4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

QUANTAVİR;

aktif viral replikasyon bulgusu, sürekli yüksek serum alanin aminotransferaz (ALT) düzeyleri ve histolojik aktif inflamasyon ve/veya fibroz kanıtı olan kompanse karaciğer hastalığı

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Doktor tarafından başka şekilde önerilmediği takdirde;

Pozoloji:

Kompanse karaciğer hastalığı

Nükleosid-naif hastalar: Önerilen doz tok ya da aç karnına günde bir kere 0,5 mg'dır.

Lamivudine vanıt vermeyen hastalar (örn; lamivudin tedavisi sırasında viremi kanıtı olanlar veya lamivudin dirençli [LVDr] mutasyonları bulunanlar) (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1): yetişkinler için önerilen doz aç karnına (yemeklerden en az 2 saat önce ya da 2 saat sonra) günde bir defa 1 mg'dır (bkz. bölüm 5.2). LVDr mutasyonlarının varlığında, entekavir monoterapisi yerine entekavir artı ikinci bir antiviral ajanın (lamivudin veya entekavirle çapraz direnç paylaşmayan) kombinasyon halinde kullanılması düşünülmelidir (bkz. bölüm.4.4)

Dekompanse karaciğer hastalığı

Dekompanse karaciğer hastalığı olan yetişkin hastalar için önerilen doz günde bir kere I mg'dır ve aç karnına alınmalıdır (yemeklerden en az 2 saat önce ya da 2 saat sonra) (bkz. bölüm 5.2). Lamivudine yanıt vermeyen hepatit B hastaları için bölüm 4.4 ve 5.1'e bakınız.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastaları tedavi etme kararı, bireysel hasta gereksinimlerini dikkatli bir şekilde göz önüne alarak ve temel histolojik bilgilerin değeri de dâhil olmak üzere mevcut pediatrik tedavi kılavuzlarına bağlı olarak yapılmalıdır. Sürekli tedaviyle uzun süreli virolojik baskılamanın yararları, dirençli hepatit B virüsü ortaya çıkışı da dâhil olmak üzere, uzatılmış tedavi riskine karşı hesaba katılmalıdır.

HBeAg pozitif kronik hepatit B nedeniyle kompanse karaciğer hastalığı olan pediatrik hastaların tedavisinden en az altı ay önce ve HBeAg negatif hastalığı olan hastalarda en az 12 ay boyunca serum ALT kalıcı olarak yükselmelidir.

Vücut ağırlığı en az 32,6 kg olan pediyatrik hastalara günlük olarak bir 0.5 mg tablet

uygulanmalıdır.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi için en uygun süre bilinmemektedir. Tedavinin kesilmesi aşağıdaki durumlarda düşünülebilir:

HBeAg pozitif yetişkin hastalarda, tedavi HBe serokonversiyonu (HBeAg kaybı, HBV DNA kaybı ile birlikte en az 3-6 ay aralıklarla alınan art arda iki serum numunesinde anti HBe tespiti) sağlandıktan sonra en az 12 ay daha veya HBs serokonversiyonuna ya da etkililik kaybına kadar uygulanmalıdır(bkz.bölüm4.4).

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Laktik asidoz ve steatozlu şiddetli hepatomegali: Nükleosid analoglarının kullanımı sonucu, genellikle şiddetli hepatomegali ve hepatik steatoz ile birlikte görülen, kimi zaman fatal olan laktik asidoz (hipoksemi yokluğunda) bildirilmiştir. Entekavir bir nükleosid analoğu olduğu için bu risk dışlanamaz. Nükleosid analogları ile tedavi hızla yükselen aminotransferaz seviyeleri, ilerleyen hepatomegali ya da nedeni bilinmeyen metabolik/laktik asidoz ortaya çıktığında kesilmelidir. Bulantı, kusma ve karın ağrısı gibi benign sindirim semptomları laktik asidoz gelişimine işaret edebilir. Bazen ölümcül sonuçlarla birlikte olan ağır vakalar pankreatit, karaciğer yetmezliği/hepatik steatoz, böbrek yetmezliği ve yüksek serum laktat seviyeleri ile ilişkilendirilmiştir. Hepatomegali, hepatit ya da karaciğer hastalığı açısından bilinen diğer risk faktörlerine sahip her hastada (özellikle obez kadınlarda) nükleosid analoğu reçetelerken dikkatli olunmalıdır. Bu hastalar yakından izlenmelidir.

Aminotransferazlarda tedaviye verilen yanıta bağlı yükselmeler ile potansiyel olarak laktik asidoz ile ilgili artışları ayırt edebilmek açısından doktorlar ALT değişikliklerinin kronik hepatit B'nin diğer laboratuvar bulgularındaki iyileşmeler ile ilişkili olduğundan emin olmalıdırlar.

