PUREGON 300 IU/ 0.36 ml S.C. enj. için sol. içeren 1 kartuş Klinik Özellikler

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

 Yetişkin Kadınlarda:

PUREGON aşağıdaki klinik durumların söz konusu olduğu kadın infertilitesinin tedavisinde endikedir:

•    Klomifen sitrat tedavisine cevap vermeyen kadınlarda anovülasyon (polikistik över sendromu, PKOS, dahil olmak üzere)

•    Tıbbi yardımcı üreme programlarında [(örn. in vitro fertilizasyon /embriyo transferi (İVF/ET), gamet intra-fallopian transfer (GİFT) ve intrasitoplazmik sperm enjeksiyonu (İSSE)] çoklu foliküllerin gelişimini indüklemek amacıyla kontrollü hiperstimülasyon.

Yetişkin Erkeklerde:

Hipogonadotropik hipogonadizm nedenli spermatogenez eksikliği.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

PUREGON ile tedavi fertilite problemlerinde tecrübeli bir hekim gözetimi altında başlanmalıdır.

PUREGON’un ilk enjeksiyonu, doğrudan tıbbi gözlem altında uygulanmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Kadında doz:

Överlerin dışardan verilen gonadotropinlere karşı oluşturduğu yanıt aynı kişide ve kişiden kişiye büyük değişiklikler göstermektedir. Bu da standart bir doz şemasını imkansız kılar. Uygulanan doz, överlerin yanıtına bağlı olarak hastaya göre düzenlenmelidir. Bu, folikül

gelişiminin ultrasonla değerlendirilmesini gerektirir. Serum östradiol düzeylerinin eş zamanlı tespiti de yararlı olabilir.

Karşılaştırmalı klinik çalışmaların sonuçlarına dayanarak, üriner FSH için genel olarak kullanılandan daha kısa bir tedavi dönemi boyunca PUREGON’un daha düşük bir toplam dozunun verilmesinin sadece folikül gelişimini optimize etmek için değil aynı zamanda istenmeyen över hiperstimulasyon riskinin azaltılması için de uygun olduğu kabul edilmektedir (bkz. bölüm 5.1).

PUREGON ile elde edilen klinik tecrübeler tüm endikasyonlarda üç tedavi siklusuna dayanmaktadır. İVF ile elde edilen genel tecrübeler ilk dört denemede başarı oranının genellikle sabit kaldığını, daha sonraki denemelerde ise başarı oranının gittikçe düştüğünü göstermektedir.

Anovülasyon:

Ardışık tedavi şeması önerilmektedir. Uygulamaya günlük 50 IU PUREGON ile başlanır. Bu başlangıç dozuna en az yedi gün süre ile devam edilir. Şayet överlerde cevap elde edilmezse folikül büyümesi ve/veya plazma östradiol düzeyleri yeterli farmakodinamik yanıtı gösterene kadar günlük doz kademeli olarak artırılır. Östradiol düzeylerindeki günlük artışın %40-100 olması optimal kabul edilir. Daha sonra pre-ovulatuar koşullar sağlanana kadar günlük doza devam edilir. Ultrasonografıde en az 18 mm çapında dominant bir folikülün görülmesi ve/veya plazma öestradiol düzeylerinin 300-900 pikogram/ml’ye (1000-3000 pmol/L) ulaşması pre-ovulatuar koşulların sağlandığını gösterir. Bu duruma ulaşmak için genellikle 7 ila 14 günlük tedavi yeterlidir.

Daha sonra PUREGON uygulaması kesilerek insan koriyonik gonadotropini (hCG) ile ovülasyon indüklenebilir.

Yanıt veren folikül sayısı çok fazlaysa ya da östradiol düzeyleri çok hızlı artış gösteriyorsa (arka arkaya 2 veya 3 gün öestradiol miktarında günlük iki kattan fazla artış var ise), günlük dozun azaltılması gerekir.

14 mm’den büyük foliküller gebeliği sağlayabildiği için 14 mm’den büyük birden fazla pre-ovülatuar folikülün olması çoğul gebelik riski taşır. Bu durumda hCG verilmemeli, çoğul gebeliği önlemek için de o siklusta gebelikten kaçınılmalıdır.

Tıbbi yardımcı üreme programlarında kontrollü över hiperstimulasyonu:

Pek çok uyarıcı protokol uygulanmaktadır. Başlangıç dozu olarak en az ilk dört gün boyunca 100-225 IU önerilir. Daha sonra, över cevabına bakılarak doz hastaya göre ayarlanır. Klinik çalışmalarda 75-375 IU arasında değişen idame dozunun 6 ile 12 gün devam edilmesi yeterli bulunmuştur, ancak bazen tedavi süresinin uzatılması gerekebilir.

