RALEF 10 mg 30 film tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Selektif immunosupresif ajanlar ATC kodu: L04AA13.

İnsan farmakolojisi

Leflunomid, antiproliferatif özellikleri olan, hastalığı modifiye edici bir antiromatizmal ajandır. Hayvan farmakolojisi

Leflunomid, hayvan artrit ve diğer otoimmün hastalık modelleri ile transplantasyonda temel olarak sensitizasyon fazı sırasında verildiğinde etkilidir. Leflunomidin immünomodülatuvar/ immünosupresif özellikleri vardır, bir antiproliferatif ajan şeklinde etki gösterir ve antienflamatuvar özellikler gösterir. Leflunomid hayvan otoimmün hastalık modellerinde en iyi etkiyi hastalık ilerlemesinin erken fazında kullanıldığında gösterir.

Leflunomid, in vivo olarak hızla ve tamama yakın A771726’ya metabolize olur; bu da, in vitro olarak aktiftir ve terapötik etkiden sorumlu olduğu düşünülmektedir.

Etki mekanizması

Leflunomidin aktif metaboliti olan A771726, insan dihidroorotat dehidrogenaz (DHODH) enzimini inhibe eder ve antiproliferatif etki gösterir.

Romatoid artrit

RALEF’in romatoid artrit tedavisindeki etkinliği dört kontrollü çalışmada gösterilmiştir (biri faz II ve üçü faz III). Faz II çalışması olan YU203 araştırmasında, aktif romatoid artriti olan 402 kişide randomize olarak plasebo (n = 102), 5 mg (n = 95), 10 mg (n = 101) ya da 25 mg/gün (n = 104) leflunomid kullanılmıştır. Tedavi 6 ay sürmüştür.

Faz III çalışmalarındaki bütün leflunomid hastalarında 3 gün süreyle 100 mg’lık bir başlangıç dozu kullanılmıştır.

MN301 araştırmasında, aktif romatoid artriti olan 358 kişide randomize bir biçimde 20 mg/gün leflunomid (n = 133), 2 g/gün sülfasalazin (n = 133) ya da plasebo (n = 92) kullanılmıştır. Tedavi 6 ay sürmüştür.

MN303 araştırması, MN301’in plasebo grubu olmaksızın 6 ay süreli opsiyonel, kör bir biçimde sürdürülmesi şeklinde gerçekleştirilmiştir; bu, leflunomid ve sülfasalazinin 12 aylık bir karşılaştırmasıyla sonuçlanmıştır.

MN302 araştırmasında, aktif romatoid artriti olan 999 kişide randomize bir biçimde 20 mg/gün leflunomid (n = 501) ya da haftada 7.5 mg’dan haftada 15 mg’a kadar arttırılan dozda metotreksat (n = 498) kullanılmıştır. Folat ilavesi isteğe bağlı olmuş ve hastaların yalnızca %10’u tarafından kullanılmıştır. Tedavi 12 ay sürmüştür.

US301 araştırmasında aktif romatoid artriti olan 482 kişide randomize bir biçimde 20 mg/gün leflunomid (n = 182), haftada 7.5 mg’dan haftada 15 mg’a kadar arttırılan dozda metotreksat (n = 182) ya da plasebo (n = 118) kullanılmıştır. Tüm hastalarda günde 2 kez 1 mg folat kullanılmıştır. Tedavi 12 ay sürmüştür.

Üç plasebo kontrollü çalışmanın tümünde, en az 10 mg günlük dozdaki leflunomidin (YU203 araştırmasında 10-25 mg, MN301 ve US301 araştırmalarında 20 mg) romatoid artritin belirti ve semptomlarını azaltmada plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı bir biçimde üstün olduğu görülmüştür. YU203 araştırmasındaki ACR (American College of Rheumatology - Amerikan Romatoloji Koleji) yanıt oranları plasebo için %27.7, 5 mg/gün için %31.9, 10 mg/gün için %50.5 ve 25 mg/gün için %54.5 olarak saptanmıştır. Faz III çalışmalarında, ACR yanıt oranları plaseboya karşı 20 mg/gün leflunomid için %28.6’ya karşı %54.6 (MN301 araştırması) ve %26.3’e karşı %49.4 (US301 araştırması) olarak saptanmıştır. 12 aylık aktif tedaviden sonra sülfasalazin hastalarındaki %53.8 (MN301/303 araştırmaları), metotreksat hastalarındaki %64.8 (MN302 araştırması) ve %43.9 (US301 araştırması) olan ACR yanıt oranları ile karşılaştırıldığında, bu oranlar leflunomid hastalarında %52.3 (MN301/303 araştırmaları), %50.5 (MN302 araştırması) ve %49.4 (US301 araştırması) olarak belirlenmiştir. MN302 araştırmasında, leflunomid metotreksattan anlamlı ölçüde daha az etkili bulunmuştur. Bununla birlikte, US301 araştırmasında primer etkinlik parametreleri açısından leflunomid ile metotreksat arasında anlamlı farklılıklar gözlenmemiştir. MN301 araştırmasında leflunomid ile sülfasalazin arasında bir farklılık gözlenmemiştir. Leflunomid tedavisinin etkisi birinci ayda belirgin hale gelmiş, 3-6 ayda stabilize olmuş ve tedavinin seyri boyunca sürmüştür.

