4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

PUBİLTOR, egzersiz yeteneğini iyileştirmek amacıyla kısaca PAH olarak adlandırılan Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon (WHO fonksiyonel sınıf II, III ve IV) tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi :

Önerilen PUBİLTOR dozu, günde bir kere alınmak üzere, 40 mg'dır (iki adet 20 mg'lık tablet). Günlük dozu (40 mg) gün içinde bölmek önerilmemektedir.

PUBİLTOR için önerilen doz aşılmamalıdır.

Uygulama şekli:

PUBİLTOR tablet, bir bardak su ile, aç ya da tok karnına alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafif ile orta böbrek yetmezliği olan hastalarda başlangıç dozu olarak 20 mg önerilmektedir. Kişideki etkinlik ve tolerabiliteye göre dozaj günde 40 mg'a kadar artırılabilir.

Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda PUBİLTOR kullanılması önerilmemektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ile orta karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf A ve B) olan hastalarda sınırlı klinik deneyimden dolayı 10 mg dozu takiben başlangıç dozu olarak 20 mg düşünülebilir. Eğer bu hastalarda tadalafil reçete edilirse hastaya, ilacı reçete eden hekim tarafından dikkatli bir şekilde bireysel yarar/risk değerlendirmesi yapılmalıdır.

Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child Pugh sınıf C) kullanımına ait klinik veriler bulunmadığından, bu hastalarda PUBİLTOR kullanılması önerilmemektedir.

Pediatrik popülasyon :

18 yaşın altındaki adölesanlar ve çocuklar için uygun değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

Tadalafile veya bileşimindeki maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık durumunda,

Son 90 gün içinde geçirilmiş akut miyokard infarktüsü durumunda,

Ciddi hipotansiyon (<90/50 mmHg) durumunda,

Organik nitratların herhangi bir formunu kullanan hastalarda,

Arteritik olmayan anterior iskemik optik nöropati (NAION) nedeniyle bir gözünde görme kaybı olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.4).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

PUBİLTOR aldıktan sonra nitrogliserin gerektiren anjinal göğüs ağrısı yaşamaları durumunda, hastaların durumu dikkatle değerlendirilmelidir. Nitratları almadan önce PUBİLTOR'un son dozundan sonra en az 48 saat geçmelidir. Bir hasta 48 saat içinde PUBİLTOR almışsa, uygun hemodinamik izleme ile birlikte nitratlar çok yakın tıbbi gözetim altında uygulanmalıdır.

PUBİLTOR aldıktan sonra anjinal göğüs ağrısı yaşayan hastalar, acil tıbbi yardım almalıdır. Tadalafil dahil, PDE5 inhibitörlerinin kan basıncında geçici düşmelere sebep olabilecek hafif şiddette sistemik vazodilatör özellikleri bulunmaktadır. PUBİLTOR reçete edilmeden önce, altta yatan kardiyovasküler hastalığı olan kişilerin örneğin, şiddetli sol ventrikül dışakım obstrüksiyonu, sıvı kaybı, otonomik hipotansiyon veya dinlenir vaziyette hipotansiyon durumlarında, bu tip vazodilatör etkilerden olumsuz etkilenip etkilenmeyeceğini dikkatle göz önünde bulundurulmalıdır.

Kan basıncının otonomik kontrolü ciddi olarak bozulmuş veya sol ventriküler dışarı akış obstrüksiyonu (örn., aortik stenoz) olan hastalar, PDE5 inhibitörleri dahil olmak üzere, vazodilatörlerin etkilerine özellikle duyarlı olabilir.

Pulmoner vazodilatörler, pulmoner veno-oklüsif hastalığı (PVOD) olan kişilerin kardiyovasküler durumunu önemli ölçüde kötüleştirebilir. Tadalafilin veno-oklüsif hastalığı olan kişilerde uygulanmasına ilişkin hiçbir klinik veri bulunmadığından, bu hastalara PUBİLTOR uygulanması önerilmemektedir. PUBİLTOR uygulandığında pulmoner ödem bulguları gözlenirse, ilişkili PVOD olasılığı düşünülmelidir.

Özel olarak PAH klinik araştırmaları dışında bırakılan şu gruplarda, güvenlilik ve etkinliğe ilişkin veriler bulunmamaktadır:

Klinik olarak anlamlı aortik ve mitral kapakçık hastalığı olan hastalar

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer ilaçların tadalafil üzerine etkileri

Sitokrom P450 İnhibitörleri

Azol antifungalleri (örn. ketokonazol)

Ketokonazol (200 mg/gün), tadalafilin tek başına alımına göre tadalafil (10 mg) eğri altındaki alanı (EAA) 2 kat ve Cdeğerlerini %15 artırdı. Ketokonazol (400 mg/gün) ile bu oranlar 4 kat ve %22 arttı.

