4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

RAZİNA yetişkinlerde ilk basamak antianjinal tedaviler (beta blokörler ve/veya kalsiyum antagonistleri gibi) ile yeterli kontrol sağlanamayan veya bu tedavileri tolere edemeyen kararlı anjina pektoris hastalarının semptomatik tedavisinde ilave ilaç tedavisi olarak endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Hastaya RAZİNA kullanma talimatı ve Hasta Uyarı Kartı verilmelidir ve hastalar sağlık uzmanlarına yaptıkları her ziyarette mevcut Hasta Uyarı Kartı ve tıbbi tedavi listesi konusunda sağlık uzmanlarını bilgilendirmelidir.

RAZİNA 375 mg, 500 mg, 750 mg ve 1000 mg uzatılmış salımlı tabletler olarak mevcuttur.

Yetişkinler:

RAZİNA'nın önerilen başlangıç dozu günde iki kez 375 mg'dır. 2-4 haftalık aralıklarla doz günde iki kez 500 mg'a titre edilmeli ve sonrasında hastanın cevabına göre günde iki kez 750 mg'a çıkarılabilir. Doz daha sonra, önerilen maksimum doz olan günde iki kez 1000 mg'a çıkarılabilir (bkz. Bölüm 5.1).

Hasta tedaviyle ilişkili olarak advers olaylar yaşarsa (örneğin baş dönmesi, mide bulantısı veya kusma gibi) RAZİNA'nın dozunun (günde iki kez 750 mg'a, 500 mg'a ya da 375 mg'a) azaltılması gerekebilir. Semptomlar dozun azaltılmasıyla ortadan kalkmazsa tedavi sona erdirilmelidir.

Uygulama şekli:

RAZİNA tablet bütün olarak yutulmalı, ezilmemeli, kırılmamalı veya çiğnenmemelidir. Yemek ile birlikte ya da yemeksiz alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafif–orta düzeyde böbrek yetmezliği olan hastaların doz titrasyonunda dikkatli olunması önerilir (kreatinin klerensi 30–80 ml/dak.) (bkz. Bölüm 4.4, 4.8 ve 5.2). RAZİNA şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (kreatinin klerensi < 30 ml/dak.) (bkz. Bölüm 4.3 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli bir doz titrasyonu önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). RAZİNA orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Güvenlilik ve etkinlik verilerinin olmayışı nedeniyle RAZİNA'nın 18 yaşın altındaki çocuklarda kullanımı önerilmez.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda doz titrasyonu dikkatli bir şekilde yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Yaşlı hastalar böbrek fonksiyonlarında yaşa bağlı düşüş nedeniyle ranolazine daha fazla maruz kalabilirler (bkz. Bölüm 5.2). Yaşlılarda advers olayların görülme sıklığı daha yüksektir (bkz. Bölüm 4.8).

Diğer:

CYP3A4 ve P-glikoprotein (P-gp) inhibitörüyle eş zamanlı tedavi:

Orta düzeyli CYP3A4 inhibitörü (diltiazem, flukonazol, eritromisin gibi) veya P-gp inhibitörü (verapamil, siklosporin gibi) kullanan hastaların tedavisinde doz titrasyonunda dikkatli olunması önerilir. Orta düzeyli CYP3A4 inhibitörü kullanan hastalarda ranolazin dozu günde iki kez 500 mg'ı geçmemelidir (bkz. Bölüm 4.4. ve 4.5).

Güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile eş zamanlı uygulanması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

Düşük vücut ağırlığı:

Düşük vücut ağırlıklı hastalarda advers olayların görülme sıklığı daha yüksektir (≤ 60 kg). Bu hastalarda doz titrasyonu dikkatli şekilde yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4, 4.8 ve 5.2).

Konjestif kalp yetmezliği (KKY):

Orta ila şiddetli KKY'li (NYHA-New York kalp Birliği Sınıf III–IV) hastalarda doz titrasyonu dikkatli bir şekilde yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 ml/dak.) (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin eş zamanlı uygulanması (örneğin itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol, HIV proteaz inhibitörleri, klaritromisin, telitromisin, nefazodon) (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

Amiodaron haricinde Sınıf Ia (örneğin kinidin) veya Sınıf III (örneğin dofetilid, sotalol) antiaritmiklerin eş zamanlı kullanımı.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Maruziyetin artacağı beklenen hastalarda ranolazin reçete edilirken veya doz artırımı yapılırken dikkatli olunmalıdır.