Randomize, çift kör, paralel gruplu bir non-inferiorite çalışması, leflunomidin iki farklı günlük idame dozunun (10 mg ve 20 mg) etkinliği karşılaştırmıştır. Elde edilen sonuçlara göre, 20 mg idame dozu ile elde edilen etkinlik verileri daha tatminkar olmakla birlikte, günlük 10 mg’lık idame dozu ile güvenlilik sonuçları daha uygundur.

Pediyatrik hastalar

Leflunomid, tek birçok merkezli, randomize, çift kör, aktif kontrollü çalışmada poliartiküler tutulumlu juvenil romatoid artritli 94 hastada (her kolda 47 hasta) denenmiştir. Hastalar 3-17 yaş arasında, aktif poliartiküler tutulumlu juvenil romatoid artritli kişiler olup, başlangıç tipine veya daha önce leflunomid veya metotreksat kullanmamış olmalarına göre ayrılmamışlardı. Bu çalışmada, leflunomidin yükleme ve idame dozu ağırlığa göre 3 kategoriye ayrılmıştı: <20 kg, 2040 kg ve >40 kg. Onaltı haftalık tedaviden sonra, juvenil romatoid artritte yanıt oranlarındaki farklılık, istatistik olarak anlamlı derecede metotreksat lehine idi (İyileşmenin tanımı (Definition of Improvement; DOI) >%30 (p=0.02). Yanıt verenlerde, bu yanıt 48 hafta boyunca korunmuştu (bakınız bölüm 4.2).

Leflunomid ve metotreksatın advers olay paternleri benzer gibi görünmektedir, fakat daha hafif hastalarda kullanılan doz nispeten daha düşük maruziyetle sonuçlanmaktadır (bakınız bölüm 5.2). Bu veriler efektif ve güvenli doz önerilmesi için yeterli değildir.

Psöriyatik artrit

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Leflunomid barsak duvarında ve karaciğerde ilk geçiş metabolizmasıyla (halka açılması) hızla aktif metaboliti olan A771726’ya dönüşür. Üç sağlıklı gönüllüde radyo-işaretli 14C-leflunomid ile yapılan bir çalışmada plazma, idrar ya da feçeste değişmemiş leflunomid saptanamamıştır. Bununla birlikte, başka çalışmalarda plazmada ng/ml plazma düzeylerinde olmak üzere değişmemiş leflunomid düzeyleri seyrek saptanmıştır. Plazmada saptanan tek radyo-işaretli metabolit A771726 olmuştur. Bu metabolit, esas olarak RALEF’in bütün in vivo aktivitesinden sorumludur.

Emilim

14C araştırmasından elde edilen atılım verileri, dozun yaklaşık olarak en az %82-95’inin absorbe edildiğini göstermiştir. A771726’nın doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşması için geçen süre çok değişkendir; doruk plazma düzeyleri, tek uygulamadan sonra 1 saat ile 24 saat arasında elde edilir.

Leflunomid, tokluk ve açlık durumlarındaki absorpsiyon derecesi karşılaştırılabilir düzeyde olduğundan yemeklerle birlikte alınabilir. A771726’nın çok uzun yarılanma ömrüne (yaklaşık 2 hafta) bağlı olarak, A771726’nın sabit durum düzeylerine hızla ulaşılmasını kolaylaştırmak amacıyla klinik araştırmalarda 3 gün süreyle 100 mg’lık bir yükleme dozu kullanılmıştır. Yükleme dozu uygulanmaksızın sabit durum plazma konsantrasyonlarının elde edilmesinin yaklaşık 2 aylık dozajı gerektireceği tahmin edilmektedir. 20 mg/günlük doz düzeyinde sabit durumdaki ortalama plazma A771726 konsantrasyonu yaklaşık 35 ^g/ml’dir. Sabit durumda plazma düzeyleri tek doza kıyasla yaklaşık 33-35 kat daha fazla birikir.