PUREGON tek başına verilebildiği gibi, erken luteinizasyonu önlemek için bir GnRH agonisti veya antagonisti ile kombine edilerek de verilebilir. Bir GnRH agonisti kullanıldığında yeterli foliküler cevaba ulaşmak için daha fazla total PUREGON dozu gerekebilir.

Överlerin verdiği yanıt ultrason değerlendirmesi ile takip edilir. Serum östradiol düzeylerinin eş zamanlı tespiti de yararlı olabilir. Ultrason ile değerlendirmede 16-20 mm arasında en az üç folikül saptandığında ve iyi bir estradiol yanıtına dair kanıt olduğunda (çapı 18 mm’den büyük olan her bir folikül için (plazma düzeyleri yaklaşık 300-400 pikogram/ml (1000-1300 pmol/1), folikül olgunlaşmasının son fazı hCG verilerek indüklenir. Oosit toplama işlemi 34-35 saat sonra yapılır.

Erkekte doz:

Haftalık PUREGON dozu 450 IU olmalıdır. Tercihen bu doz 150 IUTik 3 doza bölünebilir ve hCG ile birlikte kullanılabilir. PUREGON ve hCG ile tedavi en az 3-4 ay devam etmelidir, bu süreden önce spermatogenezde gelişme beklenemez. Tedavi yanıtını değerlendirmek amacı ile tedavi başlangıcından 4 ila 6 ay sonra semen analizi önerilmektedir. Eğer hasta bu tedavi süresinden sonra yanıt vermezse kombinasyon tedavisi sürdürülebilir. Güncel klinik tecrübeler spermatogenezin gerçekleşmesi için tedaviye 18 ay ya da daha uzun süre devam etmenin gerekli olabileceğini göstermektedir.

Uygulama şekli:

Kartuşlardaki enjeksiyonluk PUREGON solüsyonu, PUREGON Pen ile kullanılmak üzere geliştirilmiştir ve subkutan yoldan uygulanmalıdır. Lipoatrofınin önlenmesi için enjeksiyon yeri değiştirilmelidir.

Doktor tarafından gerekli talimatların verilmesi koşuluyla, PUREGON’un pen ile enjeksiyonu hasta tarafından yapılabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Geriyatrik popülasyon: PUREGON’un kullanımı ile ilgili endikasyonu yoktur.

Pediyatrik popülasyon: Onaylanan endikasyonda pediyatrik popülasyonda PUREGON’un kullanımı ile ilgili endikasyonu yoktur.

Böbrek/Karaciğer yetmezliği PUREGON’un kullanımı önerilmemektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Erkekler ve kadınlar için

•    Bölüm 6.1’de listelenen herhangi bir yardımcı maddeye veya etkin maddeye karşı aşırı duyarlılık.

•    Över, meme, uterus, testis, hipofız ya da hipotalamus tümörleri.

•    Primer gonadal yetmezlik

Kadınlar için ek olarak

•    Tanısı konmamış vajinal kanama.

•    Polikistik över sendromuna (PCOS) bağlı olmaksızın gelişen över kistleri ya da büyümüş överler.

•    Gebelikle bağdaşmayan üreme organlarının malformasyonları.

•    Gebelikle bağdaşmayan rahimdeki fıbroid tümörler.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Antibiyotik aşırı duyarlılık reaksiyonları

•    PUREGON eser miktarda streptomisin ve/veya neomisin içerebilir. Bu antibiyotikler, aşırı duyarlı kişilerde aşırı duyarlılık reaksiyonlarına neden olabilir.

Tedaviye başlamadan önce infertilite tedavisi

Tedaviye başlamadan önce, çiftin infertilitesi uygun olarak değerlendirilmelidir. Hastalar özellikle hipotiroidizm, adrenokortikal yetmezlik, hiperprolaktinemi ve hipofız veya hipotalamus tümörleri bakımından değerlendirilmeli ve uygun spesifik tedavi verilmelidir.

