5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Ürolojikler, erektil disfonksiyonda kullanılan ilaçlar ATC kodu: G04BE08

Etki mekanizması:

Tadalafil, siklik guanozin monofosfat (cGMP) bozunmasından sorumlu enzim olan fosfodiesteraz tip 5 (PDE5)'in potent ve selektif (seçici) inhibitörüdür.

Pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH), vasküler endotelyum tarafından salınan nitrik oksitin bozulan salınımı ve bunu izleyen pulmoner vasküler düz kastaki cGMP konsantrasyonlarında azalma ile ilişkilendirilmektedir. PDE5, pulmoner damar yatağındaki baskın fosfodiesterazdır.

Tadalafil ile PDE5'in inhibisyonu, cGMP konsantrasyonlarını artırır ki bu da, pulmoner vasküler düz kas hücrelerinin gevşemesini ve pulmoner vasküler yatağın vazodilatasyonunu sağlar.

Farmakodinamik etkiler

İn vitro çalışmalar, tadalafilin seçici PDE5 inhibitörü olduğunu ortaya çıkarmıştır.

PDE5, vasküler düz kasta, viseral düz kasta, korpus kavernosumda, iskelet kasında, trombositlerde, böbrekte, akciğerde, serebellumda ve pankreasta bulunur.

İn vitro çalışmalar, tadalafilin etkisinin, diğer fosfodiesterazlara kıyasla, PDE5'te çok daha etkili olduğunu ortaya koymuştur. Bu çalışmalar tadalafilin kalpte, beyinde, kan hücrelerinde, karaciğerde, lökositlerde, iskelet kasında ve diğer organlarda bulunan PDE1, PDE2, PDE4 ve PDE7 enzimlerinde görülene göre, PDE5'te >10.000 kat daha etkili olduğunu ortaya çıkarmıştır.

Tadalafil kalpte ve kan hücrelerinde bulunan bir enzim olan PDE3'e göre, PDE5'te çok daha etkilidir. Bunun yanı sıra, tadalafil, retinada bulunan ve fototransdüksiyondan sorumlu olan PDE6'ya göre, PDE5'te 700 kat daha etkilidir.

Tadalafil, PDE7, PDE8, PDE9 ve PDE10'a göre, PDE5'te >10.000 kat daha etkilidir.

Tadalafil, PDE5'te, PDE11'in bilinen dört formundan ikisi olan PDE11A1 ve PDE11A4 ile görülenden sırasıyla 40 kat ve 14 kat daha etkilidir. PDE11, insan prostatında, testislerde, iskelet kasında ve diğer dokularda bulunan bir enzimdir. İn vitro tadalafil, terapötik aralıktaki konsantrasyonlarda, insan rekombinant PDE11A1'i ve bir dereceye kadar PDE11A4 aktivitelerini inhibe eder. İnsanlarda PDE11 inhibisyonunun fizyolojik rolü ve klinik sonucu belirlenmemiştir.

Klinik etkinlik ve güvenlik

Pulmoner arteriyel hipertansiyonlu (PAH) hastalarda etkinlik

PAH hastalığı olan 405 hastanın katıldığı randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada hastalar tedavi grupları (tadalafil 2,5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg) veya plasebo almak üzere randomize edildiler. İzin verilen tedaviler, bosentan ve kronik antikoagülasyon, digoksin, diüretikler ve oksijendi. Hastaların yarıdan fazlası (%53,3) bosentan tedavisi almaktaydı. PAH etyolojileri büyük çoğunlukla idiyopatik PAH idi (%61) ve kolajen vasküler hastalık ile ilişkili idi (%23,3).

Primer değerlendirme kriteri başlangıca göre 16. haftada 6 dakikalık yürüme mesafesindeki değişim idi. Yalnızca tadalafil 40 mg, protokolde tanımlanan anlamlı farklılık olan plaseboya göre 6 dakikalık yürüme mesafesinde 26 metrelik artışı başardı (p=0,0004). Yürüme mesafesindeki düzelme tedavinin 8. haftasında belirgindi. Vadi ilaç konsantrasyonunu görebilmek amacıyla hastalar ilaçlarını almalarını geciktirdiği 12. haftada 6 dakikalık yürüme mesafesinde belirgin iyileşme gözlendi (p<0,01).

