RAPAMUNE 1 mg/ml 60 ml oral solüsyon Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Selektif immünosüpresanlar ATC Kodu: L04AA10

Etki mekanizması

Sirolimus kalsiyum-bağımlı ve kalsiyumdan bağımsız intrasellüler sinyal transdüksiyonunu bloke ederek, çoğu uyaranın indüklediği T-hücresi aktivasyonunu inhibe eder. Çalışmalar sirolimusun etkilerinin, siklosporin, takrolimus ve diğer immünosupresif ajanlardan farklı bir mekanizma aracılığı ile gerçekleştiğini göstermiştir. Deneysel sonuçlara göre sirolimus spesifik sitozolik protein FKPB-12'ye bağlanır ve bu FKPB-12-sirolimus kompleksi, hücre döngüsü progresyonu için kritik bir kinaz olan memeli “Target Of Rapamycinâ€�i (mTOR) inhibe eder. mTOR'un inhibisyonu çeşitli spesifik sinyal transdüksiyon yolaklarının blokajı ile sonuçlanır. Net sonuç immünosupresyon ile sonuçlanan lenfosit aktivasyonunun inhibisyonudur.

Sirolimusun hayvanlarda T-hücresi ve B-hücresi aktivasyonu üzerine, allograft rejeksiyonu gibi immün-aracılı reaksiyonları baskılamak gibi doğrudan bir etkisi vardır.

Klinik çalışmalar

Organ reddi profilaksisi

Kadavra ya da canlı donörden renal allograft alan hastaların dahil edildiği siklosporin eliminasyon–RAPAMUNE idamesi faz 3 araştırmasında düşük ve orta derece immünolojik riske sahip hastalar incelenmiştir. Ek olarak transplantasyon sonrası en az 6 ay boyunca bir önceki graftları dayanmış retransplantasyon hastaları da dahil edilmiştir. Diyalize bağlı hastalar, 400 mikromol/L'den daha yüksek serum kreatinin seviyesine sahip olan hastalar ya da siklosporin kesilmesini destekleyecek renal fonksiyonun yetersiz olduğu, 3. derece Banff epizodları yaşayan hastalarda siklosporin kesilmemiştir. Siklosporin eliminasyon– RAPAMUNE idamesi araştırmalarına graft kaybetme riski immünolojik olarak yüksek olan yeterli sayıda hasta dahil edilememiştir. Bu hastalar için bu tedavi rejimi önerilmez.

12, 24 ve 36. aylarda graft ve hasta sağkalımları her iki grup için aynıdır. 48. ayda graft sağkalımlarında, RAPAMUNE ile birlikte siklosporin tedavisi grubuna kıyasla, siklosporin eliminasyonunu izleyen RAPAMUNE grubunun lehinde istatistiksel açıdan önemli bir farklılık ortaya çıkmıştır (izleme kadar kayıpların dahil olduğu ve olmadığı). Randomizasyon sonrası dönemden 12. aya kadar olan periyot boyunca siklosporin idame grubuna kıyasla siklosporin eliminasyon grubunda ilk biyopsi ile kanıtlanan rejeksiyon oranı önemli ölçüde daha yüksektir (sırası ile %4,2'e karşı %9,8). Bundan sonraki zamanlarda iki grup arasındaki fark anlamlı olmamıştır.

12, 24, 36, 48 ve 60. aylarda ortalama hesaplanmış glomerüler filtrasyon oranı (GFR), siklosporin eliminasyonunu izleyen RAPAMUNE grubunda, RAPAMUNE ile birlikte siklosporin tedavisi grubuna göre önemli ölçüde daha yüksektir. Graft sağkalımda ve renal fonksiyonda artan farkın yanı sıra, siklosporin eliminasyon grubunda önemli ölçüde daha

düşük kan basıncı olduğunu gösteren 36 ay ve daha sonraya ait verilerin analizlerine dayanarak; siklosporin ile birlikte RAPAMUNE alan gruptaki hastalarla devam etmeme kararı verilmiştir. 60. ayda siklosporini kesmiş olan kohorttaki hastalar ile kıyaslandığında, siklosporine devam eden kohortta cilt haricinde gelişen malignitelerin insidansı önemli ölçüde daha yüksektir (sırası ile %3,8'e karşı %8,4). Deri karsinomunun ilk oluşumu için ortanca (medyan) zaman önemli ölçüde geciktirilmiştir.