Kadınlarda

Över hiperstimülasyon sendromu (OHSS)

OHSS komplike olmamış över büyümesinden farklı bir tıbbi durumdur. Hafif ve orta derecede OHSS’nun klinik bulgu ve semptomları karın ağrısı, bulantı, diyare, överlerde ve över kistlerinde hafif veya orta derecede büyümedir. Şiddetli OHSS yaşamı tehdit edici olabilir. Şiddetli OHSS’nun klinik bulgu ve semptomları büyük över kistleri, akut karın ağrısı, asites, plevral efüzyon, hidrotoraks, dispne, oligüri, hematolojik bozukluklar ve kilo artışıdır. Nadir olgularda, OHSS ile ilişkili olarak venöz ya da arteriyel tromboembolizm ortaya çıkabilir. OHSS ile ilişkili olarak, karaciğer biyopsisinde morfolojik değişikliklerin eşliğinde veya bu değişiklikler olmaksızın, karaciğer fonksiyonu testinde karaciğer fonksiyonunda bozulmaya işaret eden geçici anormallikler bildirilmiştir.

OHSS insan Koriyonik Gonadotropini (hCG) uygulanmasından ve gebelikten (endojen hCG) kaynaklanabilir. Erken OHSS genellikle hCG uygulamasından sonraki 10 gün içinde ortaya çıkar ve gonadotropin stimülasyonuna karşı aşırı bir över yanıtı ile ilişkili olabilir. Geç OHSS, gebelikle ilişkili hormonal değişikliklerin sonucunda, hCG uygulamasından 10 günden daha uzun bir süre sonra ortaya çıkar. OHSS gelişme riski nedeniyle hastalar hCG uygulamasından sonra en az iki hafta izlenmelidir.

Yüksek över yanıtı için bilinen risk faktörlerine sahip kadınlar PUREGON tedavisinden sonra OHSS gelişimine özellikle yatkın olabilir. Över stimülasyonunun ilk siklusu uygulanan ve risk faktörlerinin yalnızca kısmen bilindiği kadınlarda OHSS’nin erken semptom ve bulgularının yakından gözlemlenmesi önerilir.

OHSS riskini azaltmak için, tedaviden önce ve tedavi sırasında belli aralıklarla, folikül gelişiminin ultrasonografık değerlendirmeleri yapılmalıdır. Serum östradiol düzeylerinin eş zamanlı tespiti yararlı olabilir. YÜT’de çapı 11 mm ve daha fazla olan 18 ya da daha fazla folikül nedeniyle, OHSS riski yüksektir. Eğer toplamda 30 veya üzerinde folikül mevcut ise hCG uygulamasının kesilmesi önerilmektedir.

Över yanıtına bağlı olarak, OHSS’yi azaltmak için aşağıdaki tedbirler düşünülebilir:

-    Bir gonadotropin ile sonraki stimülasyonun maksimum 3 gün kesilmesi (yavaşlatma); hCG’nin kesilmesi ve tedavinin iptal edilmesi

-    Nihai oosit olgunlaşmasını tetiklemek için 10.000 KJ’den daha düşük dozda üriner hCG uygulanması, örneğin 5.000 IU üriner hCG veya 250 mikrogram rek-hCG (yaklaşık 6.500 IU üriner hCG’ye eşdeğer);

Embriyo transferinin iptal edilmesi ve embriyoların kriyoprezervasyonu;

-    Luteal faz desteği için hCG uygulamaktan kaçınılması.

OHSS gelişirse, OHSS’nin standart ve uygun tedavisi uygulanmalı ve izlenmelidir.

Çoğul gebelik

PUREGON dahil olmak üzere tüm gonadotropin tedavilerinde çoğul gebelik ve doğumlar bildirilmiştir. Özellikle yüksek sayıdaki çoğul gebelikler annede (gebelik ve doğum komplikasyonları) ve perinatal dönemde (düşük doğum oranı) istenmeyen sonuçlar açısından risk taşır. Ovülasyon indüksiyonu yapılan anovülatuvar kadınlarda, çoğul gebeliklerin riskini azaltmak amacıyla, folikül gelişiminin transvajinal ultrasonografıyle takip edilmesi siklusa devam edip edilmemesini belirlemeye yardımcı olabilir. Tedaviye başlamadan önce hastalar

çoğul gebeliklerin potansiyel riskleri konusunda uyarılmalıdır.

Yardımcı Üreme Teknolojisi (YÜT) prosedürleri uygulanan kadınlarda çoğul gebelik riski esas olarak transfer edilen embriyo sayısıyla ilişkilidir. Bir ovülasyon indüksiyon siklusunda kullanıldığında uygun FSH dozu ayarlamaları çoklu folikül gelişimini önleyecektir.