16. haftada DSÖ fonksiyonel sınıflandırmada iyileşme gösteren hasta oranları tadalafil 40 mg ve plasebo gruplarında benzerdi (%23 ve %21). 16 haftada klinik kötüleşme oranları tadalafil 40 mg grubunda (%5, 79 hastadan 4'ünde) plasebo grubundan (%16, 82 hastadan 13'ünde) daha azdı.

Uzun dönemli tedavi

Plasebo kontrollü çalışmadaki 357 hasta uzun dönem olarak çalışmaya devam ettiler. Bu hastaların 311'i tadalafil ile en az 6 ay ve 293'ü 1 yıl devam ettiler. Bu hastalarda 1. yıldaki sürvi oranı %96,4 idi. Ayrıca tadalafil ile 1 yıl takip sonunda 6 dakikalık yürüme mesafesi ve DSÖ fonksiyonel sınıflandırması stabil idi.

5.2. Farmakokinetik özellikler

:

Genel özellikler

Emilim:

Tek oral doz uygulamadan sonra, tadalafilin maksimum gözlemlenen plazma konsantrasyonuna (C) 2 ila 8 saat arasında (ortalama değer 4 saat) bir sürede ulaşılmaktadır. Tadalafilin oral doz uygulamasından sonraki mutlak biyoyararlanımı tayin edilmemiştir.

Tadalafilin emilim hızı ve miktarı gıdalardan etkilenmemektedir; bu nedenle PUBİLTOR aç ya da tok karnına alınabilir. Dozlama zamanı (tek doz 10 mg uygulamasını takiben sabah veya akşam) emilimin hızı ve oranı üzerine klinik belirgin etki göstermedi.

Dağılım:

Oral uygulamadan sonraki ortalama görünen dağılım hacmi yaklaşık 77 L'dir ki bu da, tadalafilin dokulara dağıldığını göstermektedir. Terapötik konsantrasyonlarda, plazmadaki tadalafilin %94'ü proteinlere bağlıdır. Proteinlere bağlanma bozulmuş renal fonksiyondan etkilenmez. Uygulanan dozun %0,0005'ten daha azı sağlıklı gönüllerin semeninde gözükmektedir.

Metabolizma:

Tadalafil, baskın olarak CYP3A4 tarafından bir katekol metabolitine metabolize olur. Katekol metaboliti, sırasıyla metilkatekol ve metilkatekol glukuronid konjugatı meydana getirmek için kapsamlı metilasyona ve glukuronidasyona uğrar. Dolaşan ana metabolit, metilkatekol glukuroniddir. Bu metabolit PDE5 üzerinde tadalafilden en az 13.000 kat daha az etkilidir. Metilkatekol konsantrasyonları, glukuronid konsantrasyonlarının %10'undan azdır. İn vitro veriler, , metabolitlerin gözlemlenen metabolit konsantrasyonlarında farmakolojik olarak aktif olması beklenmemektedir.

Atılım

Sağlıklı deneklerde tadalafilin ortalama oral klirensi saatte 3,4 L ve ortalama terminal yarılanma ömrü 16 saattir. Tadalafil, baskın olarak inaktif metabolitler şeklinde temelde dışkı (dozun yaklaşık %61'i) ve daha az miktarda idrar (dozun yaklaşık %36'sı) yoluyla atılır.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Yaşlılar: 10 mg'lık bir dozdan sonra sağlıklı erkek yaşlı gönüllülerde (65 yaş veya üstü), yaşları 19 ila 45 arasında değişen sağlıklı gönüllülerde gözlemlenene kıyasla tadalafilin daha düşük oral klirensi gözlenmiş ve C'ı etkilemeden %25 daha yüksek bir maruziyet (EAA)

