflamatuvar aktivitelerinin mekanizmaları kesin olarak anlaşılmamıştır. Ancak, kortikosteroidlerin, genel olarak lipokortinler olarak adlandırılan fosfolipaz A2 inhibitör proteinlerinin indüksiyonu ile etki ettiği düşünülmektedir. Bu proteinlerin, prostaglandinler ve lökotrienler gibi güçlü iltihaplanma aracılarının biyosentezini, ortak prekürsör araşidonik asidin salıverilmesini engelleyerek kontrol ettiği ileri sürülmüştür. Araşidonik asit, fosfolipaz A2 ile membran (zar) fosfolipidlerinden salınır.

Farmakodinamik etki

Bir vazokonstriktör çalışma, klobetazol propiyonatın köpük formunun diğer klobetazol propiyonat formülasyonları gibi ciltte beyazlatma etkisine dayanan benzer bir güce sahip olduğunu göstermiştir.

Klinik etkililik ve güvenlik

Klobetazol propiyonat %0.05 köpüğün etkililik ve güvenliliği, çift körlü plasebo ve aktif kontrollü (klobetazol propiyonat çözeltisi) çalışmalarda gösterilmiştir: saçlı deride orta ve ağır seviyede sedef hastalığı olan 188 yetişkin katılımcı, 2 hafta boyunca tedavi edilmiştir.

Klobetazol içeren ürünler, tüm kafa derisi bölgesine günde 2 defa uygulanmıştır. Kaşıntı, pullanma, eritem ve plak kalınlığı 2 haftalık tedavi boyunca değerlendirilmiştir. Klobetazol propiyonat köpük kullanan katılımcıların %74'ü, klobetazol propiyonat çözelti kullanan katılımcıların %61'i ve plasebo grubunun %6-10'un tamamında veya neredeyse tamamında iyileşme görülmüştür. Tüm hastalık belirtileri 2 haftalık tedaviden sonra ve tedavi bitiminden 2 hafta sonra iyileşmiştir.

Çocuk ve adolesanlardan elde edilen klinik veriler, klobetazol propiyonat köpüğün 12 yaş ve üzerindeki hastalarda hafif ve orta şiddetteki plak tipi psöriyazis tedavisinde güvenli ve etkili olduğunu ortaya koymuştur.

12 ve 12 yaşından büyük, 497 hastanın (katılımcıların yaklaşık %27'si adolesanlardan oluşmaktadır) katıldığı, randomize çift körlü plasebo-taşıyıcı kontrollü bir çalışmada; 2 hafta boyunca 254 hastaya klobetazol EF (emoliyan form) köpük, 123 hastaya plasebo köpük ve

121 klobetazol merhem uygulanmıştır. Plasebo köpük ile klobetazol köpük karşılaştırıldığında, hafif ve orta şiddetteki plak tipi psöriyazisin tedavisinde klobetazol köpüğün plasebo köpüğe göre 4 kat daha fazla etkili olduğu görülmüştür. Klobetazol köpük ve plasebo köpüğün; yetişkinler ve adolesanlar arasında etkililiğinin, yetişkinler ve 12 yaşından küçük pediyatrik popülasyon arasında da advers olayların benzer olduğu görülmüştür.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler:

Emilim:

Topikal kortikosteroidlerin perkütan absorpsiyon derecesi, etken madde taşıyıcısı ve epidermal bariyerin bütünlüğü gibi birçok faktör tarafından belirlenir. Oklüzyon, inflamasyon ve/veya diğer cilt hastalıkları da perkütan emilimini artırabilir.

Topikal kortikosteroidler sağlıklı sağlam deriden emilirler.

Dağılım:

Deriden emildikten sonra sistemik olarak uygulanan kortikosteroidler gibi dağılım gösterir.

Biyotransformasyon:

Deriden absorbe edilen topikal kortikosteroidler ile sistemik olarak uygulanan kortikosteroidlerin farmakokinetik yolakları benzerdir ve öncelikli olarak karaciğerde metabolize olurlar.

Eliminasyon:

Kortikosteroidler, böbrekler tarafından atılırlar. Ayrıca, bazı kortikosteroidler ve metabolitleri de safra ile atılırlar.

Kontrollü bir farmakokinetik çalışmada, vücut yüzey alanlarının en az %20'sinin klobetazol propiyonat %0.05 köpük ile 14 gün boyunca tedavi edilen 13 deneğin 3'ünde, adrenal bezlerin geri dönüşümlü olarak baskılandığı görülmüştür.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik olmayan veriler, tekrarlanan doz toksisitesi ve genotoksisite çalışmalarına dayalı olarak insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamaktadır. Klobetazolün güvenlilik, farmakolojik ve karsinojenik potansiyelini değerlendirmek için topikal çalışma yapılmamıştır.

Klobetazol propiyonatın da dâhil olduğu kortikosteroidlerin gebe hayvanlara parenteral olarak uygulanması, yarık damak ve intrauterin gelişme geriliği gibi fetal gelişim anormalliklerine neden olabilir. Hayvan çalışmaları, intrauterin kortikosteroidlere maruz kalmanın yetişkinlikte kardiyovasküler ve metabolik hastalıkların gelişiminde payı bulunabileceğini ancak insanlarda bu tür etkilerin ortaya çıkabileceğine dair kanıt bulunmadığını ortaya koymuştur (bkz. Bölüm 4.6).

Fertilite çalışmalarında, sıçanlara 6.25-50 mikrogram/kg/gün klobetazol propiyonatın subkutan uygulanmasının, erkek sıçanların fertilitesine herhangi bir etkisi olmadığı görülmüştür. Klobetazol propiyonatın en yüksek dozu dişilere uygulandığında, embriyoda fetal büyüme kaybı, büyümenin baskılanması ve timik atrofi görülmüştür.

Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.

Mide Kanseri Mide kanseri genellikle mideyi tümüyle kaplayan ve mukus üretmekle görevli hücrelerde başlar. Bu kanser tipine adenokarsinom denir.