I)ış gebelik

•Yardımcı üreme teknolojileri uygulanan üreme programına (özellikle İVF) infertil kadınlarda genellikle tuba anormallikleri mevcut olduğundan, dış gebeliklerin insidansı artabilir. Bu nedenle gebeliğin intrauterin olduğunun erken ultrasonografıyle doğrulanması önemlidir.

Spontan Abortus

•Yardımcı üreme teknikleri uygulanan kadınlarda gebelik kaybı oranlan normal popülasyona göre daha yüksektir.

Vasküler komplikasyonlar

Hem OHSS ile ilişkili hem de ayn olarak PUREGON dahil gonadotropinlerle tedaviden sonra tromboembolik olaylar bildirilmiştir. Venöz veya arteryel damarlardan kaynaklanan intravasküler tromboz hayati organlara veya uzuvlara kan akışının azalmasına yol açabilir. Ailesel veya kişisel öykü, ciddi obezite veya trombofıli gibi, tromboembolik olaylar için genel olarak bilinen risk faktörlerine sahip kadınlarda PUREGON dahil gonadotropinler ile tedavi bu riski daha da artırabilir. Bu kadınlarda PUREGON dahil gonadotropin uygulanmasının yararlan riskler ile karşılaştırılmalıdır. Bununla birlikte, gebeliğin kendisinin de yüksek tromboz riski taşıdığı akılda bulundurulmalıdır.

Konjenital Malformasyonlar

YÜT sonrası konjenital malformasyonların insidansı, spontan gebelikler ile kıyaslandığında biraz daha yüksek olabilir. Bunun, ebeveyn özelliklerindeki (örn., annenin yaşı, sperm özellikleri) farklılıklara ve çoğul gebeliklere bağlı olduğu düşünülmektedir.

Över Torsiyonu

PUREGON dahil gonadotropinlerle tedaviden sonra över torsiyonu (yumurtalık dönmesi) bildirilmiştir. Över torsiyonu OHSS, gebelik, önceki abdominal cerrahi, geçmişte över torsiyonu öyküsü, geçmişte veya güncel olarak mevcut över kisti ve polikistik överler gibi diğer risk faktörleriyle ilişkili olabilir. Azalmış kan akışından kaynaklanan över hasarı, erken teşhis ve torsiyonun hemen düzeltilmesiyle (detorsiyon) sınırlandırılabilir.

Överdeki ve üreme sistemindeki diğer neoplazmalar

İnfertilite tedavisi için çeşitli tedavi rejimleri uygulanan kadınlarda över ve diğer üreme sistemi organlarına ait hem iyi hem de kötü huylu neoplazm raporları mevcuttur. İnfertil kadınlarda gonadotropin tedavisinin bu tümörlerin riskini artırıp artırmadığı henüz belirlenmemiştir.

Diğer Tıbbi Durumlar

PUREGON ile tedaviye başlamadan önce gebelik açısından kontrendikasyon oluşturan tıbbi durumlar değerlendirilmelidir.

Erkeklerde Primer Testiküler Yetmezlik

Erkeklerde yükselmiş endojen FSH düzeyleri primer testiküler yetmezliğin göstergesidir.

Bu tür hastalar PUREGON/hCG tedavisine cevap vermezler.

Yardımcı maddeler:

Benzil alkol: Bu tıbbi ürün benzil alkol içermektedir. Uygulandığı grup nedeniyle herhangi bir uyarı gerekmemektedir.

Sukroz : Bu tıbbi ürün sukroz içermektedir. Uygulama yolu nedeniyle herhangi bir uyarı gerekmemektedir (bkz. bölüm 2).

Sodyum: Sodyum hidroksit y.m. pH ayarı için kullanılır.

Bu tıbbi ürün her kartuşunda 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”. Sodyuma bağlı herhangi bir uyarı gerekmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Klomifen sitrat ile PUREGON’un birlikte kullanımı folikül cevabını arttırabilir. Bir GnRH agonisti ile hipofızer desensitizasyon oluşturulduktan sonra yeterli folikül yanıtına ulaşmak için daha yüksek bir PUREGON dozu kullanmak gerekebilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik popülasyon: PUREGON’un pediyatrik popülasyonda kullanımı ile ilgili endikasyon olmadığından hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

 Genel tavsiye

Gebelik kategorisi X’tir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

PUREGON gebelik döneminde uygulandığı taktirde ciddi doğum kusurlarına yol açmaktadır/ yol açtığından şüphelenilmektedir.

Gebelik dönemi

Hamilelik döneminde PUREGON kullanımı endike değildir.

