RAXERIN 30 mg DAGILABILIR 30 tablet Kısa Ürün Bilgisi

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer Antidiyareikler ATC kodu: A07XA04

Rasekadotril, aktif metaboliti olan tiorfana hidrolize olan bir önilaçtır. Tiorfan, çeşitli dokularda özellikle ince bağırsağın epitelinde bulunan hücre membran peptidaz enzimi enkefalinaz inhibitörüdür. Bu enzim eksojen peptidazın sindirilmesini ve enkefalin gibi endojen peptidazın yıkımını sağlar.

Rasekadotril enkefalinleri enzimatik degradasyondan korur. Böylece ince bağırsaktaki enkefalinerjik sinapslarda etkisini uzatır ve hipersekresyonu azaltır.

Rasekadotril saf bir intestinal antisekretuar ilaçtır. Kolera toksini veya enflamasyon kaynaklı su ve elektrolit kaybını azaltır ve bazal sekretuar aktiviteye etki etmez. Rasekadotril intestinal geçişin süresini değiştirmeksizin hızla antidiyareal etkisini gerçekleştirir.

Çocuklarda yapılan iki klinik çalışmada dışkı ağırlıkları ilk 48 saat içinde, sırasıyla %40 ve %46 oranında azalmıştır. İshal süresinde ve rehidrasyon ihtiyacında da anlamlı bir azalma gözlenmiştir.

Yaş ortalaması 12 ay olan çeşitli şiddetteki akut diyareden şikayetçi yatan veya ayakta hastalardan oluşan 1384 hastadan (kız ve erkeklerden oluşan) derlenen bireysel hasta verisi meta analizi (rasekadotril ile plasebo karşılaştırmalı 9 randomize klinik çalışma, oral rehidrasyon ile birlikte) yapılmıştır. Toplam 714 hasta < 1 yaşında ve 670 hasta > 1 yaşındadır. Ortalama vücut ağırlıkları 7.4-12.2 kg’dır. Uygulamadan sonra ortalama toplam ishal süresinin plasebo grubunda 2.81 gün ve rasekadotril grubunda ise 1.75 gün olduğu gözlenmiştir. İyileşmiş hasta oranı plaseboya oranla rasekadotril gruplarında daha yüksektir [Risk oranı (HR): 2.04; %95 CI: 1.85 - 2.32; p < 0.001; Cox Orantılı Risk Regresyonu]. Sonuçlar, bebekler (<1 yaş) (HR: 2.01; %95CI: 1.71 - 2.36; p < 0.001) ve yürümeye başlayan çocuklar (>1 yaş) (hR: 2.16; %95CI: 1.83 - 2.57; p < 0.001) için de benzerdir. Yatan hasta çalışmalarında (n=637) resekadotril/plasebo ortalama dışkı oranı 0.59 (95%CI: 0.51 - 0.74); p < 0.001)’dur.

Ayaktaki hasta çalışmalarında (n = 695), resekadotril/plasebo ortalama diyareik dışkılama sayısının oranı 0.63 (%95CI: 0.47 - 0.85; p < 0.001)’tür.

Rasekadotril abdominal distansiyon oluşturmamıştır. Klinik geliştirme sırasında, rasekadotril plasebo ile karşılaştırılabilir oranda sekonder kabızlık meydana getirmiştir. Oral yoldan uygulandığında, sadece periferal etkili olup, santral sinir sistemine etkisi yoktur.

Randomize çapraz tedavi çalışmasında terapötik dozda 100 mg kapsül (1 kapsül) ya da supraterapötik dozda (4 kapsül) rasekadotril, 56 gönüllü hastada QT/QTc uzamasına neden olmamıştır (moksifloksasin karşısında, pozitif kontrol olarak kullanılmıştır).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Rasekadotril oral uygulamayı takiben hızlıca emilir.

Dağılım:

14C-işaretli rasekadotrilin sağlıklı gönüllülere oral uygulanmasından sonra, plazmada ölçülen rasekadotril konsantrasyonu kan hücrelerindekine göre 200 misli daha yüksek, tam kandakine göre 3 misli daha yüksektir. Bu nedenle ilaç, kan hücrelerine önemli ölçüde bağlanmaz. 66.4 kg olarak ortalama plazma dağılım hacminde gösterildiği gibi diğer vücut dokularına orta derecede radyokarbon dağılır. Rasekadotril aktif metabolitinin (tiorfan=(RS)-N-(1-okso-2-(merkaptometil)-3-fenilpropil) glisin) yüzde doksanı, plazma proteinlerine, esas olarak albümine bağlanır.

Rasekadotrilin etki süresi ve derecesi dozla ilişkilidir. Enkefalinaz inhibisyonu plazma pik süresi yaklaşık 2 saattir ve 1.5 mg/kg’lık doz ile % 90’lık inhibisyonuna karşılık gelir. Plazma enkefalinaz inhibisyonu süresi yaklaşık 8 saattir.

Metabolizma:

Rasekadotrilin yarılanma ömrü, plazma enkefalinaz inhibisyonu ile ölçülür. Yaklaşık 3 saattir.

