5.   FARMAKOLOJÝK ÖZELLÝKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullaným için antiviraller,direkt etkili antiviraller ATC kodu: J05AX27

Etki mekanizmasý:

Favipiravirin hücre içinde ribosil trifosfat formuna (favipiravir RTP) metabolize olduðu ve favipiravir RTP'nin de influenza viral replikasyonunda bulunan RNA polimerazýný seçici olarak inhibe ettiði düþünülmektedir. Ýnsan DNA polimeraz α, β ve γ'e karþý aktivitesi ile ilgili olarak, favipiravir RTP (1000 µmol/L), α üzerine inhibitör etki göstermemiþ, β üzerine %9,1 – 13,5 ve γ üzerine %11,7 – 41,2 inhibitör etki göstermiþtir. Ýnsan RNA polimeraz II üzerine favipiravir RTP'nin inhibitör konsantrasyonu (IC), 905 µmol/L'dir.

Direnç:

Favipiravire karþý tip A infuenza virüsünün duyarlýlýðýnda deðiþiklik, favipiravir varlýðýnda 30 pasajdan sonra görülmemiþtir ve dirençli virüsler seçilmemiþtir. Global faz III çalýþmalarý dahil klinik çalýþmalarda favipiravir'e dirençli virüslerin belirdiðine dair bilgi elde edilmemiþtir.

Klinik çalýþmalar:

Japonya dýþýnda yapýlan klinik çalýþma sonuçlarý:

A tipi veya B tipi influenza hastalarýnda plasebo kontrollü bir faz I / II çalýþmasý yapýlmýþtýr (1800 mg / 800 mg BID, 1 gün boyunca günde iki defa favipiravir 1800 mg oral uygulama, ardýndan 4 gün boyunca günde iki defa 800 mg; 2400 mg / 600 mg TID, 1 gün boyunca 2400 mg

+ 600 mg + 600 mg favipiravir oral uygulamasý, ardýndan 4 gün boyunca günde üç defa 600 mg)*. Primer son nokta** ile ilgili olarak, favipiravir 1800 mg / 800 mg BID (101 hasta), influenza semptomlarýnýn hafifletilmesi için plaseboya (88 hasta) kýyasla önemli bir zaman farký gösterir (p = 0.01, Gehan-Wilcoxon testi), ancak favipiravir 2400 mg / 600 mg TID (82 hasta) anlamlý fark gösterememiþtir (p = 0.414, Gehan-Wilcoxon testi).



Þekil 1. Ýnfluenza semptomlarýnýn hafifleme zamaný

Favipiravirin onaylanmýþ dozu, 1 gün boyunca günde iki defa oral olarak 1600 mg, takiben 4 gün boyunca günde iki defa oral olarak 600 mg'dýr.

** 6 primer influenza semptomunu (öksürük, boðaz aðrýsý, baþ aðrýsý, burun týkanýklýðý, vücut aðrýlarý, genel aðrýlar, yorgunluk [yorgunluk] ve vücut sýcaklýðý) hafifletmek için gereken süre.

A tipi veya B tipi influenza hastalarýnda iki plasebo kontrollü faz III çalýþmasý (1 gün boyunca günde iki defa favipiravir 1800 mg oral uygulama, ardýndan birincil sonlaným noktasý ile 4 gün boyunca günde iki defa 800 mg [1800 mg / 800 mg BID]* primer influenza semptomlarýný** hafifletmek için gerekli (Çalýþma 1 ve Çalýþma 2) sonuçlar aþaðýdaki gibidir.

Primer analiz sonuçlarý (ITTI Popülasyonu)

	Çalýþma 1		Çalýþma 2
	Favipiravir (N=301)	Plasebo (N=322)	Favipiravir (N=301)	Plasebo (N=322)
Vaka sayýsý	288	306	505	163
Ortalama ï¼»% 95 CIï¼½ (saatler)	84,2ï¼»77,1, 95,7ï¼½	98,6ï¼»94,6, 107,1	77,8ï¼»72,3, 82,5ï¼½	83,9ï¼»76, 95,5ï¼½
p-deðeri	0.004		0.303



Þekil 2. Primer uç noktaya göre Kaplan-Meier Grafiði (ITTI, Çalýþma 1)



Þekil 3. Primer uç noktaya göre Kaplan-Meier Grafiði (ITTI, Çalýþma 2)

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim

Aþaðýda tabloda belirtildiði üzere, 8 saðlýklý yetiþkinde 1 gün boyunca günde 2 defa 1600 mg, daha sonra 4 gün boyunca günde 2 defa 600 mg, ardýndan 1 gün boyunca günde 1 defa 600 mg (1600 mg/ 600 mg BID) oral uygulamadan sonra favipiravir'in farmakokinetik parametreleri belirlenmiþtir.