İdame tedavisindeki böbrek nakli hastalarında (transplantasyondan 6-120 ay sonra) kalsinörin inhibitörlerinden RAPAMUNE'e geçişin güvenlilik ve etkililiği, bazalda hesaplanmış GFR ile gruplara ayrılmış (20-40 mL/dk'ya karşı 40 mL'dk üstü), randomize, çok merkezli, kontrollü bir çalışma ile değerlendirilmiştir. Eş zamanlı immünosupresif ajanlar mikofenolat mofetil, azatioprin ve kortikosteroidlerdir. Güvenlilik olaylarındaki tutarsızlık sebebi ile hesaplanmış bazal GFR değeri 40mL/dk'nın altında olan gruba hasta alımına devam edilmemiştir (bkz. bölüm 4.8).

Hesaplanmış bazal GFR değeri 40mL/dk'nın üzerinde olan hasta grubunda renal fonksiyon tamamen düzelmemiştir. 1 ve 2. yılda akut rejeksiyon, graft kaybı ve ölüm oranları aynıdır. Tedavi sonrası ortaya çıkan advers olaylar daha sıklıkla RAPAMUNE'e geçildikten sonraki ilk 6 ay boyunca gözlemlenmiştir. Hesaplanmış bazal GFR değeri 40mL/dk'nın üzerinde olan kohortta 24 aydaki ortalama ve mediyan üriner proteinin kreatinin oranı, kalsinörin inhibitörüne devam eden gruba kıyasla RAPAMUNE'e geçilen grupta önemli derecede daha yüksektir (bölüm 4.4'e bakınız). Aynı zamanda yeni gelişen nefroz (nefrotik sendrom) bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8).

2. yılda melanom dışı cilt malignitelerinin oranı kalsinörin inhibitörüne devam eden gruba kıyasla RAPAMUNE'e geçilen grupta önemli derecede daha düşüktür (%6,9 ve %1,8). Bazalda GFR değeri 40mL/dk'dan yüksek olan ve normal üriner protein atılımı olan çalışma hastaları alt grubunda, 1. ve 2. yılda GFR değerleri tedavisi RAPAMUNE'e geçirilen hastalarda, kalsinörin inhibitörüne devam eden hastaların alt grubundan daha yüksektir. Akut rejeksiyon, graft kaybı ve ölüm oranları aynıdır. Fakat bu alt grubun RAPAMUNE ile tedavi edilen kolunda üriner protein atılımı artmıştır.

Böbrek nakli hastalarının, transplanttan 3 ila 5 ay sonra takrolimus'tan sirolimus'a geçtiği veya takrolimus'ta kaldığı açık etiketli, randomize, karşılaştırmalı, çok merkezli bir çalışmada, 2 yılda böbrek fonksiyonlarında anlamlı bir fark yoktur. Takrolimus grubuyla karşılaştırıldığında, sirolimus'a geçen grupta advers olay (%99,2 vs. %91,1, p=0,002*) ve advers olaylara bağlı tedavi kesme oranı (%2,7 vs. %4,1, p<0,001*) daha yüksektir. Biyopsi ile kanıtlanmış akut rejeksiyon insidansı, 2 yıl boyunca takrolimus grubuna kıyasla (2, %1,6) sirolimus grubundaki hastalarda (11, %8,4) daha yüksek (p=0,020*) bulunmuştur; sirolimus grubunda çoğu rejeksiyonun şiddeti hafif derecededir (9'undan 8'i [%89] T-hücresi BCAR, 4'ünden 2'si [%50] antikor aracılı BCAR). Aynı biyopside hem antikor aracılı rejeksiyon hem de T hücre aracılı rejeksiyonu olan hastalar, her kategori için birer kez sayılmıştır. Sirolimus'a geçen daha fazla sayıda hastada randomizasyondan sonra ≥126 mg/dL açlık glukoz veya ≥200 mg/dL tokluk glukoz düzeyi ile herhangi bir diyabetik tedavinin 30 gün veya daha fazla devamlı olarak veya en az 25 gün kesintisiz (aralık olmadan) olarak kullanılması olarak tanımlanan yeni diabetes mellitus başlangıcı gelişmiştir (%18,3 vs. %5,6, p=0,025*). Sirolimus grubunda skuamöz hücreli deri karsinom insidansı daha düşük bulunmuştur (%0 vs. %4,9). *Not: p-değerleri birden fazla test için kontrol edilmemiştir.

