PULMOZYME 2.5 mg 30 ampül Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Solunum sistemi (Mukolitikler). ATC kodu: R05CB13
Etki mekanizması:

Rekombinant insan DNaz’ı, doğal olarak bulunan ve ekstraselüler DNA’yı parçalayan bir insan enziminin genetik mühendisliği yöntemi ile yapılmış şeklidir.

Viskoz pürülan sekresyonlann solunum yollarında birikimi, pulmoner fonksiyonların azalmasına ve enfeksiyonların şiddetlenmesine katkıda bulunur. Pürülan sekresyonlar, enfeksiyona cevap olarak biriken, dejenere lökositlerden salıverilen ve viskoz bir polianyon olan ekstraselüler DNA’yı çok yüksek miktarda içerir. in vitro ortamda dornaz alfa, balgamdaki DNA’yı hidrolize eder ve kistik fıbrozis balgamının viskoelastisitesini büyük oranda değiştirir.

Klinik/Etkinlik çalışmaları:

PULMOZYME, farklı şiddette akciğer hastalığı bulunan farklı yaşlardaki kistik fıbrozis hastalarında araştırılmıştır. Çoğu çalışma çift- kör ve plasebo kontrollü olmuştur ve tüm hastalar, hekimlerinin gerekli gördüğü eş zamanlı tedaviler almışlardır.

Zorlu vital kapasitesi beklenenin %40’ından fazla olan 5 yaşın üzerindeki hastalar:

Pulmo-Aide kompresörü ile birlikte Hudson T Up-draft II nebülizörü aracılığıyla günde bir veya iki kez uygulanan 2.5 mg PULMOZYME, yaştan ve zorlu vital kapasitenin başlangıç değerinden bağımsız olarak, solunum yolu enjeksiyonunun ilk alevlenmesinin (parenteral antibiyotik gerektiren enfeksiyonlar) sıklığını azaltmıştır ve plaseboya kıyasla ortalama zorlu ekspiratuvar volüm (ZEVı) değerini iyileştirmiştir.

PULMOZYME günde bir ve iki kez kullanım dozu ile, solunum yolu enfeksiyonunun alevlenmesinin rölatif riskini sırasıyla %27 ve %29 oranında azaltmıştır (bkz. Tablo 1). Eldeki verilerin alt analizi, PULMOZYME’in solunum yolu alevlenmesine etkisinin, daha küçük yaştaki hastalara oranla büyük yaştaki hastalarda (>21 yaş) daha az olabileceğini ve daha büyük yaştaki hastalarda günde iki dozun gerekebileceğini göstermektedir. Zorlu vital kapasite başlangıç değeri >%85 olan hastalar, günlük iki dozdan yarar görebilmektedir (bkz. Tablo 1). PULMOZYME tedavisi gören hastalarda, solunum yolu enfeksiyonlarının alevlenme riskinde azalma gözlenmiştir ve bu azalma 6 aylık çalışma dönemi boyunca devam etmiştir ve tedavinin ilk 2 haftası boyunca zorlu ekspiratuvar volümde iyileşme ile ilişkilendirilmemiştir.

Tablo 1 Kontrollü bir çalışmada parenteral antibiyotik gerektiren ilk solunum yolu enfeksiyonunun oluşma sıklığı

PULMOZYME’e başladıktan sonraki 8 gün içerisinde, günde bir ve iki kez tedavi edilenlerde ortalama zorlu ekspiratuvar volüm başlangıç değeri sırasıyla %7.9 ve %9.0 oranlarında artmıştır. 6 ay boyunca gözlenen genel ortalama zorlu ekspiratuvar volüm (ZEVt), günde bir ve günde iki dozlarda, başlangıç değerinden %5.8 ve %5.6 oranında artmıştır. Plasebo uygulananlar pulmoner fonksiyon testlerinde kayda değer ortalama değişiklikler göstermemiştir (bkz. Şekil 1).

Şekil 1 Zorlu vital kapasitesi beklenenin >%40 olan ve 5 yaşından büyük hastalarda

başlangıç ZEVj’de ortalama yüzde değişikliği

T-T"

<11 m İM İM

O

t 0) 3

O)

o N

a a>

CL (t> (Q<

-w’

7T

Çalışma günü

Tedavi:

x-...... Plasebo

A....... rhDNaz günde bir kez 2.5 mg

•- rhDNaz günde iki kez 2.5 mg

PULMOZYME kistik fibrozisle ilgili semptom skorundaki değişiklik, hastanede kalış süresi, dispne skoru (günde bir kez), sağlıklı olma skorundaki (günde bir kez) değişiklik ve hastalığa bağlı olarak evde geçirilen zaman ile belirlenen yaşam kalitesini de iyileştirmiştir.