Orta dereceli CYP3A4 inhibitörlerinin eş zamanlı kullanılması (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

P-gp inhibitörlerinin eş zamanlı kullanılması (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

Hafif dereceli karaciğer yetmezliği (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Hafif ve orta dereceli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 30–80 ml/dak.) (bkz. Bölüm 4.2, 4.8 ve 5.2).

Yaşlılar (bkz. Bölüm 4.2, 4.8 ve 5.2).

Düşük vücut ağırlığına sahip hastalar (≤ 60 kg) (bkz. Bölüm 4.2, 4.8 ve 5.2).

Orta ila şiddetli KKY'li (NYHA Sınıf III–IV) hastalar (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Bu faktörlerin kombinasyonuna sahip hastalarda ek maruziyet artışları beklenir. Doza bağlı yan etkilerin görülmesi mümkündür. RAZİNA bu faktörlerden birkaçının kombinasyonuna sahip hastalarda kullanılırsa advers olayların monitorizasyon sıklığı arttırılmalı, doz düşürülmeli ve gerekirse tedavi sona erdirilmelidir.

Advers olaylara neden olan artmış maruziyet riski, CYP2D6 aktivitesi eksik olan (zayıf metabolizörler) alt grupta, CYP2D6 metabolize etme kapasitesi olan (yaygın metabolizörler) alt gruba göre daha fazladır (bkz. Bölüm 5.2). Yukarıda bahsedilen özel önlemler CYP2D6 aktivitesi eksik olan hastalarındaki riskle ilişkilidir ve CYP2D6 durumu bilinmediğinde gerekmektedir. CYP2D6 metabolize etme kapasitesi olan hastalarda bu önlemlere daha az ihtiyaç vardır. Hastanın CYP2D6 durumu belirlenmişse (örneğin genotip çalışması ile) veya önceden metabolize etme kapasitesi olduğu biliniyorsa bile yukarıdaki risk faktörlerinin çeşitli kombinasyonlarına sahip olan hastalarda RAZİNA dikkatli kullanılmalıdır.

QT uzaması:

Ranolazin hızlı gecikmiş düzeltici potasyum kanalını (I) bloke eder ve QTc aralığını doza bağlı bir şekilde uzatır. Hastalar ve sağlıklı gönüllülerden oluşan popülasyonun ortak

verilerinin analizinde plazma konsantrasyonu-QTc ilişkisinin 1000 ng/mL başına 2,4 milisaniye olarak öngörülen eğimi, günde iki kere alınan 500-1000 mg ranolazin plazma konsantrasyonu aralığında yaklaşık 2- 7 milisaniye artışa eşdeğerdir. Bu nedenle konjenital QT sendromu, soy geçmişinde uzun QT sendromu öyküsü, bilinen kazanılmış QT aralığı uzaması veya QTc aralığını etkileyen ilaçlarla tedavi görmekte olan hastalarda dikkatle uygulanmalıdır (ayrıca bkz. Bölüm 4.5).

İlaç etkileşimleri: CYP3A4 indükleyicileriyle birlikte uygulandığında etkinliğinin eksik olması veya kaybolması beklenir. CYP3A4 indükleyicileriyle tedavi edilen hastalarda (rifampisin, fenitoin, fenobarbital, karbamazepin ve sarı kantaron- St. John's Wort gibi) RAZİNA kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Böbrek yetmezliği: Yaş ile böbrek fonksiyonu azaldığından, ranolazinle tedavi sırasında hastaların düzenli aralıklarla böbrek fonksiyonlarının kontrol edilmesi önemlidir (bkz. Bölüm 4.2, 4.3, 4.8 ve 5.2).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer tıbbi ürünlerin ranolazin üzerindeki etkileri:

CYP3A4 ya da P-gp inhibitörleri:

Ranolazin, bir sitokrom CYP3A4 substratıdır. CYP3A4 inhibitörleri, ranolazinin plazma konsantrasyonlarını artırır. Doz ile ilgili potansiyel advers olaylar (mide bulantısı, baş dönmesi gibi) da artan plazma konsantrasyonu ile birlikte artabilir. Ranolazin tedavisi sırasında, günde iki kere 200 mg uygulanan ketokonazol, ranolazinin EAA'sını 3,0 ila 3,9 katına kadar artırır. Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin (örneğin itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol, HIV proteaz inhibitörleri, klaritromisin, telitromisin, nefazodon) ranolazin ile kombine uygulanması (bkz. Bölüm 4.3) kontrendikedir. Greyfurt suyu da güçlü bir CYP3A4 inhibitörüdür. Greyfurt, greyfurt suyu ya da greyfurt içeren ürünler ranolazinin serum konsantrasyonunu yükseltebilir.