İki çok merkezli çalışmada, sirolimus, mikofenolat mofetil (MMF), kortikosteroidler ve IL-

2 reseptör antagonisti ile tedavi edilen de novo böbrek nakli hastalarında; kalsinörin

inhibitörleri MMF, kortikostreoidler ve IL-2 reseptör antagonisti ile tedavi edilen hastalara kıyasla önemli ölçüde daha yüksek akut rejeksiyon ve numerik olarak daha yüksek ölüm oranları gözlemlenmiştir (bkz. bölüm 4.4). Kalsinörin inhibitörü olmadan sirolimusun de novo hastalardaki tedavisi renal fonksiyon açısından daha iyi değildir. Bu çalışmaların birinde daklizumabın kısaltılmış dozlama programı kullanılmıştır.

Kalsinörin inhibitörlerinden sirolimusa geçilen böbrek transplantasyonu hastalarında proteinürinin önlenmesinde ramiprilin plasebo ile karşılaştırıldığı randomize bir araştırmada, 52 hafta içerisinde biyopsi ile kanıtlanmış akut rejeksiyon oranına (BCAR) sahip hastaların sayısında bir farklılık gözlemlenmiştir [sırasıyla;13 (%9,5)'e karşı 5 (%3,2); p=0,073]. 10 mg ramipril başlanan hastalar (%15), 5 mg ramipril başlanan hastalara (%5) kıyasla daha yüksek BCAR oranına sahip olmuştur. Çoğu rejeksiyon, RAPAMUNE'e geçişi takiben ilk 6 ay içerisinde oluşmuştur ve orta şiddettedir. Araştırma boyunca herhangi bir graft kaybı bildirilmemiştir (bkz. bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon

RAPAMUNE, 18 yaşının altında immünolojik açıdan yüksek riskli olarak düşünülen, bir veya birden fazla akut allograft rejeksiyon epizodları geçmişine sahip olarak tanımlanan ve/veya renal biyopside kronik allograft nefropatisi var olan böbrek nakli hastalarının dahil edildiği 36 aylık kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Gönüllüler, kalsinörin inhibitörü ve kortikosteroidler ile kombine olarak RAPAMUNE (sirolimus hedef konsantrasyonları 5 ila 15 ng/mL) ya da RAPAMUNE olmadan kalsinörin inhibitörüne dayanan immünosupresyon almıştır. RAPAMUNE grubu, biyopsi ile onaylanmış akut rejeksiyon, graft kaybı ya da ölümün ilk bu grupta oluşması sebebi ile kontrol grubuna göre üstünlüğünü göstermekte başarısız olmuştur. Her grupta birer ölüm olmuştur. RAPAMUNE'ün kalsinörin inhibitörleri ve kortikosteroidler ile birlikte kullanımı; renal fonksiyonlarda bozlama riskinin artmasına, serum lipit seviyelerinde anormalliklere (serum trigliserit ve total kolesterol seviyelerinde artış dahil fakat bunlarla sınırlı değildir) ve idrar yolu enfeksiyonlarına sebep olmuştur (bkz. bölüm 4.8).

Çocuklara ve adolesanlara basiliksimab ve kortikosteroidlerle birlikte tam doz kalsinörin inhibitörlerinin tam doz RAPAMUNE'e ek olarak uygulandığı bir pediyatrik transplantasyon klinik araştırmasında, kabul edilemez derecede yüksek frekanslı PTLD görülmüştür (bkz. bölüm 4.8).