Proteaz inhibitörleri (örn. ritonavir)

Sitokrom P4503A4, 2C9, 2C19 ve 2D6 inhibitörü Ritonavir (günde 2 kez 200 mg), tadalafil EAA değerlerini 2 kat artırırken, Cdeğerlerinde herhangi bir değişikliğe yol açmadı. Ritonavir (günde 2 kez 500 mg veya 600 mg) tadalafil EAA'yı %32 artırırken Cdeğerlerini %30 azalttı.

Sitokrom P450 İndükleyicileri

Endotelin-1-reseptör antagonistleri (örn. bosentan)

Bosentan (günde 2 kez 125 mg), CYP2C9 ve CYP3A4 substratı ve CYP3A4, CYP2C9 ve muhtemelen CYP2C19'un orta düzeyde indükleyicisi, tadalafil EAA değerlerini %42 ve Cdeğerlerini %27 azalttı. Tadalafilin etkinliği bosentan tedavisi altındaki hastalarda tam olarak gösterilmemiştir.

Tadalafilin diğer endotelin-1-reseptör antagonistleri ile kombinasyonundaki etkinlik ve güvenilirlik incelenmemiştir.

Antimikrobiyal ajanlar (örn. rifampisin)

Sitokrom P4503A4 indükleyicisi Rifampisin (600 mg/gün), tadalafilin tek başına (10 mg) alımına göre tadalafil eğri altındaki alanı (EAA) %88 ve Cdeğerlerini %46 azalttı.

Tadalafilin diğer ilaçlar üzerine etkileri Nitratlar

Klinik farmakoloji çalışmalarında tadalafil (5, 10, 20 mg) , nitratların hipotansif etkisini

artırmıştır. Nitrat uygulamasının yaşamı tehdit edici bir durumda tıbbi olarak gerekli kabul edildiği PUBİLTOR alan bir hastada, nitrat uygulaması düşünülmeden önce, PUBİLTOR'un son dozundan sonra en az 48 saat geçmelidir. Bu yüzden, PUBİLTOR, organik nitratın herhangi bir formunu kullanan hastalarda kullanılmamalıdır.

Antihipertansifler (kalsiyum kanal blokörleri dahil)

Doksazosin (günde 4 ve 8 mg) ve tadalafilin (5 mg günlük doz ve 20 mg tek doz) birlikte uygulanması, alfa blokörün kan basıncı düşürücü etkisini belirgin şekilde artırmaktadır. Bu etki en az 12 saat sürmektedir ve senkopa yol açabilecek şekilde semptomatik olabilir. Bu yüzden bu kombinasyon önerilmemektedir.

Sınırlı sayıda sağlıklı gönüllülerle gerçekleştirilen etkileşim çalışmalarında, bu etkiler alfuzosin veya tamsulosin ile gözlenmemiştir.

Klinik farmakoloji çalışmalarında, tadalafilin (10 ve 20 mg) antihipertansif ajanların hipotansif etkilerini artırma potansiyeli incelenmiştir. Tadalafilin bu ajanlar ile birlikte kullanılması sonucu, kan basıncında gözlenen azalma genellikle çok az ve klinik olarak önemi yoktur (doksazosin hariç).

Alkol

Tadalafil (10 mg veya 20 mg) ile alkolün birlikte alımında alkol konsantrasyonları etkilenmedi. Ayrıca, tadalafil konsantrasyonunda da herhangi bir değişiklik gözlenmedi. Tadalafil (20 mg) alkolün kan basıncında oluşturduğu azalmayı güçlendirmedi ancak bazı vakalarda postural sersemlik ve ortostatik hipotansiyon gözlendi. Alkolün kognitif fonksiyonlardaki etkisi tadalafil kullanımı ile artış göstermedi.

CYP1A2 substratları (örn. teofilin)

10 mg tadalafil, teofilin (non-selektif fosfodiesteraz inhibitörü) ile birlikte uygulandığında farmakokinetik etkileşim gözlenmedi. Tek gözlenen farmakodinamik etki kalp atım hızında gözlenen ufak artış idi (3,5 atım /dk).

CYP2C9 substratları (örn. R-varfarin)

Tadalafilin (10 mg ve 20 mg) S-varfarin veya R-varfarin EAA değerleri üzerine belirgin etkisi yoktur. Varfarin ile gözlenen protrombin zamanındaki değişiklik üzerine tadalafilin herhangi bir etkisi yoktur.

Asetilsalisilik asit

Tadalafil (günde bir kere 10 mg ve 20 mg) asetil salisilik asitin neden olduğu kanama zamanındaki artışı hızlandırmamaktadır.

P-glikoprotein substratları (örn. digoksin)

Tadalafil ile (günde bir kere 40 mg) birlikte uygulama, sağlıklı deneklerde digoksin farmakokinetiğini anlamlı derecede değiştirmemiştir.

Oral kontraseptifler

Kararlı durumda tadalafil (40 mg günde bir kez) , tek başına etinilöstradiol ve plasebo birlikte alınmasına göre etinilöstradiol EAA ve Cdeğerlerini %26 ve %70 artırdı. Tadalafilin levonorgestrel üzerinde istatistiksel olarak anlamlı bir ilişkisi olmamıştır.