Dağılım

İnsan plazmasında A771726 yüksek oranda proteine (albümin) bağlanır. A771726’nın bağlanmamış fraksiyonu yaklaşık %0.62’dir. Terapötik konsantrasyon sınırında A771726’nın bağlanması doğrusaldır. A771726 bağlanmasının romatoid artriti ya da kronik böbrek yetmezliği olan hastaların plazmasında hafifçe azaldığı ve daha değişken olduğu görülmüştür. A771726’nın büyük oranda proteine bağlanması diğer yüksek oranda bağlanan ilaçların yerine geçmesine yol açabilmektedir. Bununla birlikte, klinik olarak anlamlı konsantrasyonlarda warfarin ile yapılan in vitro plazma proteine bağlanma etkileşim araştırmalarında bir etkileşim gösterilmemiştir. Benzer araştırmalarda, ibuprofen ve diklofenakın A771726’nın yerine geçemediği gösterilmiştir. Buna karşın, tolbutamid varlığında A771726’nın bağlanmamış fraksiyonu 2-3 kat artmıştır. A771726, ibuprofen, diklofenak ve tolbutamidin yerine geçmiştir; ancak bu ilaçların bağlanmamış fraksiyonu yalnızca %10-50 oranında artmıştır. Bu etkilerin klinik anlamda bir anlamı olduğu gösterilmemiştir. A771726’nın yüksek proteine bağlanma oranına bağlı olarak görünür dağılım hacmi düşüktür (yaklaşık 11 l). Eritrositlerde tercihli bir uptake bulunmamaktadır.

Biyotransformasyon

Leflunomid, bir primer (A771726) ve TFMA (4-trifluorometilanilin) dahil olmak üzere birçok minör metabolite metabolize olur. Leflunomidin A771726’ya metabolik biyotransformasyonu ve bunu izleyen A771726 metabolizması tek bir enzimle kontrol edilmemektedir ve mikrozomal ve sitozolik hücresel fraksiyonlarda oluştuğu gösterilmiştir. Simetidin (non-spesifik sitokrom P450 inhibitörü) ve rifampisin (non-spesifik sitokrom P450 indükleyicisi) ile yapılan etkileşim araştırmaları in vivo CYP enzimlerinin leflunomid metabolizmasıyla ancak küçük bir oranda ilişkili olduğunu göstermektedir.

Eliminasyon

A771726’nın eliminasyonu yavaş ve görünürdeki klirensin yaklaşık 31 ml/saat olmasıyla karakterizedir. Hastalardaki eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 2 haftadır. Radyo-işaretli leflunomid dozunun uygulanmasından sonra, radyoaktivite muhtemelen biliyer eliminasyonla feçes ve idrarla eşit olarak atılmıştır. A771726’nın, tek bir uygulamadan 36 gün sonra idrar ve feçeste hala saptanabildiği görülmüştür. Başlıca üriner metabolitler, leflunomid türevi olan glukuronid ürünleri (temel olarak 0-24 saatlik örneklerde) ve A771726’nın bir oksanilik asit türevidir. Başlıca fekal bileşen A771726’dır.

İnsanlarda, oral süspansiyon formunda aktive kömür tozu ya da kolestiramin uygulamasının, A771726 eliminasyon hızında hızlı ve anlamlı bir artışa ve plazma konsantrasyonlarında düşüşe yol açtığı gösterilmiştir (bkz. Bölüm 4.9). Bunun bir gastrointestinal diyaliz mekanizmasıyla ve/veya enterohepatik geri dönüşümün kesilmesiyle sağlandığı düşünülmektedir.

Doğrusal/Doğrusal olmayan durum

Romatoid artriti olan hastalardaki çoklu doz araştırmalarında, A771726’nın farmakokinetik parametreleri, 5-25 mg’lık doz aralığında doğrusaldır. Bu araştırmalarda, klinik etki A771726’nın plazma konsantrasyonu ve günlük leflunomid dozuyla yakın ilişkili bulunmuştur.

