RABECOMB 20/10 mg 30 kapsül Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Proton pompası inhibitörleri (Rabeprazol), Antiemetikler ve bulantıya karşı kullanılan ilaçlar (Domperidon)

ATC kodu: A02BC04 (Rabeprazol) ve A03FA03 (Domperidon)

Rabeprazol

Rabeprazol sodyum, antikolinerjik ya da H2 reseptörü antagonisti özellikler göstermeyen, ancak H+/K+-ATPaz enziminin salınımını gastrik paryetal hücrelerin salgı yüzeyinde inhibe ederek mide asit salgısını baskılayan; salgıyı azaltıcı bileşikler sınıfından (sübstitüye benzimidazol proton pompası inhibitörü) bir moleküldür. Bu enzim paryetal hücrelerde asit (proton) pompası olarak bilinir, bu nedenle de gastrik proton pompası inhibitörü olarak karakterize edilir. Rabeprazol sodyum, gastrik asit sekresyonunu son basamağında inhibe eder. Rabeprazol sodyum gastrik paryetal hücrelerde protonlanır, birikir ve aktif sülfenamide dönüştürülür. İn vitro çalışmalarda, rabeprazol sodyum 78 saniyelik yarılanma ömrü ile pH 1.2’de kimyasal olarak aktive olur. Etkisi doza bağlıdır. Hem bazal, hem de stimulus tipinden bağımsız olarak uyarılmış asit sekresyon inhibisyonunu sağlar. Kullanımı sonrasında rabeprazol sodyumun hem plazma hem de mide mukozasından hızla kaybolduğu gözlenmiştir. Rabeprazol zayıf bir bazdır. Doz alımı sonrasında hızla absorbe olup paryetal hücrelerin asidik ortamında dağılır.

Antisekretuvar Aktivite: 20 mg rabeprazol sodyumun oral olarak alınmasından sonra salgıyı azaltıcı etki bir saat içinde başlar. İlk dozun alınmasından sonra 24 saatlik gastrik asidite üzerinde %88 oranında maksimal inhibitör etkinlik sağlanır. 20 mg rabeprazol sodyum, bazal ve pepton besin-uyarılı asit salgısını plaseboya karşılık sırasıyla %86 ve %95 oranında inhibe eder, gastrik pH 3’den yüksek hale gelerek 24 saatlik inhibisyon süresi %10-%65 oranında artar. Tekrarlanan günlük dozlar ile rabeprazol sodyumun asit salgısı üzerindeki inhibitör etkisi hafifçe artar ve üç gün sonra kararlı inhibisyon durumu sağlanır. İlacın bırakılmasından sonra 2-3 gün içerisinde salgı normale döner.

Serum Gastrini Üzerindeki Etkileri: Ülseratif veya eroziv özofajit tedavisi için 8 hafta boyunca günlük dozlarda rabeprazol sodyum alan hastalarda ve bu hastalığın nüksetmesine karşı 52 hafta boyunca tedavi edilen hastalarda açlık gastrin seviyeleri doza bağlı olarak artmıştır. Grup medyan değerleri normal aralıkta kalmıştır. 4 hafta boyunca 20 mg rabeprazol sodyum tedavisi alan bir grup hastanın ortalama serum gastrin konsantrasyonlarının iki katına çıktığı gözlenmiştir. Tedavi gören hastaların yaklaşık %35’inin serum gastrin seviyeleri normal üst limitin üstünde çıkmıştır. Asit sekresyonu üzerindeki inhibitör etkinliğin sonucu, serum gastrin düzeyleri ilk 2-8 hafta süresince yükselir. Genellikle tedavinin bırakılmasından sonra 1 ya da 2 hafta içerisinde gastrin düzeyleri tedavi öncesi değerlerine döner. CYP2C19 genotipilerine göre kategorize edilen Japon hastalarla (her genotip kategorisinde n=6) yapılan bir çalışmada, ilacı geniş metabolize eden hastalara kıyasla, yavaş metabolize eden hastalarda gastrin supresyonunun daha yüksek olduğu saptanmıştır.

Enterokromaffin Tipi (ECL) Hücreler Üzerindeki Etkisi: Bir yıl süresince rabeprazol sodyum (günde 10 ya da 20 mg) ile tedavi gören 400 hastada, ECL hücre (enterokromaffin hücre) hiperplazisi süreye ve doza bağlı olarak artmıştır. Bu durum proton pompası inhibitörünün farmakolojik aktivitesi ile tutarlıdır. Hiçbir hastada, gastrik mukozanın ECL hücrelerinde adenomatoid, displazik veya neoplastik değişimler gözlenmemiştir.