Zorlu vital kapasitesi beklenenin %85’inden fazla olan 6-10yaşındaki hastalar:

2 yıl boyunca günde bir kez PortaNeb kompresörü ile Double SideStream nebülizörü aracılığıyla uygulanan 2.5 mg PULMOZYME tedavisi sonrasında, plaseboya kıyasla PULMOZYME ile tedavi edilen hastalardaki ZEVj için gözlenen tedavi yaran beklenenin %3.2±1.2 üzerinde olmuştur (p=0.006). ZEVı’de artış, tedavinin 48. haftasına kadar gözlenmiştir; 2. yılda kontrol grubundaki hastalar başlangıç değerinden ortalama bir düşüş yaşarken PULMOZYME ile tedavi edilen hastaların ZEVı’i başlangıç değerini korumuştur (bkz. Şekil 2).

Şekil 2 Zorlu vital kapasitesi beklenenin >%85 olan 6-10 yaşındaki hastalarda başlangıç ZEVı’de ortalama mutlak değişiklik

Hafta

Bu popülasyonda, ZVK değerlerindeki fark (0.7±1.0, p=0.51) anlamlı değilken, plaseboya kıyasla PULMOZYME ile tedavi edilen hastalarda FEF25.75 (7,912,3, p=0.008)’te daha büyük yarar bildirilmiştir.

Solunum yolu enfeksiyonu alevlenme riski, PULMOZYME ile tedavi edilen hastalarda %34 azalmıştır (p=0.048). Alt analizlerde, 4. haftada bu yanıt ile ZEVı’deki değişiklik arasında bir ilişki belirlenmemiştir.

Zorlu vital kapasitesi beklenenin %40’ından az olan hastalar:

Çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma, 12 haftalık günde tek doz 2.5 mg PULMOZYME tedavisinin bu hasta popülasyonunda ZEVı ve ZVK’yi anlamlı olarak iyileştirdiğini göstermiştir. Başlangıç ZEVı ve ZVK değerlerinde rölatif artış, PULMOZYME grubunda sırasıyla %9.4 ve %12.4, plasebo grubunda sırasıyla %2.1 ve %7.3 olmuştur (p<0.01). 14 günlük çift kör, plasebo kontrollü ikinci bir çalışmada tedaviler arasında fark bulunamamıştır, ancak tüm hastalar günde iki kez 2.5 mg PULMOZYME aldıklarında, 6 aylık açık uzatma süresi boyunca ZEVı ve ZVK’de devamlı iyileşmeler belirlenmiştir.

Bu popülasyonda pulmoner alevlenme riskinde değişiklik saptanmamıştır ve bu parametrede herhangi bir fark belirlemek için 12 haftalık çift kör çalışmanın gücü geriye dönük olarak sadece %40 olarak hesaplanmıştır.

5 yaşından küçük hastalar:

Farmakokinetik veriler, Proneb (=PariBoy) kompresör ile Pari Baby tekrar kullanılabilir nebülizör aracılığıyla 2.5 mg PULMOZYME uygulamasının, aynı kompresör ile Pari LC Plus nebülizörün, PULMOZYME’e yanıt verdiği önceden gösterilmiş yaşı daha büyük çocukların akciğerlerine olduğu gibi, 5 yaşından küçük hastaların akciğerlerinde benzer DNaz konsantrasyonları oluşturduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 5.2). Bu popülasyondaki güvenlilik, 4.8 İstenmeyen etkiler bölümünde anlatılmıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Emilim:

Sıçanlarda ve primatlarda yürütülen inhalasyon çalışmaları, dornaz alfa için düşük sistemik emilim yüzdesi göstermiştir (sıçanlar için <%15 ve maymunlar için <%2). Bu hayvan çalışmalarının sonuçları ile uyumlu olarak, hastalara inhalasyon aerosolü şeklinde verilen dornaz alfanın sistemik etkisinin çok düşük olduğu izlenmektedir.

Sıçanlara yapılan oral uygulamayı takiben, gastrointestinal yoldan dornaz alfa emilimi önemsiz miktarlarda olmuştur.

DNaz normalde insan serumunda bulunur. 6 güne kadar, 40 mg’a varan dozlarda rhDNaz inhalasyonu, DNaz konsantrasyonlarında normal endojen düzeylerin üzerine Önemli bir artış ile sonuçlanmamıştır. Serum DNaz konsantrasyonlarında 10 ng/ml’nin üzerinde yükselme görülmemiştir. 24 hafta süreyle günde iki kez 2.5 mg dornaz alfa verilmesinden sonra ortalama serum DNaz konsantrasyonları, düşük sistemik emilim veya birikimi düşündürür şekilde tedavi öncesindeki 3.5 ± 0.1 ng/ml’lik başlangıç değerlerinden farklı olmamıştır.

Dağılım:

Sıçanlar ve maymunlardaki çalışmalar, intravenöz uygulama sonrasında dornaz alfanın serumdan hızlıca temizlendiğini göstermiştir. Bu çalışmalarda başlangıç dağılım hacmi, serum hacmine benzer olmuştur.

2.5 mg dornaz alfa inhalasyonu, kistik fıbrozis hastalarında 15 dakika içinde, balgamdaki ortalama dornaz alfa konsantrasyonunun yaklaşık olarak 3 mikrogram/ml düzeyine çıkmasına neden olur. inhalasyondan sonra balgamdaki dornaz alfa konsantrasyonları hızla düşer.