meydana gelmiştir. Yaşa bağlı olarak oluşan bu etki klinik olarak anlamlı değildir ve bir doz ayarlaması gerektirmemektedir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar: Tek doz tadalafilin (5 ila 20 mg arası) kullanıldığı klinik farmakoloji çalışmalarında, hafif (kreatinin klirensi dakikada 51 ila 80 mL arasında) veya orta şiddette (kreatinin klirensi dakikada 31 ila 50 mL arasında) böbrek yetmezliği olan gönüllülerde ve son dönem böbrek yetmezliği olan diyalizdeki gönüllülerde tadalafil maruziyeti (EAA) iki katına çıkmıştır. Hemodiyalizdeki gönüllülerde, Cdeğeri sağlıklı gönüllülere oranla % 41 daha yüksek çıkmıştır. Hemodiyaliz tadalafil eliminasyonuna önemsenmeyecek kadar az katkı yapmıştır.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar: Klinik farmakoloji çalışmalarında, hafif veya orta şiddette karaciğer yetmezliği (Child-Pugh A veya B Sınıfı) olan gönüllülerde tadalafil maruziyeti (EAA), 10 mg'lık doz uygulandığında sağlıklı gönüllülerde görülen maruziyete benzerdir. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda, 10 mg'dan yüksek dozlara ilişkin hiçbir veri mevcut değildir.

Ciddi karaciğer yetmezliği (Child-Pugh C Sınıfı) olan gönüllülere ilişkin veriler yetersizdir. Bu nedenle tadalafilin bu hastalarda kullanımı önerilmemektedir.

Diabetes mellituslu hastalar: Diabetes mellituslu hastalarda, 10 mg tadalafil dozundan sonra maruziyet (EAA) sağlıklı gönüllülerin EAA değerlerinden yaklaşık %19 azalmıştır. Bu farklılık doz ayarlanmasını gerektirmemektedir.

Cinsiyet: Sağlıklı kadın ve erkek gönüllülerde, tekli ve çoklu tadalafil doz uygulamasından sonra, maruziyette klinik olarak anlamlı hiçbir fark gözlemlenmemiştir. Doz ayarlama gerekli görülmemiştir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum

2.5'tan 20 mg'a kadar değişen bir doz aralığında, tadalafil maruziyeti (EAA) sağlıklı gönüllülerde doz orantısal olarak artmaktadır.

20 ile 40 mg arasında tadalafil uygulanan PAH'lı hastalarda, yaklaşık olarak 1.5 kat daha yüksek EAA gözlemlenmiştir ki bu da, tüm 2.5 ile 40 mg doz aralığındaki maruziyette orantısaldan daha düşük bir artışı göstermektedir.

Günde bir kere 20 ve 40 mg tadalafil doz uygulaması sırasında, kararlı durum plazma konsantrasyonlarına 5 gün içinde ulaşılmıştır ve maruziyet tek dozdan sonra görülenden yaklaşık 1.3 kat daha fazladır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik olmayan veriler, güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesi çalışmalarına dayalı olarak insanlara yönelik özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.

Günde 1000 mg/kg'a kadar olan tadalafil dozlarında ilaç uygulanmış olan sıçan ya da farelerde, teratojenisite, embriyotoksisite veya fötotoksisiteye dair hiçbir kanıt

bulunmamaktadır. Sıçanlar üzerinde yapılmış olan bir prenatal ve postnatal geliştirme çalışmasında, hiçbir etkinin gözlenmediği doz günde 30 mg/kg olmuştur. Gebe sıçanda, bu dozdaki hesaplanmış serbest ilaç için EAA, insanlar için 20 mg dozunda görülen EAA'nın yaklaşık 18 katı kadardır.

Erkek ve dişi sıçanlarda hiçbir fertilite bozukluğu görülmemiştir. 6-12 ay boyunca, günde 25mg/kg (tek bir 20 mg'lık doz verilen insanlardaki maruziyetin en az 3 katı fazla maruziyetle [3,7-18,6 aralığı] sonuçlanacak şekilde) ve üzeri dozlarda tadalafil verilen köpeklerin bazılarında spermatogenezde azalmayla sonuçlanan seminifer tübül epitelinde regresyon meydana gelmiştir (bkz. bölüm 5.1).

Rahim Boyu ( Serviks ) Kanseri Rahim boynu (serviks) kanseri 35 yaş altı kadınlarda görülen vakalarda meme kanserinden sonra ikinci sırayı alır.Serviks kanserinin gelişmesi yıllarca sürebilir.

Tiroid Kanseri En sık görülen tiroid kanseri türü olan papiller tiroid kanseri, tüm tiroid kanserlerinin yaklaşık %70'ini oluşturur.