Hastalardaki karakteristik özellik

Böbrek yetmezliği

Üç hemodiyaliz hastasına ve 3 sürekli peritoneal diyaliz (CAPD) hastasına 100 mg’lık tek bir oral leflunomid dozu verilmiştir. CAPD deneklerinde A771726 farmakokinetiğinin sağlıklı gönüllülerdekine benzer olduğu görülmüştür. Hemodiyaliz deneklerinde A771726’nın eliminasyonunun daha hızlı olduğu gözlenmiştir, ancak bu ilacın diyalizata itrahından dolayı değildir.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer bozukluğu olan hastalardaki tedaviye ilişkin veri bulunmamaktadır. Aktif metabolit A771726 büyük oranda proteine bağlanmakta ve klirensi hepatik metabolizma ve biliyer sekresyon yoluyla gerçekleşmektedir. Bu prosesler karaciğer disfonksiyonundan etkilenebilir.

Pediyatrik popülasyon

Oral leflunomid alımından sonra A771726’nın farmakokinetiği, Jüvenil Romatoid Artrit’in poliartiküler tutulumu bulunan, 3 ila 17 yaş arasındaki 73 pediyatrik hastada araştırılmıştır. Bu araştırmaların popülasyon farmakokinetiği analizi sonuçları, vücut ağırlığı <40 kg olan pediyatrik hastalarda, erişkin romatoid artritli hastalara kıyasla A771726’ya daha düşük sistemik maruziyet (Css ile ölçülmüş) olduğunu göstermiştir (bölüm 4.2’ye bakınız).

Geriyatrik popülasyon

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Farelerde ve sıçanlardaki akut toksisite araştırmalarında oral ya da intraperitoneal yolla uygulanan leflunomid araştırılmıştır. Farelere 3 aya, sıçanlara ve köpeklere 6 aya ve maymunlara 1 aya varan sürelerle tekrarlanan oral dozlarda verilen leflunomid, toksisite için önemli hedef organların kemik iliği, kan, gastrointestinal sistem, deri, dalak, timus ve lenf nodülleri olduğunu ortaya çıkarmıştır. Başlıca etkiler anemi, lökopeni, trombosit sayısının azalması ve panmiyelopati olmuş ve bunlar bileşiğin temel etki mekanizmasını (DNA sentezinin inhibisyonu) yansıtmıştır. Sıçanlarda ve köpeklerde Heinz cisimcikleri ve/veya Howell-Jolly cisimcikleri saptanmıştır. Kalp, karaciğer, kornea ve solunum sistemi üzerindeki diğer etkiler, immünosupresyona bağlı enfeksiyonlar şeklinde açıklanabilmiştir. Hayvanlardaki toksisitenin insanlardaki terapötik dozlara eşdeğer dozlarda olduğu saptanmıştır.

Leflunomidin mutajenik olmadığı görülmüştür. Bununla birlikte, minör metabolit olan TFMA (4-trifluorometilanilin), in vitro olarak klastojenisiteye ve nokta mutasyonlarına neden olmuştur; buna karşın in vivo olarak bu etkiyi oluşturma potansiyeli hakkında yeterli bilgi bulunmamaktadır.

Sıçanlarla yapılan bir karsinojenisite araştırmasında, leflunomid karsinojenik potansiyel göstermemiştir. Farelerle yapılan bir karsinojenisite araştırmasında, en yüksek doz grubundaki erkeklerde maling lenfoma insidansında bir artış oluşmuştur; bunun leflunomidin immünosupresif aktivitesine bağlı olduğu düşünülmektedir. Dişi farelerde doza bağlı olarak bronşiolo-alveoler adenomlarının ve akciğer karsinomlarının insidansında bir artış kaydedilmiştir. Farelerdeki bulguların leflunomidin klinik kullanımı konusundaki anlamı kesin değildir.

Leflunomid, hayvan modellerinde antijenik bulunmamıştır.

Leflunomid sıçanlarda ve tavşanlarda, insanlardaki terapötik sınırlar içindeki dozlarda embriyotoksik ve teratojenik bulunmuş ve tekrarlanan doz toksisite araştırmalarında erkek üreme organları üzerinde istenmeyen etkiler oluşturmuştur. Fertilite azalmamıştır.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.

Rahim Boyu ( Serviks ) Kanseri Rahim boynu (serviks) kanseri 35 yaş altı kadınlarda görülen vakalarda meme kanserinden sonra ikinci sırayı alır.Serviks kanserinin gelişmesi yıllarca sürebilir.