Orta potensli bir CYP3A4 inhibitörü olan diltiazem (günde bir kez 180 mg'dan 360 mg'a kadar), ortalama ranolazin kararlı durum konsantrasyonlarında 1,5 ila 2,4 kat doza bağlı artışa neden olur. Diltiazem ve diğer orta potensli CYP3A4 inhibitörleri (eritromisin, flukonazol gibi) ile tedavi edilen hastalarda RAZİNA'nın dikkatli doz titrasyonu önerilir. RAZİNA dozunun düşürülmesi gerekli olabilir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Ranolazin P-gp için bir substrattır. P-gp inhibitörleri (siklosporin, verapamil gibi) ranolazinin plazma düzeyini artırır. Verapamil (günde üç kez 120 mg) ranolazinin kararlı durum konsantrasyonlarını 2,2 kat artırır. P-gp inhibitörleri ile tedavi olan hastalarda RAZİNA'nın doz titrasyonunda dikkatli olunması önerilir. RAZİNA dozunun azaltılması gerekli olabilir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

CYP3A4 indükleyiciler:

Rifampisin (günde bir kez 600 mg), ranolazinin kararlı durum konsantrasyonlarını yaklaşık olarak % 95 oranında azaltır. CYP3A4 indükleyicileri uygulaması süresince (rifampisin,

fenitoin, fenobarbital, karbamazepin ve sarı kantaron-St. John's Wort gibi) RAZİNA tedavisine başlamaktan kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

CYP2D6 inhibitörleri:

Ranolazin, CYP2D6 tarafından kısmen metabolize edilir; bu nedenle bu enzimin inhibitörleri ranolazinin plazma konsantrasyonlarını artırabilir. Güçlü bir CYP2D6 inhibitorü olan paroksetin, günde bir kez 20 mg'lık dozda, günde iki kez alınan ranolazin 1000 mg'ın kararlı durum plazma konsantrasyonunu ortalama 1,2 kat artırır. Herhangi bir doz ayarlaması gerekmez. Günde iki kez 500 mg'lik doz düzeyinde CYP2D6'nın potent bir inhibitörünün birlikte uygulanması ranolazin EAA'sında yaklaşık % 62'lik bir artışa neden olabilir.

Ranolazinin diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkileri:

Ranolazin P-gp'nin orta ila kuvvetli, CYP3A4'ün ise hafif inhibitörüdür ve P-gp veya CYP3A4 substratlarının plazma konsantrasyonlarını arttırabilir. P-gp tarafından taşınan ilaçların doku dağılımı artabilir.

RAZİNA, duyarlı CYP3A4 substratları (örn. simvastatin, lovastatin) ile terapötik aralığı dar olan CYP3A4 substratlarının (örn. siklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus) plazma konsantrasyonlarını artırabileceğinden, bu ilaçlar için doz ayarlaması yapılması gerekebilir.

Mevcut veriler ranolazinin CYP2D6'nın hafif inhibitörü olduğunu düşündürmektedir. Ranolazin 750 mg'ın günde iki kez kullanımı metoprololün plazma konsantrasyonunu 1,8 kat artırır. Bu nedenle metoprolol ya da diğer CYP2D6 substratlarına (örn. propafenon ve flekainid ya da bir dereceye kadar trisiklik antidepresanlar ve antipsikotikler) maruziyet, eş zamanlı RAZİNA uygulanması sırasında artabilir ve bu tıbbi ürünlerin dozlarının düşürülmesi gerekebilir.

CYP2B6 inhibisyonu potansiyeli değerlendirilmemiştir. CYP2B6 substratlarıyla (bupropiyon, efavirenz, siklofosfamid gibi) birlikte uygulanması sırasında dikkatli olunması önerilir.

Digoksin:

Ranolazin ve digoksin birlikte uygulandığında, plazma digoksin konsantrasyonlarında ortalama 1,5 kat artış olduğu bildirilmiştir. Bu nedenle, RAZİNA tedavisine başlandıktan ve sonlandırıldıktan sonra digoksin seviyeleri izlenmelidir.