Rasekdotril, ana ilacın sistemik maruziyetinin %10’undan fazlasını oluşturan metiltiorfan sülfoksiti, S-metil thiorfan, 2-metanesulfinilmetil propionik asit ve 2-metilsulfanilmetil propionik asit olarak adlandırılan inaktif metabolitlere dönüşen; aktif metabolit tiorfan (RS)-N-(1-okso-2-(merkaptometil)-3-fenilpropil) glisine hızlıca hidrolize olur.

Ek minör metabolitler idrar ve feçeste de tespit edilmiştir.

İn vitro veriler, rasekadotril/tiorfan ve dört majör inaktif metabolitlerinin, majör CYP enzim izoformlarını (3A4, 2D6, 2C9, 1A2 ve 2C19), klinik olarak anlamlı olacak ölçüde inhibe etmediğini gösterir.

İn vitro veriler, rasekadotril/tiorfan ve dört majör inaktif metabolitlerinin, majör CYP enzim izoformlarını (3A ailesi, 2A6, 2B6, 2C9/2C19, 1A ailesi, 2E1) ve UGT konjugasyon enzimlerini, klinik olarak anlamlı olacak ölçüde indüklemediğini gösterir.

Pediatrik popülasyondan elde edilen farmakokinetik sonuçlar yetişkinlerdeki ile benzerdir (Uygulamadan 2 saat 30 dakika sonra ulaşılan Cmax). 7 gün içerisinde her 8 saatte uygulanan çoklu dozlarda birikme gözlenmemiştir.

Eliminasyon:

Rasekadotril aktif ve inaktif metabolitleri şeklinde elimine edilir. Eliminasyon çoğunlukla (%81.4) renal yoldan gerçekleşir. Çok az ölçüde (%8) feçesten atılır. Pulmoner atılım %1 kadardır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Maymunlarda ve köpeklerde yapılan 4 haftalık kronik toksisite çalışmalarında, insanlarda sırasıyla 625 ve 62 güvenlik sınırlarına tekabül eden, 1250 mg/kg/gün ve 200 mg/kg’a kadar dozlarda herhangi bir etki gözlenmemiştir. Rasekadortil, 1 ay’a kadar bir sürede farelere uygulandığında immünotoksik bulunmamıştır. Maymunlarda uzun süreli maruz kalım (1 yıl) sonuçlarında 500 mg/kg/gün dozunda genel enfeksiyonlar ve aşılara karşı düşük antikor cevabı görülmüş, 120 mg/kg/gün dozunda ise enfeksiyon/immün depresyonu görülmemiştir. Benzer şekilde köpeklerde 200 mg/kg/gün dozlarında 26 haftalık uygulamalarda bazı enfeksiyonlar/immün parametreler etkilenmiştir. Klinik önemi bilinmemektedir (Bkz. Bölüm 4.8.).

Standart in vitro ve in vivo testlerde rasekadotrilin mutajenik veya klastrojenik etkisi görülmemiştir.

Kısa dönem tedavi olarak öngörüldüğü için rasekadotril ile karsinojenisite testi yapılmamıştır.

Üreme ve gelişim toksisitesi çalışmalarında (fertilite ve erken embriyonik gelişim, maternal fonksiyon dahil prenatal ve postnatal gelişim, embriyo fetal gelişim çalışmaları) herhangi bir özel etki ortaya çıkmamıştır.

Juvenil sıçanlarda yapılan toksisite çalışmalarında, önerilen pediatrik dozun (4.5 mg/kg/gün) 35 katı olan 160 mg/kg/gün dozlarına kadar anlamlı bir etki gözlenmemiştir.

1 yaş altındaki çocuklarda immatür böbrek fonksiyonları durumunda bile daha yüksek maruz kalım seviyeleri beklenmemektedir.

Diğer preklinik etkiler (ör. şiddetli, büyük olasılıkla aplastik anemi, artan diürez, ketonüri, diyare) sadece maksimum insan dozunu aşan maruz kalımlarda gözlenmiştir. Bunların klinik önemi bilinmemektedir.

Diğer güvenlilik farmakolojisi çalışmaları, rasekadotrilin merkezi sinir sistemi, kardiyovasküler ve solunum fonksiyonları üzerine toksik etkisinin olduğunu kanıtlamamıştır.

Hayvanlarda rasekadotril, butilhidroksinin bağırsaktan geçişi üzerine etkilerini ve fenitoinin antikonvülsan etkilerini destekler.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Krospovidon

Asesulfam potasyum

Eudragit NE 30 D

Prejelatinize mısır nişastası

Mannitol

Aspartam

Çilek aroması

Sodyum stearil fumarat

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Alu/alu blister ambalajlarda 30 tablet bulunur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atık Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrol Yönetmeliği "ne uygun olarak imha edilmelidir.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

Kolon, Rektum yada Bağırsak Kanseri Bağırsak kanseri kolon veya rektumda (arka geçit) herhangi bir bölgede ortaya çıkabilir.Kolorektal kanser erken safhalarda teşhis edilmesi halinde daha kolay ve daha başarılı bir şekilde tedavi edilir.