Hepatit alevlenmeleri: Hepatit B'de spontan alevlenmeler oldukça yaygındır ve serum ALT'da geçici artışlar ile karakterizedir. Antiviral tedaviye başlanmasının ardından, HBV DNA düzeyleri düşerken bazı hastalarda serum ALT artabilir (bkz. Bölüm 4.8). Entekavir ile tedavi edilen hastalar arasında tedavi esnasındaki alevlenmelerin ortalama başlama zamanı 4- 5 haftadır. Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda serum ALT'daki bu artışlara genellikle serum bilirubin konsantrasyonlarında bir artış ya da hepatik dekompanzasyon eşlik etmez. İlerlemiş karaciğer hastaları veya siroz hastaları hepatit alevlenmelerinin ardından hepatik dekompanzasyon açısından daha yüksek bir risk altındadırlar ve bu nedenle tedavi esnasında yakından izlenmelidirler.

Hepatit tedavisini kesen hastalarda akut hepatit alevlenmeleri bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.2). Tedavi sonrası alevlenmelerin çoğu, genellikle HBV DNA yükselmesi ile birlikte görülür ve çoğunlukla sınırlı olaylar gibi görünmektedir. Ancak, ölümcül olgular dâhil şiddetli alevlenmeler bildirilmiştir.

Daha önce nükleosid tedavisi uygulanmamış hastaların entekavirle tedavisi sonrasında

alevlenmeler başlangıçtan 23-24haftalıkbirortalamasüreyesahiptir ve bunların çoğu HBeAg

kadar klinik ve laboratuar takibi ile tekrarlayan aralıklarla karaciğer fonksiyonu izlenmelidir. Eğer uygunsa, hepatit B tedavisinin yeniden başlanması gerekebilir.

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar: Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar ile yapılan bir kontrollü klinik çalışmanın her iki tedavi grubunda (bkz. Bölüm 5.1) nedenselliğe bakmaksızın gözlemlenen ciddi hepatik advers olay oranı kompanse karaciğer hastalığı olan hastalar ile yapılan çalışmalarda görülenlerden daha yüksek gözlemlenmiştir. Özellikle, Child- Turcotte-Pugh (CİP) Class C hastalığı olan hastalarda daha yüksek bir oran bulunmuştur. Ayrıca, dekompanse karaciğer hastalığı olan hastaların karşı karşıya kaldığı laktik asidoz riski ve hepatorenal sendrom gibi spesifik renal advers olaylara ilişkin risk daha yüksek olabilir. Dolayısıyla, bu hasta popülasyonunda klinik ve laboratuvar parametreler yakından gözlenmelidir (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).

Lamivudine yanıt vermeyen hastalarda direnç ve özel önlemler:

Lamivudin direnci sübstitüsyonlarını kodlayan HBV polimeraz mutasyonları, entekavire bağlı direnç (ETVr) dahil, takip eden sekonder sübstitüsyonların ortaya çıkmasına neden olabilir. Lamivudine yanıt vermeyen düşük bir hasta yüzdesinde başlangıçta rtT184, rtS202 veya rtM250 kalıntılarında ETVr sübstitüsyonları bulunmuştur. Lamivudine dirençli HBV hastalarının takip eden entekavir direnci geliştirme riskleri lamivudin direnci göstermeyen hastalardan daha yüksektir. Lamivudine yanıt vermeyen çalışmalarda 1, 2, 3, 4 ve 5 yıl tedaviden sonra kümülatif

genotipik entekavir direnci görülme olasılığı sırası ile %6, %15, %36, %47 ve %51 olmuştur. Lamivudine yanıt vermeyen popülasyonda virolojik yanıt sıklıkla izlenmeli ve uygun direnç testleri yapılmalıdır. 24 haftalık entekavir tedavisinden sonra virolojik yanıtı suboptimal olan hastalarda tedavi modifikasyonu düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1). Lamivudine dirençli HBV'ye ilişkin belgelenmiş öyküye sahip hastalarda tedaviye başlanırken entekavir monoterapisi yerine entekavir ve beraberinde ikinci bir antiviral ajanın (lamivudin veya entekavirle çapraz direnç paylaşmayan) kombinasyon halinde kullanılması düşünülmelidir.

Karaciğer hastalığının şiddetine bakmaksızın, önceden var olan lamivudine dirençli HBV ile takip eden artmış entekavir direnci riski arasında bağlantı kurulmaktadır; dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda virolojik ilerleme altta yatan karaciğer hastalığının ciddi klinik komplikasyonlarına eşlik edebilir. Bu yüzden, dekompanse karaciğer hastalığı ve lamivudine dirençli HBV olan hastalarda, entekavir monoterapisi yerine entekavir artı ikinci bir antiviral ajanın (lamivudin ya da entekavir veya çapraz direnç paylaşmayan) kombinasyon halinde kullanılması düşünülmelidir.

Entekavir, HIV enfeksiyonunun tedavisinde araştırılmamıştır ve bu amaçla kullanılması önerilmemektedir.