Endokrin Etkiler: 1 yıla kadar süren klinik çalışmalar, endokrin sistem üzerinde klinik olarak önemli bir etkinin olmadığını ortaya koymuştur. 13 gün boyunca rabeprazol sodyum alan sağlıklı gönüllülere ait şu parametrelerde klinik değişim gözlenmemiştir: 17 (beta)-estradiol, tri-iyodotironin, tiroksin, tiroksin bağlayıcı protein, paratiroid hormon, insülin, glukagon, renin, aldosteron, folikül stimulan hormon (FSH), lüteotropik hormon, prolaktin, somatotropik hormon, dehidroepiandrosteron, kortizol bağlayıcı globülin, üriner 6 (beta)- hidroksikortizol, serum testosteron ve kortizol profili.

Diğer Etkiler: Bir yıla kadar rabeprazol sodyum tedavisi gören hastalarda, MSS (merkezi sinir sistemi), kardiyovasküler, solunum, lenf ve hematopoietik sistemler ile böbrek ve karaciğer üzerinde sistemik bir etki gözlenmemiştir. Uzun süreli rabeprazol tedavisi ve oküler etkileri üzerinde veri bulunmamaktadır.

Mikrobiyoloji: Yapılan klinik çalışmalar rabeprazol sodyum, amoksisilin ve klaritomisin tedavi rejiminin klinik ve in vitro enfeksiyonlarda çoğu Helicobacter pylori suşuna karşı etkili olduğunu göstermiştir.

Domperidon

Domperidon, anti-emetik özellikleri bulunan bir dopamin antagonistidir. Domperidon kan- beyin engelini kolaylıkla geçemez. Domperidon kullananlarda, özellikle yetişkinlerde ekstrapiramidal yan etkiler çok nadir görülmekle birlikte domperidon hipofizden prolaktin salgılanmasını artırmaktadır. Domperidonun anti-emetik etkisi, area postremada kan-beyin engelinin dışında yer alan kemoreseptör tetikleme bölgesindeki dopamin reseptörlerinin antagonizması ve periferik (gastrokinetik) etkilerinin kombinasyonundan kaynaklanıyor olabilir. Beyinde bulunan düşük konsantrasyonlarının yanı sıra hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar domperidonun dopamin reseptörleri üzerinde ağırlıklı olarak periferik bir etki yarattığını göstermektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Rabeprazol sodyum su ve metanolde çok çözünür; etanol, kloroform ve etil asetatta serbestçe çözünür; eter ve n-hekzanda çözünmez. Rabeprazol sodyumun stabilitesi pH’nın bir fonksiyonudur; asit ortamda hızla parçalanır ve alkali ortamda daha stabildir.

Domperidon suda çok az çözünür, dimetilformamitte zor çözünür, metanolde az çözünür.
Polimorfizm göstermektedir.

Rabeprazol

Emilim:

Rabeprazol sodyumun aside dayanıksız olması nedeniyle kapsül formu, ilacın mideden bozunmadan geçmesini sağlar ve bu nedenle rabeprazol sodyum absorbsiyonu ancak mideyi terk ettikten sonra gerçekleşir. 20 mg oral rabeprazol sodyum dozunun alınmasından 2-5 saat (Tmaks) sonra doruk plazma (Cmaks) konsantrasyonlarına ulaşılır. Rabeprazol sodyumun 10 ile 40 mg doz aralığında doruk plazma konsantrasyonları (Cmaks) ve eğri altındaki alan (EAA) değeri doğrusaldır. Her 24 saatte bir alınan 10 mg - 40 mg’lık dozlar birikime neden olmaz; çoklu dozların kullanılması, rabeprazol sodyum farmakokinetiklerini değiştirmez. Plazma yarı-ömrü 1-2 saattir. Oral 20 mg’lık bir dozun (intravenöz uygulamaya karşılık) mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %52’dir. Rabeprazol sodyum yüksek yağ içerikli besinlerle birlikte alındığında Tmaks değişir ve absorbsiyonu 4 saat gecikir, ancak Cmaks ve EAA değeri önemli oranda değişmez. Bu nedenle ilaç gıdalara bağlı olmaksızın alınabilir.

Dağılım:

Rabeprazol plazma proteinlerine %96.3 oranında bağlı halde bulunur.