Dozaj		C(μg/mL)	EAA(μg･s/mL)	T(s)	T(s)
1600 mg/ 600 mg BID	1.Gün	64,56 (17,2)	446,09 (28,1)	1,5 (0,75- 4)	4,8±1,1
	6.Gün	64,69 (24,1)	553,98 (31,2)	1,5 (0,75- 2)	5,6±2,3

1 Geometrik ortalama(%CV)

2 Gün 1: EAA 0-∞, Gün 6:EAA 0-t

3 Medyan (min,maks)

4 ortalama±SS



Þekil 4. Favipiravir'in plazma konsantrasyonunun zaman akýþý (ortalama ± SD)

AO (aldehid oksidaz) aktivitesi az görünen saðlýklý bir yetiþkine 7 gün boyunca favipiravirin çoklu oral uygulamasýný takiben, deðiþmemiþ *ilacýn tahmini EAA deðeri 1. günde 1452,73 μg.hr / mL ve 7. günde 1324,09 μg.hr / mL'dir.

*1.Gün 1200 mg+400 mg,2-6.Günler günde 2 kez 400 mg ve 7. Gün günde tek doz 400 mg. Favipiravir onaylý dozu 1 gün boyunca günde iki kez 1600 mg, ardýndan 4 gün boyunca günde iki kez 600 mg'dýr.

Daðýlým

Japon olmayanlarda sonuçlar;

Favipiravir 20 saðlýklý yetiþkin erkek deneðe 1 gün boyunca günde iki defa 1200 mg ve ardýndan 4 gün boyunca günde iki defa 800 mg (1200 mg / 800 mg BID) oral yoldan uygulandýðýnda, semendeki ilacýn geometrik ortalama konsantrasyonu 18.341 μg / mL 3. günde ve tedaviden sonraki ikinci günde 0,053 μg / mL. Sperm seviyeleri tedavinin bitiminden sonraki

7 gün içinde tüm deneklerde nicelik sýnýrýnýn (0,02 μg / mL) altýna düþtü. Spermada ilaç konsantrasyonunun plazmadakine ortalama oraný 3. günde 0,53 ve tedaviden sonraki ikinci günde 0,45'dir.

Serum protein baðlanma oraný 0,3 ila 30 μg / mL'de %53,4 ila 54,4 (in vitro, santrifüj ultrafiltrasyon).

Hayvan deneylerinde;

Maymunlara oral olarak tek bir C-favipiravir dozu verildiðinde, dokularda geniþ bir þekilde daðýlmýþtýr. Her dokunun radyoaktivitesi, uygulamadan 0,5 saat sonra zirve yaptý ve plazmada radyoaktiviteye paralel olarak deðiþtirdiði görülmüþtür. Akciðer dokularýndaki radyoaktivitenin, plazmadakine oraný uygulamadan 0,5 saat sonra 0,51'dir ve ilaç hýzla enfeksiyon bölgesi olarak kabul edilen solunum dokularýna daðýlmýþtýr. Böbrek radyoaktivitesi 2,66 oranýyla plazmadan daha yüksektir. Kemikler hariç her dokudaki radyoaktivite, uygulamadan sonraki 24 saat içinde zirvenin % 2,8'ine düþmüþtür.

Biyotransformasyon:

Favipiravir sitokrom P-450 (CYP) ile metabolize edilmemiþ, çoðunlukla aldehid oksidaz (AO) ile metabolize edilmiþ ve kýsmen ksantin oksidaz (XO) ile hidroksillenmiþ bir formda metabolize edilmiþtir. Ýnsan karaciðer mikrozomlarýnýn kullanýldýðý çalýþmalarda, hidroksilat oluþumu 3,98 ila 47,6 pmol / mg protein / dakika arasýnda deðiþmekte ve AO aktivitesinin maksimum 12 defa bireysel olarak deðiþmesi gerçekleþmiþtir.Hidroksilatlýformdan baþka bir metabolit olarak insan

Eliminasyon:

Favipiravir esas olarak idrar ile hidroksillenmiþ bir form olarak atýlmýþtýr ve az miktarda deðiþmemiþ ilaç gözlenmiþtir. 6 saðlýklý yetiþkinle yapýlan 7 günlük oral çoklu doz çalýþmasýnda, deðiþmemiþ ilacýn ve hidroksile formun kümülatif idrar atýlým oraný, son uygulamadan sonraki 48 saat boyunca sýrasýyla% 0,8 ve% 53,1'dir.**

** 1.günde 1200 mg+400 mg,daha sonra 2.ve 6. günlerde günde iki kez 400 mg,ardýndan

7.günde günde bir kez 400 mg. Onaylanmýþ favipiravir dozu, ‘‘1 gün boyunca günde iki kez

1600 mg oral,ardýndan 4 gün boyunca günde iki kez 60 mg oraldýr''.