B i yo trans formas yo n:

Dornaz alfanın, biyolojik sıvılarda yer alan proteazlar tarafından metabolize edilmesi beklenmektedir.

Eliminasyon:

İnsanlarda yapılan intravenöz çalışmalar, serumdan 3-4 saatlik eliminasyon yanlanma ömrü olduğunu düşündürmektedir. Sıçanlarda ve maymunlarda yapılan çalışmalar, intravenöz uygulama sonrasında DNaz’ın serumdan hızlıca temizlendiğini göstermiştir.

Sıçanlarla yürütülen çalışmalar, aeorosol uygulama sonrasında dornaz alfanın akciğerlerden eliminasyon yanlanma ömrünün 11 saat olduğuna işaret etmektedir. İnsanlarda, balgam DNaz seviyeleri uygulamadan 2 saat sonra saptananların yarısına düşmüştür fakat balgam reolojisi üzerindeki etkileri 12 saatin ötesinde devam etmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik popülasyon:

PULMOZYME, 3 ay ile 9 yaş arası kistik fıbrozis hastalarında, 2 haftalık açık-etiketli bir çalışma ile değerlendirilmiştir. 2.5 mg PULMOZYME, inhalasyon yolu ile 3 aylık ila 10 yaş arasındaki 98 hastaya günlük olarak uygulanmış (3 ay ila 5 yaş arasındaki 65 hasta, 5 ila 10 yaş arasındaki 33 hasta) ve ilk dozdan sonraki 90 dakika içerisinde bronkoalveolar lavaj (BAL) sıvısı alınmıştır. Tüm tedavi dönemi süresince oral yolla nefes alıp veremeyen hastalarda, Pari Baby yeniden kullanılabilir nebulizörden (ağızlık yerine yüz maskesi kullanan) yararlanılmıştır (Daha küçük yaştaki hastaların %83’ü (54/65) ve daha büyük yaştaki hastaların %6’sı (2/33)). BAL DNaz konsantrasyonları tüm hastalarda saptanabilir düzeyde olmuştur ancak 0.007 ila 1.8 mikrogram/ml arasında geniş bir aralık göstermiştir. Ortalama 14 günlük maruziyette, serum DNaz konsantrasyonları 3 ay ila 5 yaş arasındaki hasta grubunda (ortalama ± s.s.) 1.3 ± 1.3 ng/ml ve 5 ila 10 yaşındaki hasta grubunda ise 0.8 ± 1,2 ng/ml artmıştır. BAL veya serum DNaz konsantrasyonları arasındaki ilişki ile advers deneyimler veya klinik neticeler bilinmemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenite:

Cinsiyetine göre 60’ar sıçanın alt solunum yollarına, 2 yıla kadar 51, 101 veya 246 mikrogram/kg/gün dornaz alfa uygulanmıştır. Aynı büyüklükteki iki kontrol grubu, sırasıyla hava ve taşıyıcı (vehikül) almışlardır. Dornaz alfa iyi tolere edilmiştir ve sıçanlardaki solunum yolunda veya diğer organlarda veya dokularda olağandışı tümör tipleri veya test maddesi onkojenisitesine atfedilebilecek tümör sıklığı artışları oluşmamıştır.

Mutajenite:

İnsan periferik kan lenfosit kültüründe bir kromozal sapma testi olan fare lenfoma testi, Ames testi ve fare mikronükleus testinde genotoksik potansiyele dair herhangi bir kanıt bulunmamıştır.

Fertilite bozukluğu:

Sıçanlardaki dornaz alfa çalışmalarında, fertilite bozukluğuna dair bir kanıt elde edilmemiştir.
Teratojenite:

Tavşanlar ve kemirgenlerdeki dornaz alfa çalışmalarında, teratojenisiteye dair hiçbir veriye rastlanmamıştır.

Diğer:

Intravenöz yol ile yüksek dozlarda (100 mikrogram/kg bolus sonrası 6 saat boyunca 80 mikrogram/kg/saat) dornaz alfa verilen emziren maymunlarda yapılan bir çalışmada (anne sütünde düşük konsantrasyonlarda (serumda görülen konsantrasyonun <%0.1 ’i) saptanmıştır.

Juvenil sıçanlardaki 4 haftalık inhalasyon toksisite çalışmasında, doğumdan 22 gün sonra alt solunum yoluna 0, 51, 102 ve 260 mikrogram/kg/gün’lük dozlarla uygulanmaya başlanmıştır. Dornaz alfa iyi tolere edilmiştir ve solunum yolunda hiçbir lezyona rastlanmamıştır.

En Yaygın Alerji Türleri Bağışıklık sistemi, polen, arı zehiri veya evcil hayvan gibi yabancı bir maddeye veya çoğu insanda reaksiyona neden olmayan bir yiyeceğe tepki gösterdiğinde alerjiler meydana gelir.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.