Hamilelik sırasında kazayla maruz kalma durumunda, klinik veriler rekombinant FSH’ın teratojenik etkisini dışlamaya yetecek ölçüde değildir. Ancak bugüne kadar malformasyona yol açan hiçbir özel etki bildirilmemiştir. Hayvan çalışmalarında teratojenik etki gözlenmemiştir.

Laktasyon dönemi

Follitropin betanın süte geçmesi ile ilgili klinik veya hayvan çalışmalarından herhangi bir bilgi elde edilmemiştir. Follitropin betanın yüksek molekül ağırlığından dolayı anne sütüne geçme ihtimali yoktur. Eğer follitropin beta anne sütüne geçerse, çocuğun gastrointestinal sisteminde degradasyona uğrayacaktır. Follitropin beta süt üretimini etkileyebilir.

Üreme yeteneği/Fertilite

PUREGON yardımcı üreme programlarında kontrollü över hiperstimülasyonu veya över indüksiyonu uygulanan kadınların tedavisinde kullanılır. Erkeklerde PUREGON hipogonadotrofık hipogonadizmden kaynaklanan spermatogenez eksikliğinin tedavisinde kullanılır. Pozoloji ve uygulama şekli için bkz. bölüm 4.2.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

PUREGON araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde ihmal edilebilir bir etkiye sahiptir veya hiçbir etkisi yoktur.

4.8. İstenmeyen etkiler

PUREGON’un intramüsküler ya da subkutan yoldan klinik kullanımı, enjeksiyon bölgesinde lokal reaksiyonlara neden olabilir (tedavi edilen hastaların %3’ü). Bu lokal reaksiyonların büyük kısmı hafiftir ve geçicidir. Nadiren jeneralize aşırı duyarlılık reaksiyonları gözlenmiştir (follitropin beta ile tedavi edilen tüm hastaların yaklaşık %0.2’si).

Kadınların tedavisi:

Klinik çalışmalarda, follitropin beta ile tedavi edilen kadınların yaklaşık %4’ünde över hiperstimulasyon sendromu (OHSS) ile ilişkili semptomlar ve belirtiler bildirilmiştir (bakınız bölüm 4.4.) Bu sendromla bağlantılı advers reaksiyonlar pelvik ağrı ve/veya konjesyon, karın ağrısı ve/veya distansiyon, meme şikayetleri ve över büyümesini içerir.

Aşağıdaki tabloda klinik çalışmalarda kadınlarda follitropin beta ile bildirilen advers reaksiyonlar sistem organ sınıfına ve sıklığa göre listelenmiştir.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 - <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 - <1/100); seyrek (>1/10.000 - <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

1.    Hassasiyet, ağrı ve/veya engoıjman ve meme başı ağrısını içeren meme şikayetleri

2.    Morarma, ağrı, kızarıklık, şişme ve kaşıntıyı içeren lokal enjeksiyon yeri reaksiyonları

3.    Eritem, ürtiker, döküntü ve kaşıntıyı içeren jeneralize aşırı duyarlılık reaksiyonları.

Ayrıca, ektopik gebelik, düşük ve çoğul gebelikler bildirilmiştir. Bunların YÜT veya sonraki gebelik ile ilişkili olduğu düşünülmektedir.

Follitropin beta hCG tedavisi nadir olarak diğer gonadotrapinlerde olduğu gibi tromboembolizm ile ilişkilendirilmiştir.

Erkeklerin tedavisi:

Aşağıdaki tabloda bir klinik çalışmada erkeklerde (30 hastaya doz uygulanmış follitropin beta

ile bildirilen advers reaksiyonlar sistem organ sınıfına ve sıklığa göre listelenmektedir.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 - <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 - <1/100); seyrek (>1/10.000 - <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

1.    Tek bir rapor, sıklığı %1’in üzerine çıkardığından, sadece bir kere bildirilen advers reaksiyonlar “yaygın” başlığı altında listelenmiştir.

2.    Enjeksiyon yerindeki lokal reaksiyonlar sertleşme ve ağrıyı içerir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi’ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

İnsanlarda PUREGON’un akut toksisitesi ile ilgili bir veri yoktur. Ancak hayvan çalışmalarında PETREGON ve üriner gonadotropin preparatlannın akut toksisitelerinin çok düşük olduğu gösterilmiştir. Çok yüksek dozda FSH, överlerin hiperstimulasyonuna neden olabilir (bakınız bölüm 4.4).

Travma Sonrası Bunalımı Travmatik bir olay, günlük olağan olayların dışında olan ve kişiyi derinden rahatsız eden bir olaydır.Birçok olay böyle bir etki gösterebilir.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.