Terbutalin

Etinilöstradiol ile gözlenen EAA ve Cdeğerlerinde gözlenen artışın benzeri terbutalin oral alımı ile de gözlenebilir. Tadalafil ile bağırsakta sulfasyonun engellenmesi ile ilişkisi olabilir, bu bulgunun klinik kanıtı açık değildir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

18 yaş altındaki hastalarda ilaç etkileşimlerine dair veri oluşturulmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi B'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Tadalafil için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin sınırlı sayıda klinik veri mevcuttur. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/embriyonal/fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda tadalafil kullanımı ile ilgili veriler kısıtlıdır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/embriyonel/fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir. Önlem olarak tadalafilin gebelik sırasında verilmemesi önerilir.

Laktasyon dönemi

Hayvanlarda yapılan çalışmalarda tadalafilin anne sütüne geçtiği gösterilmiştir. Emzirme döneminde PUBİLTOR kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Erkek ve dişi sıçanlarda yapılan çalışmalarda fertilite üzerinde herhangi bir bozukluk gözlenmemiştir. Günde 25 mg/kg ve daha fazla tadalafil dozunun 6-12 ay boyunca verildiği köpeklerde spermatogenezde azalmayla sonuçlanan seminifer tübül epitelinde değişiklikler olmuştur (bkz. Bölüm 5.3).

Günlük olarak uygulanan 10 mg ve 20 mg tadalafil dozunun insanlarda spermatogenez üzerindeki potansiyel etkisini değerlendirmek amacıyla yürütülen çalışmalar sonucunda sperm sayısı ve konsantrasyonunda klinik olarak anlamlı düşüş bulunmamıştır (bkz. Bölüm 5.1).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

40 mg tadalafil ile en yaygın olarak (≥%10) bildirilen yan etkiler; baş ağrısı, bulantı, sırt ağrısı, dispepsi, ateş basması, miyalji, nazofarenjit ve ağrıdır. Bildirilen yan etkiler geçici ve genellikle hafif-orta düzeydedir. 75 yaş üstü hastalarda istenmeyen etki verileri sınırlıdır.

Aşağıda listelenen istenmeyen etkiler, MedDRA sistem-organ sınıfına göre ve mutlak sıklık olarak verilmiştir. Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥ 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın: Hipersensitivite reaksiyonları

Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın: Baş ağrısı Yaygın: Migren

Yaygın olmayan: Kasılmalar, geçici amnezi Bilinmiyor: İnme (hemorajik olaylar dahil)

Göz hastalıkları

Yaygın: Bulanık görme

Bilinmiyor: Arteritik olmayan anterior iskemik nöropati (NAION), retinal vasküler oklüzyon, görme alanı defekti

Kulak ve içkulak hastalıkları

Bilinmiyor: Ani işitme kaybı

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Göğüs ağrısı, çarpıntı

Yaygın olmayan: Ani kardiyak ölüm, taşikardi

Bilinmiyor: Stabil olmayan angina pektoris, ventriküler aritmi, miyokard infarktüsü

Vasküler hastalıklar Çok yaygın: Ateş basması Yaygın: Hipotansiyon

Yaygın olmayan: Hipertansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Nazofarenjit (nazal konjesyon, sinus konjesyonu ve rinit dahil) Yaygın: Burun kanaması

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı, dispepsi (abdominal ağrı/rahatsızlık dahil) Yaygın: Kusma, gastroözofajeal reflü

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü

Yaygın olmayan: Ürtiker, hiperhidroz (terleme) Bilinmiyor: Stevens-Johnson sendromu, eksfoliyatif dermatit

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Miyalji, sırt ağrısı, ekstremitelerde ağrı

Üreme sistemi ve meme hastalıkları Yaygın: Artmış uterus kanaması Yaygın olmayan: Priapizm Bilinmiyor: Uzamış ereksiyon

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yüz ödemi, göğüs ağrısı

Olaylar ruhsatlandırma çalışmalarında bildirilmemiştir ve mevcut verilerden tahmin edilemeyebilir. Advers olaylar erektil disfonksiyon tedavisinde tadalafilin kullanımı ile ilgili pazarlama sonrası veya klinik çalışma verilerinden dahil edilmiştir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Sağlıklı deneklere 500 mg'a kadar tekli dozlar; erektil işlev bozukluğu olan erkek hastalara 100 mg'a kadar çoklu dozlar verilmiştir. Advers reaksiyonlar, düşük dozlarda görülenlere benzerdir.

40 mg'ın üzerindeki dozlar, pulmoner arteriyel hipertansiyonlu hastalarda araştırılmamıştır. Doz aşımı vakalarında, gereken şekilde standart destekleyici önlemler uygulanmalıdır.

Hemodiyaliz tadalafil eliminasyonuna önemsenmeyecek kadar az katkı yapar.

Gıda Alerjisi Her yıl milyonlarca insan yiyeceklere alerji gösteriyor.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.