Simvastatin:

Simvastatin metabolizması ve klerensi büyük oranda CYP3A4'e bağlıdır. Günde iki kez alınan ranolazin 1000 mg, simvastatin lakton ve simvastatin asidinin plazma konsantrasyonlarını yaklaşık 2 kat artırır. Rabdomiyoliz simvastatinin yüksek dozlarıyla ilişkilendirilmiş olup, pazarlama sonrası deneyim sırasında ranolazin ve simvastatin kullanan hastalarda rabdomiyoliz olguları gözlenmiştir. Herhangi bir dozda RAZİNA alan hastalarda simvastatin günde tek doz 20 mg ile sınırlandırılmalıdır.

Atorvastatin:

Günde iki kez alınan ranolazin 1000 mg, günde bir kez alınan atorvastatin 80 mg'nin Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla 1,4 ve 1,3 kat artırır ve atorvastatin metabolitlerinin Cmaks ve

EEA değerlerini % 35'ten daha az bir oranda değiştirir. Ranolazin kullanımında atorvastatin dozunun sınırlandırılması ve uygun klinik izlem düşünülebilir.

Ranolazin kullanımında, CYP3A4 tarafından metabolize edilen diğer statinler (örn. lovastatin) için doz sınırlaması düşünülebilir.

Takrolimus, siklosporin, sirolimus, everolimus:

Hastalarda ranolazin uygulamasından sonra bir CYP3A4 substratı olan takrolimusun plazma konsantrasyonunun arttığı gözlenmiştir. RAZİNA ile takrolimusun birlikte kullanıldığı durumlarda kandaki takrolimus seviyelerinin izlenmesi ve takrolimus dozajının buna göre ayarlanması önerilmektedir. Bu öneri terapötik aralığı dar olan diğer CYP3A4 substratları (örn. siklosporin, sirolimus, everolimus) için de geçerlidir.

Organik Katyon Taşıyıcısı-2 (OCT2) ile taşınan ilaçlar:

Günde iki kere alınan ranolazin 500 mg ve 1000 mg ile birlikte uygulandığında tip 2 diyabetes mellitus hastalarında plazma metformin (günde iki kere alınan 1000 mg) maruziyeti sırasıyla 1,4 ve 1,8 kat artmaktadır. Diğer OCT2 substratlarının maruziyeti (pindolol ve vareniklin dahil ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere) benzer oranda etkilenebilir.

Antifungal Ajanlar (Azol türevleri, sistemik):

Ranolazinin metabolizmasını azaltabilir. Flukonazol ve izavakonazonyum değerlendirmeleri ayrı monograflarda ele alınmaktadır.

Konivaptan:

CYP3A4 substratların serum konsantrasyonunu artırabilir (İnhibitörlerle yüksek risklidir).

Fusidik Asit (Sistemik):

CYP3A4 substratlarının serum konsantrasyonunu artırabilir (İnhibitörlerle yüksek risklidir).

İdelalisib:

CYP3A4 substratlarının serum konsantrasyonunu artırabilir (İnhibitörlerle yüksek risklidir).

Pazopanib:

P-glikoprotein / ABCB1 inhibitörleri, pazopanib serum konsantrasyonunu artırabilir.

Pimozid:

CYP3A4 inhibitörleri (zayıf), pimozid serum konsantrasyonunu artırabilir.

Topotekan:

P-glikoprotein / ABCB1 inhibitörleri, topotekan serum konsantrasyonunu artırabilir.

Vinkristin (Lipozomal):

P-glikoprotein / ABCB1 inhibitörleri, vinkristin (lipozomal) serum konsantrasyonunu artırabilir.