Doðrusallýk /Doðrusal olmayan durum:

Bilgi bulunmamaktadýr.

Hastalardaki karekteristik özellikler Karaciðer yetmezliði olan hastalar:

Hepatik olan hastalarda AST (GOT) ve ALT (GPT) seviyesini yükseltebileceðinden dolayý hastalar yakýndan izlenmelidir. Favipiravir, hafif ve orta derecede karaciðer fonksiyon bozukluðu olan (Child-Pugh sýnýflamasý A ve B, her biri 6 hasta) 1 gün boyunca günde iki defa 1200 mg, ardýndan 4 gün boyunca günde iki defa 800 mg (1200 mg / 800 mg) hastalara oral olarak uygulandýðýnda saðlýklý yetiþkin deneklerle karþýlaþtýrýldýðýnda, 5. günde Cve EAA hafif karaciðer fonksiyon bozukluðu olanlarda sýrasýyla 1.6 kat ve 1.7 kat, orta derecede karaciðer fonksiyon bozukluðu olanlarda sýrasýyla 1.4 kat ve 1.8 kat olmuþtur. Favipiravir þiddetli karaciðer fonksiyon bozukluðu olan (Child-Pugh sýnýflamasý C, 4 denek) 1 gün boyunca günde iki defa 800 mg ardýndan 2 gün boyunca günde iki defa 400 mg (800 mg / 400 mg BID) oral yoldan verildiðinde, saðlýklý yetiþkin denekler, 3. günde Cve EAA sýrasýyla yaklaþýk 2.1 kat ve 6.3 kat olmuþtur.

Onaylanmýþ favipiravir dozu, ‘‘1 gün boyunca günde iki kez 1600 mg oral, ardýndan 4 gün boyunca günde iki kez 600 mg oraldýr''.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvan modellerinde terapötik etki

Ýnfulenza vrüsleri A (H7N9), A (H1N1), pdm09 veya A (H3N2) ile aþýlanan fare enfeksiyonu modellerinde, 5 günlük oral ≤60 mg/kg/gün dozda favipiravir uygulamasýyla akciðer dokularýnda virüs titrelerinde azalma gözlenmiþtir.

Ýnfluenza virüsleri A (H3N2) veya A (H5N1) ile aþýlanan fare enfeksiyonu modellerinde, 5 günlük oral 30 g/kg/gün dozda favipiravir uygulamasýyla terapötik etki gözlenmiþtir.

Ýnfluenza virüsü A (H3N2) ile aþýlanan SCID fare enfeksiyon modelinde, terapötik etki, 14

günlük oral 30 mg/kg/gün dozda favipiravir uygulamasýyla gözlenmiþtir.

Hayvan çalýþmalarýnda klinik maruziyete benzer veya daha düþük maruziyet düzeylerinde erken embriyonik ölümler (sýçanlar) teratojensite (maymun, fare, sýçan ve tavþanlar) gözlenmiþtir.

Jüvenil köpeklerde (8 haftalýk) yapýlan 1 aylýk çalýþmada letal dozdan daha düþük dozda (60 mg/kg/gün) verilmesinden 20 gün sonra ölüm vakalarý gözlenmiþtir. Jüvenil hayvanlarda (6 günlük ratlar ve 8 haftalýk köpeklerde) anormal yürüyüþ, iskelet sistemi kas liflerinde atrofi ve papiller kaslarda dejenerasyon/nekroz/mineralizasyon bildirilmiþtir.

Hayvan çalýþmalarýnda, sýçanlarda (12 haftalýk) ve genç köpeklerde (7 ila 8 aylýk) testiste histopatolojik deðiþiklikler ve farelerde (11 haftalýk) anormal sperm bulgularý bildirilmiþtir. Ýlaç kesildikten sonra bu çalýþmalarda iyileþme veya iyileþme eðilimi gözlenmiþtir.

Yüksek Tansiyon Hipertansiyon sürekli anormal derecede yüksek olan kan basýncýdýr. Tansiyon atardamarlarýnýzdaki kanýn basýncýdýr.

Astým Astýmlý kiþilerin akciðerlerindeki hava borularý (bronþlar) hassastýr. Bu kiþiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldýklarýnda, hava borularý nefes almalarýný güçleþtirecek þekilde daralýr.