Miyeloablatif kök hücre transplantasyonu geçirmiş, siklofosfamid kullanan ve tüm gövde ışınlanması yapılan hastalarda hepatik veno-Okluziv Hastalığın (VOD) retrospektif incelemesinde, özellikle metotreksat ile eş zamanlı kombine olarak tedavi edilen hastalarda hepatik VOD insidansında artış gözlemlenmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Emilim:

Oral çözelti RAPAMUNE uygulamasını takiben sirolimus süratle absorbe edilir ve tek doz uygulanmış sağlıklı gönüllülerde yaklaşık 1 saat, tekrarlanan dozlar almış stabil renal allograft hastalarında yaklaşık 2 saat içinde doruk konsantrasyona ulaşır. Eş zamanlı olarak siklosporin (Sandimune) ile birlikte uygulanan sirolimusun sistemik biyoyararlanımı yaklaşık %14'tür. Tekrarlı uygulama sonrası sirolimus ortalama kan konsantrasyonu yaklaşık olarak 3 kat artar.

Dağılım:

Dengeli böbrek nakli hastalarında çoklu oral doz uygulamasını takiben sirolimusun terminal yarılanma ömrü 6216 saattir. Bunun yanısıra etkili yarılanma ömrü çok daha kısa olup ortalama kararlı durum konsantrasyonuna 5 ila 7 gün içinde ulaşılır. Kan/plazma oranının

36 olması, sirolimusun önemli miktarda oluşmuş kan elementlerine bölündüğünü

göstermektedir.

Biyotransformasyon:

Sirolimus, hem sitokrom P450 IIIA4 (CYP3A4) hem de P-glikoprotein substratıdır. Sirolimus geniş çapta O-demetilasyon ve/veya hidroksilasyona uğrayarak metabolize edilir. Hidroksil, demetil ve hidroksidemetil dahil yedi ana metaboliti tam kanda saptanabilmektedir. Sirolimus insan tam kanındaki ana bileşik olup, immünosupresif etkide

%90'dan fazla payı vardır.

Eliminasyon:

Sağlıklı gönüllülere tek doz [C] sirolimus verildiğinde, radyoaktivitenin çoğunluğu (%91) feçes, az miktarı da (%2,2) idrarda saptanır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Dengeli böbrek nakli hastalarına RAPAMUNE oral çözelti uygulamasını takiben sirolimus konsantrasyonları 3 ila 12 mg/m doz aralığında doz orantısaldır.

Yiyeceklerin etkisi:

Yüksek yağlı yemek ile birlikte RAPAMUNE uygulanan 24 sağlıklı gönüllüde C, tve EAA sırasıyla %65, %32, ve %23 artış göstermiştir. Değişkenliği minimuma indirmek için RAPAMUNE tabletler sürekli yemekler ile birlikte ya da yemeklerden bağımsız olarak alınmalıdır. Greyfurt suyu CYP3A4 aracılı metabolizmayı etkiler. Bu sebeple greyfurt suyu tüketiminden kaçınılmalıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Hafif ve orta seviye hepatik yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh A ya da B sınıflandırması) EAA ve tdeğerleri sırasıyla %61 ve %43 artmış; CL/F değeri normal sağlıklı gönüllülere kıyasla %33 azalmıştır. Ağır hepatik yetmezliği olan hastalarda (Child- Pugh C sınıflandırması) EAA ve tdeğerleri sırasıyla %210 ve %170 artmış; CL/F değeri normal sağlıklı gönüllülere kıyasla %67 azalmıştır. Hepatik yetmezliği olan hastalarda daha uzun olan yarılanma ömürleri kararlı duruma ulaşmanın gecikmesine sebep olmaktadır.

Çocuklar:

5-11 yaş ve 12–18 yaş aralığı içerisindeki pediyatrik diyaliz (glomerüler filtrasyon oranında

%30 ila %50 azalma) hastalarında, ortalama ağırlık standartlı CL/F değeri yetişkinlerle (287 mL/h/kg) kıyaslandığında, daha küçük pediyatrik hastalarda (580 mL/h/kg) daha büyük pediyatrik hastalardakinden (450 mL/h/kg) daha büyüktür. Yaş grupları içerisindeki kişilerde yüksek değişkenlik gözlenmiştir.