Ranolazin tedavisinin QTc aralığını uzattığı bilinen diğer ilaçlarla eş zamanlı kullanımının farmakodinamik etkileşime neden olabileceğine ve ventriküler aritmilerin olası riskini artırabileceğine dair teorik bir risk mevcuttur. Bu türdeki ilaçlara örnek olarak bazı antihistaminikler (örneğin terfenadin, astemizol, mizolastin), bazı antiaritmikler (kinidin, dizopiramid, prokainamid gibi), eritromisin ve trisiklik antidepresanlar (imipramin, doksepin, amitriptilin gibi) verilebilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ait etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ait etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Planlı bir hamilelikten önce daha uygun alternatif bir tedaviye geçilmelidir.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda ranolazin kullanımına ilişkin sınırlı miktarda veri mevcuttur. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, embriyo toksisitenin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlar üzerindeki potansiyel riski bilinmemektedir. RAZİNA kesin olarak gerekli görülmedikçe gebelik esnasında kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Ranolazinin anne sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Sıçanlardaki farmakodinamik/toksikolojik veriler, ranolazinin sütle atıldığını göstermektedir (bkz. Bölüm 5.3). Emzirilen çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez. RAZİNA emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Hayvanlarda yapılan üreme çalışmalarında fertiliteyle ilgili herhangi bir advers etki gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.3). Ranolazinin insanlarda fertilite üzerine olan etkisi bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Ranolazinin araç ve makine kullanımı üzerine etkisiyle ilgili çalışma yapılmamıştır. RAZİNA araç ve makine kullanma becerisini etkileyebilecek baş dönmesi, görme bulanıklığı, diplopi,

konfüzyonel durum, koordinasyon düzensizliği ve halüsinasyonlara neden olabilir (bkz. Bölüm 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

Ranolazin alan hastalarda istenmeyen etkiler genellikle hafif ila orta şiddettedir ve sıklıkla tedavinin ilk iki haftasında gelişir. Bunlar ranolazin ile tedavi edilen toplam 1.030 kronik anjina hastasının dahil edildiği Faz 3 klinik çalışmalar sırasında rapor edilmiştir.

Tedaviyle ilgili en azından olası ilişkili olduğu düşünülen advers olaylar vücut sistemi, organ sınıfı ve mutlak frekans yoluyla aşağıda listelenmiştir. Frekanslar çok yaygın (≥ 1/10), yaygın (≥ 1/100, < 1/10), yaygın olmayan (≥ 1/1.000, < 1/100), seyrek (≥ 1/10.000, < 1/1.000),çok seyrek (< 1/10.000) ve bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarak tanımlanmaktadır.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Anoreksi, iştah azalması, dehidratasyon Seyrek: Hiponatremi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Anksiyete, insomni, konfüzyonel durum, halüsinasyon Seyrek: Dezoryantasyon

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş dönmesi, baş ağrısı

Yaygın olmayan: Letarji, senkop, hipoestezi, somnolans, tremor, postural baş dönmesi, parestezi

Seyrek: Amnezi, bilinç fonksiyonunda baskılanma, bilinç kaybı, koordinasyon düzensizliği, yürüme güçlüğü, parosmi

Bilinmiyor: Miyoklonus

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Bulanık görme, görme bozuklukları, diplopi

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Vertigo, tinnitus Seyrek: İşitme bozukluğu

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Sıcak basması, hipotansiyon Seyrek: Periferal soğukluk, ortostatik hipotansiyon

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Bradikardi, palpitasyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Dispne, öksürme, epistaksis Seyrek: Boğazda sıkışma hissi

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Konstipasyon, kusma, bulantı

Yaygın olmayan: Karın ağrısı, ağız kuruluğu, dispepsi, flatulans, mide rahatsızlığı Seyrek: Pankreatit, eroziv duodenit, oral hipoestezi

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Kaşıntı, hiperhidroz

Seyrek: Anjiyoödem, alerjik dermatit, ürtiker, soğuk terleme, döküntü

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Ekstremitede ağrı, kas krampları, eklemde şişme, kas zayıflığı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Disüri, hematuri, kromatüri Seyrek: Akut böbrek yetmezliği, idrar retansiyonu

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Seyrek: Erektil disfonksiyon

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Asteni

Yaygın olmayan: Yorgunluk, periferal ödem

Araştırmalar

Yaygın olmayan: Kan kreatinin artışı, kan üre artışı, düzeltilmiş QT aralığının uzaması, trombosit veya beyaz küre miktarında artış, vücut ağırlığında kayıp

Seyrek: Karaciğer enzim düzeylerinde yükselme

Advers olay profili genel hatları ile MERLIN-TIMI 36 çalışmasıyla benzerdir. Bu uzun süreli çalışmada, plasebo ve ranolazin hastalarda akut böbrek yetersizliği % 1'den az insidansta bildirilmiştir. Diğer antianjinal tıbbi ürünlerle tedavi edildiğinde advers olayların yaşanma riskinin daha yüksek olabileceği düşünülen hastalar (örneğin; diyabet, Sınıf I ve II kalp

yetmezliği veya obstrüktif hava yolu hastalıkları olan hastalar) değerlendirildiğinde, bu koşulların advers olay insidansında klinik olarak anlamlı artışlar ile ilişkisinin olmadığı doğrulanmıştır.