HIV/HBV ile ko-enfekte olan ve eşzamanlı antiretroviral tedavi gören hastalar: Entekavir HIV/HBV ko-enfeksiyonu görülen ve lamivudin içeren bir HAART rejimi uygulanan 68 yetişkin üzerinde araştırılmıştır (bkz. bölüm 5.1). HIV ile ko-enfekte HBeAg-negatif hastalarda entekavirin etkililiği konusunda hiçbir veri mevcut değildir. Düşük CD4 hücre sayımı (<200 hücre/mm) görülen HIV ile ko-enfekte hastalardaki veriler sınırlıdır.

Böbrek yetmezliği: Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlanması önerilir (bkz. bölüm 4.2). Önerilen doz değişiklikleri sınırlı sayıda verilerin ekstrapolasyonuna dayanmaktadır ve güvenlilikleri ve etkililikleri klinik olarak değerlendirilmemiştir. Bu nedenle, virolojik yanıt yakından takip edilmelidir.

Karaciğer transplantı alıcıları: Siklosporin veya takrolimus alan karaciğer transplantı alıcılarında, entekavir tedavisinden önce ve tedavi sırasında böbrek fonksiyonu dikkatle değerlendirilmelidir (bkz. bölüm 5.2).

Hepatit C veva D ile koenfeksivon: Entekavir' in hepatit C veya D virüsü ile koenfekte olmuş

hastalarda etkililiğine ilişkin bir veri yoktur.

Genel: Hastalara, entekavirin HBV bulaşma riskini azalttığının kanıtlanmadığı ve bu nedenle uygun önlemlerin yine de alınması gerektiği söylenmelidir.

Laktoz: Bu ilaç 1 mg'lık günlük doz başına 240,38 mg laktoz monohidrat içerir. İçeriğinde bulunan laktoz monohidrat nedeniyle, nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Entekavir, ağırlıklı olarak böbrekler tarafından elimine edildiğinden (bkz. bölüm 5.2), QUANTAVİR böbrek fonksiyonunu azaltan veya aktif tübüler sekresyon için rekabete giren tıbbi ürünler ile birlikte uygulanması, her iki tıbbi ürünün serum konsantrasyonlarını arttırabilir.

Lamivudin, adefovir dipivoksil ve tenofovir disoproksil fumarat dışında, entekavirin renal yoldan atılan ya da renal fonksiyonu etkileyen ilaçlar ile eş zamanlı uygulanmasının etkileri değerlendirilmemiştir. QUANTAVİR bu tür tıbbi ürünler ile birlikte uygulandığında hastalar yan etkiler açısından yakından izlenmelidir.

Entekavir lamivudin, adefovir veya tenofovir ile birlikte uygulandığında farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir.

Entekavir, sitokrom (CYP450) enzimlerinin bir substratı, inhibitörü veya indükleyicisi değildir (bkz. bölüm 5.2). Bu nedenle entekavir ile CYP450 aracılı ilaç etkileşimlerinin meydana gelmesi olası değildir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon: Bu grup hastalarda özel bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

:

Gebelik Kategorisi: C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon): Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda etkili kontraseptif metodlar kullanılmalıdır. Entekavirin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli kontrollü çalışmalar mevcut değildir.

Gebelik dönemi: Gebe kadınlarda entekavir kullanımına dair yeterli veri yoktur. Hayvanlarda yapılan çalışmalar yüksek dozlarda üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. QUANTAVİR gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Entekavirin anneden bebeğe HBV geçişi üzerindeki etkisine ilişkin veri bulunmamaktadır. Bu nedenle, neonatal HBV geçişini önlemek için uygun müdahalelere başvurulmalıdır.

Laktasyon dönemi: Entekavirin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlardan elde edilen toksikolojik veriler entekavirin süte geçtiğini göstermiştir (bkz. bölüm 5.3). Yeni doğanlarda risk dışlanamaz. QUANTAVİR tedavisi sırasında emzirmeye son verilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite: Entekavir uygulanan hayvanlarda yapılan toksikoloji çalışmaları, fertilitede bozulma olduğuna dair bir kanıt göstermemiştir (bkz. bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, entekavir ile en azından bir olası ilişkisi bulunan, herhangi bir şiddetteki en yaygın advers reaksiyonlar baş ağrısı (%9), yorgunluk (%6), sersemlik (%4) ve bulantıydı (%3). Entekavir tedavisi uygulanırken ve bırakıldıktan sonra hepatit alevlenmeleri de bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4 ve c. Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Hastalarda entekavir aşırı dozuna ilişkin bildirilmiş sınırlı bir deneyim vardır. 14 güne kadar 20 mg/gün dozları alan veya 40 mg' a kadar tek doz alan sağlıklı kişilerde istenmeyen advers etkiler ortaya çıkmamıştır. Aşırı doz durumunda, hasta toksisite kanıtları yönünden gözlem altında tutulmalı ve gerekirse standart destekleyici bakım verilmelidir.

Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.

Mide Kanseri Mide kanseri genellikle mideyi tümüyle kaplayan ve mukus üretmekle görevli hücrelerde başlar. Bu kanser tipine adenokarsinom denir.