Biyotransformasyon:

Rabeprazol sodyum yüksek oranda metabolize olur. Tiyoeter (M1) ve karboksilik asit (M6), plazmadaki esas metabolitlerdir. Bu metabolitlerin önemli antisekretuvar aktivite gösterdiği gözlenmemiştir. Daha düşük düzeylerde bulunan minör metabolitleri sülfon (M2), demetiltiyoeter (M4), ve merkaptürik asid konjugatıdır (M5). In vitro çalışmalarda, temelde karaciğerde sitokrom P450 3A tarafından (CYP3A) sülfon metabolitine ve sitokrom P450 tarafından demetil rabeprazole metabolize olduğu gösterilmiştir. Tiyoeter metaboliti, enzimatik olmayan yolla rabeprazol sodyumun indirgenmesiyle oluşur. Demetil (M3) metabolitinin az oranda salgı azaltıcı etkisi vardır, ancak bu metabolit plazmada bulunmaz.
Bazı alt popülasyonlarda (%3-5 Kafkasyalı ve %17-20 Asyalı) CYP2C19 aktivitesinin düşüklüğüne bağlı polimorfizm gözlenir. Bu grupta ilaç çok az oranda metabolize olduğu için bu kişiler zayıf metabolize edici olarak adlandırılır.

Eliminasyon:

14C işaretli 20 mg’lık tek doz oral rabeprazol sodyum uygulamasından sonra, ilacın yaklaşık %90’ı, temelde tiyoeter karboksilik asit, glukoronid metaboliti ve merkapturik asit metaboliti halinde idrar ile atılır. Alınan dozun geri kalanı feçesle atılır. İdrar ve feçeste değişmeden kalan ilaca rastlanmamıştır. Saptanan total radyoaktivite %99.8 oranındadır. Total vücut klerensinin 283 ± 98 ml/dk olduğu hesaplanmıştır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Rabeprazol sodyum doğrusal farmakokinetik özellik gösterir.

Domperidon

Emilim:

Domperidon, aç deneklerde oral uygulamadan sonra hızla emilir ve 30 ila 60 dakika sonra doruk plazma konsantrasyonuna ulaşır. Oral domperidonun mutlak biyoyararlanımı bağırsak duvarı ve karaciğerde bulunan yoğun ilk-geçiş metabolizmasına bağlı olarak düşüktür (yaklaşık %15). Domperidonun biyoyararlanımı normal deneklerde yemekten sonra alındığında artmış olsa da, gastrointestinal şikayetleri bulunan hastalar domperidonu yemeklerden 15-30 dakika önce almalıdır. Azalan gastrik asidite domperidonun emilimini bozar. Oral biyoyararlanım, önceden eşlik eden simetidin ve sodyum bikarbonat uygulanması durumunda azalır. Yemekten sonra alındığında emilim geciktiği için doruk konsantrasyona ulaşımı biraz gecikir ve EAA da biraz artar.

Dağılım:

Oral domperidon birikmez ve kendi metabolizmasını indüklemez; iki hafta boyunca günlük 30 mg’lık oral uygulamadan sonraki 90 dakikalık 21 ng/ml doruk plazma seviyesi, ilk dozdan sonraki 18 ng/ml ile neredeyse aynı olmuştur. Domperidon, %91 - 93 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Hayvanlar üzerinde radyoaktif işaretli ilaçlarla yapılan dağılım çalışmaları geniş bir doku dağılımı olduğunu ve beyindeki konsantrasyonun düşük olduğunu göstermiştir. Sıçanlarda az miktarda ilacın plasentaya geçtiği gözlenmiştir.

Biyotransformasyon:

Domperidon, hidroksilleme ve N-dealkilasyon ile hızlı ve geniş bir hepatik metabolizmaya uğrar. Tanı amaçlı inhibitörlerle gerçekleştirilen in vitro metabolizma deneyleri, CYP3A4’ün domperidonun N-dealkilasyonundan sorumlu olan sitokrom P-450 olurken CYP3A4, CYP1A2 ve CYP2E1’in domperidonun aromatik hidroksillemesinden sorumlu olduğunu ortaya koymuştur.

Eliminasyon:

Oral dozun %31’i idrarla, %66’sı da dışkıyla atılmaktadır. Değişmeden vücuttan atılan ilacın oranı düşüktür (dışkı atılımının %10’u ve idrar atılımının yaklaşık %1’i). Tekli oral dozdan sonraki plazma yarılanma ömrü sağlıklı deneklerde 7-9 saat olurken şiddetli böbrek yetmezliği bulunan hastalarda daha uzundur.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Domperidon doğrusal farmakokinetik gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

Alınan doz vücut kütlesi ve boya göre ayarlandığında, kadın ve erkek hastalar için rabeprazol sodyum farmakokinetikleri arasında klinik olarak önemli bir farklılık olmamıştır.