Perkütan koroner girişim (PKG) sonrası tamamlanmamış revaskülarizasyonlu hastalara yaklaşık 70 hafta süresince günde iki kez 1000 mg'a kadar ranolazin veya plasebo verilen RIVER-PCI çalışmasında, ranolazin tedavisi alan hastalar arasında advers olay insidansının arttığı görülmüştür (bkz. Bölüm 5.1). Söz konusu çalışmada, ranolazin grubunda konjestif kalp yetmezliği bildirim oranının daha yüksek olduğu kaydedilmiştir (% 1,0 plaseboya karşı % 2,2). Ayrıca, günde iki kez 1000 mg ranolazin tedavisi alan hastalarda plasebo alanlara kıyasla daha sık geçici iskemik atak gelişmiştir (sırasıyla % 1,0 ve % 0,2); bununla birlikte, inme insidansının tedavi grupları arasında benzer olduğu saptanmıştır (ranolazin % 1,7 ve plasebo

% 1,5).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Advers olaylar genellikle yaşlı hastalar ve böbrek yetmezliği olan hastalarda daha sık görülmektedir ancak bu alt gruplarda yaşanan olayların türü genel popülasyonda gözlenenlerle benzerdir.

Böbrek yetmezliği:

Hafif ve orta dereceli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar (kreatinin klerensi ≥ 30-80 ml/dak.) normal böbrek fonksiyonu olan kişilerle karşılaştırıldığında (kreatinin klerensi > 80 ml/dak.) en yaygın bildirilen olaylar ve plasebo-düzeltilmiş frekansları sırası ile şu şekildedir: konstipasyon (% 8, % 4), baş dönmesi (% 7, % 5) ve bulantı (% 4, % 2).

Geriyatrik popülasyon:

Ranolazin kullanan hastalarda rapor edilen advers olaylar arasında, yaşlılarda (≥ 75 yaş), daha genç olanlara (< 75 yaş) oranla yaygın olarak aşağıdaki olayların daha sık (sırasıyla plasebo- düzeltilmiş frekans) yaşandığı bildirilmiştir: konstipasyon (% 8, % 5), bulantı (% 6, % 3), hipotansiyon (% 5, % 1) ve kusma (% 4, % 1).

Düşük vücut ağırlığına sahip hastalar:

Düşük vücut ağırlığına (≤ 60 kg) sahip hastalarda bildirilen advers olayların türü ve görülme sıklığı yüksek vücut ağırlığına (> 60 kg) sahip hastalarla benzerdir ancak aşağıda bahsedilen bilinen advers olayların plasebo-düzeltilmiş frekansı düşük vücut ağırlıklı hastalarda daha kilolu olanlardan daha yüksektir: bulantı (% 14, % 2), kusma (% 6, % 1) ve hipotansiyon (% 4, % 2).

Laboratuvar bulguları: Sağlıklı bireyler ile ranolazinle tedavi edilen hastaların serum kreatinin düzeylerinde küçük, klinik olarak anlamlı olmayan, geri dönüşümlü yükselmeler gözlenmiştir. Bu bulgularla ilgili böbrek toksisitesine rastlanmamıştır. Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir renal fonksiyon çalışmasında, glomeruler filtrasyon oranında değişiklik olmadığı halde kreatinin

renal tübüler sekresyon oranındaki azalmasından dolayı kreatininin klerensinde azalma olduğu saptanmıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Anjina hastalarında yapılan oral yüksek doz tolerabilite çalışmasında baş dönmesi, bulantı ve kusma insidansında doza bağlı olarak artış görülmüştür. Bu advers olaylara ek olarak sağlıklı gönüllülerde yapılan inravenöz aşırı doz çalışmasında diplopi, letarji ve senkop gözlenmiştir. Aşırı doz durumunda hastalar yakından monitorize edilmeli, semptomatik ve destekleyici tedavi yapılmalıdır.

Ranolazinin yaklaşık olarak % 62'si plazma proteinlerine bağlandığından hemodiyalizle tamamen temizlenmesi olası değildir.

Pazarlama sonrası deneyimde, ranolazinin tek başına veya diğer ilaçlarla kombinasyon halinde kasıtlı aşırı dozuna ilişkin ölümle sonuçlanan raporlar olmuştur.

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.