Sirolimus konsantrasyonları, aynı zamanda siklosporin ve kortikostreoidler alan pediyatrik böbrek nakli hastalarının konsantrasyon kontrollü çalışmalarında ölçülmüştür. Hedef çukur konsantrasyonu 10-20 ng/mL'dir. Kararlı durumda, 6-11 yaşlarındaki 8 çocuk ortalama  standart sapma olmak üzere 1,750,71 mg/ gün (0,0640,018 mg/kg, 1,650,43 mg/m) dozunu alırken; 12-18 yaşlarında 14 adolesan ortalama  standart sapma olmak üzere 2,791,25 mg/gün (0,0530,0150 mg/kg, 1,860,61 mg/m) dozunu almıştır. Adolesanlar (136 mL/h/kg) ile kıyaslandığında daha küçük çocuklarda daha yüksek ağırlığa göre normalize edilmiş Cl/F (214 mL/h/kg) değeri gözlenmiştir. Bu veriler, benzer hedef konsantrasyonlara ulaşmak için daha küçük çocukların adolesanlar ve yetişkinlere göre daha yüksek vücut ağırlığına göre ayarlanmış dozlara ihtiyaç duyabileceğini göstermiştir. Ancak çocuklar için böyle özel dozlama önerilerinin geliştirilmesinin tamamen doğrulanması için daha fazla veriye ihtiyaç duyulmaktadır.

Yaşlılar:

RAPAMUNE ile yapılan klinik araştırmalar, 65 yaş üstündeki hastaların daha genç hastalardan daha farklı cevap verip vermeyeceklerini belirlemek için yeterli sayıda 65 yaş üstü hasta içermemektedir. 65 yaş üzerinde RAPAMUNE uygulanmış 35 böbrek nakli hastası, 18–65 yaş arası yetişkin popülasyon (n=822) ile benzer sonuçlar vermiştir

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik araştırmalarda gözlemlenmemiş ancak klinik olarak maruz kalınan seviye ile aynı maruziyet seviyesinde hayvan çalışmalarında görülmüş olan ve klinik kullanımla ilişkisi mümkün olan advers reaksiyonlar: pankreas adacık hücrelerinde vaküol boşluk oluşumu, testiküler tübüler dejenerasyon, gastrointestinal sistemde ülser oluşumu, kemik kırıkları ve kalluslar, hepatik hematopoiez ve pulmoner fosfolipidozis.

Sirolimusun, in vitro bakteriyel ters mutasyon testinde, Çin hamster ovaryum hücresinin kromozomal aberasyon testinde, fare lenfoma hücre ileri mutasyon testinde ve de in vivo fare mikronükleus testinde mutajenik olmadığı saptanmıştır.

Fare ve sıçanlarda yürütülen karsinojenite çalışmalarında lenfoma (erkek ve dişi fareler), hepatosellüler adenom ve karsinom (erkek fare) ve granülositik lösemi (dişi fare) görülmüştür. Malignitelerin (lenfoma) immünosupresif ajanların kronik kullanımına bağlı olduğu bilinmektedir. Ender olarak bu hastalarda maligniteler bildirilmiştir. Farelerde kronik ülseratif deri lezyonları artmıştır. Değişimler kronik immünosupresyon ile ilişkilendirilebilir. Sıçanlarda testiküler interstistiyal hücre adenomları lüteinleyici hormon seviyelerine tür bağımlı verilen yanıtın olası belirleyicisidir ve genel olarak klinik açıdan belirginliğinin sınırlı olduğu düşünülür.

Üreme toksisitesi çalışmalarında erkek sıçanların fertilitesinde azalma gözlemlenmiştir. 13 haftalık bir sıçan çalışmasında sperm sayılarında kısmen geri-dönüşlü azalmalar olduğu bildirilmiştir. Sıçan çalışmalarında ve bir maymun çalmasında testiküler ağırlıklarda ve/ veya histolojik lezyonlarda (örneğin tübüler atrofi ve tübüler dev hücreler) azalma gözlemlenmiştir. Sirolimus sıçanlarda mortalite ya da fetal ağırlıkta azalma (iskelet osifikasyonundaki gecikmeler nedeniyle) olarak ortaya çıkmış embriyotoksisite/ fetaltoksisiteye sebep olmuştur (bkz. bölüm 4.6).

Lösemi Kan Kanseri Lösemi, kan kanseridir ve vücudunun kan oluşturan dokularının hastalanması anlamına gelir. Birçok lösemi türü vardır; bazı lösemi türleri çocuklarda bazıları da yetişkinlerde sık görülür.

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.