Yaşlı hastalar:

Rabeprazolün eliminasyonu yaşlılarda kısmen azalmıştır. Sağlıklı yaşlılarda 7 gün boyunca günde 20 mg rabeprazol sodyum uygulamasından sonra, sağlıklı genç gönüllülerle karşılaştırıldığında EAA değeri yaklaşık iki katına çıkmıştır, Cmaks %60 ve t1/2 yaklaşık %30 oranında artmıştır. İlacın günde bir kez kullanılması sonrasında rabeprazol birikimini gösteren herhangi bir bulgu yoktur.

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Stabil, idame hemodiyaliz uygulaması gerektiren son-evre böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi < 5 ml/dk/1.73m ), 20 mg oral dozun alınmasından sonra rabeprazol sodyum atılımı sağlıklı gönüllülerle benzer olmuştur. Bu hastalarda EAA ve Cmaks sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında karşılık gelen parametrelerden %35 daha düşük bulunmuştur.
Sağlıklı gönüllülerde ortalama yarı-ömür 0.82 saat, hemodiyaliz boyunca hastalarda 0.95 saat ve hemodiyaliz sonrasında ise 3.6 saat olmuştur. Sürekli hemodiyaliz gerektiren hastalarda ilacın klerensi sağlıklı gönüllülerin yaklaşık 2 katı olarak bulunmuştur.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar:

10 hastayla yapılan tek doz çalışmasında, hafif ve orta derecede (Child-Pugh sınıflaması A ve B) kronik karaciğer sirozu olan hastalara 20 mg rabeprazol sodyum verilmesinden sonra, sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında EAA iki katına çıkmıştır, rabeprazol sodyum eliminasyon yarı-ömrü 2-3 kat artmıştır, total vücut klerensi yarıdan daha az düzeye inmiştir.
12 hastayla yapılan çoklu doz çalışmasında, 8 gün boyunca 20 mg rabeprazol sodyum alan hafif ve orta derecede (Child-Pugh sınıflaması A ve B) karaciğer yetmezliği olan hastaların EAA ve Cmaks değerleri, sağlıklı gönüllülere göre yaklaşık %20 oranında artmıştır ve ilacın eliminasyonu azalmıştır; ilaca bağlı önemli emniyet sorunları ile karşılaşılmamıştır. Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıflaması C) olan kişilerle ilacın kullanımına dair veri yoktur.

CYP2C19 Polimorfizm:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Rabeprazol

Klinik dışı çalışmalardaki etkiler, insanlarda kullanılabilecek en yüksek düzeyden daha fazla oranda maruz kalındığında gözlemlenmiştir ve bu klinik açısından fazla önem taşımamaktadır.

Mutajenite üzerine yapılmış çalışmalar belirsiz sonuçlar vermiştir. Fare lenfoma hücre hatlarındaki testler pozitif sonuç vermiştir, fakat in vivo mikronükleus ve in vitro DNA onarım testleri negatif olarak sonuçlanmıştır.

Karsinojenite çalışmaları insanlar için özel bir tehlike ortaya çıkarmamıştır.

Domperidon

Elektrofizyolojik in vitro ve in vivo çalışmalar, domperidonun insanlardaki QT süresini uzatma konusunda orta düzeyde genel bir riske işaret etmektedir. HERG ile transfekte edilen izole hücreler ve izole kobay miyositleri üzerinde gerçekleştirilen in vitro deneylerde oranlar, maksimum günlük doz olan 20 mg’ın (günde 4 kere) uygulanmasından sonra insanlardaki serbest plazma konsantrasyonlarına kıyasla iyon kanallarından akımı inhibe eden IC50 değerlerine bağlı olarak yaklaşık 10 olmuştur. Ancak izole kardiyak dokularda gerçekleştirilen in vitro deneyler ve in vivo modellerin (torsades de points’e karşı duyarlı hale getirilen köpek, kobay, tavşanlar) güvenlik payı maksimum günlük dozda (20 mg q. i. d.) insanlardaki serbest plazma konsantrasyonlarının 50 katından fazla olmuştur. Metabolizmanın CYP3A4 yoluyla inhibisyonu durumunda domperidonun serbest plazma konsantrasyonları 10 katına kadar çıkabilmektedir.

Yüksek ve maternal olarak toksik dozda (önerilen insan dozunun 40 katından daha fazlası) sıçanda teratojenik etkiler görülmüştür. Fareler ve tavşanlarda teratojeniteye rastlanmamıştır.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.

Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.