4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

REAMPLA, Hormon Reseptörü (HR) pozitif, insan epidermal büyüme faktörü 2 (HER2) negatif pre/peri/postmenopozal metastatik meme kanseri olan, adjuvan tedavinin tamamlanmasından 12 ay sonra relaps yapmış ya da ileri evre meme kanseri için daha önce hiçbir endokrin tedavi almamış hastalarda letrozol ile kombine olarak kullanılır.

REAMPLA, Östrojen reseptörü (ER) en az %10 pozitif ve HER2 (-) olan pre/peri/postmenopozal metastatik meme kanserli daha önce fulvestrant kullanmamış hastalarda:

Metastatik hastalık tedavisi için bir sıra ve en az 6 ay aromataz inhibitörü alırken klinik ve/veya radyolojik hastalık progesyonu görülenlerde fulvestrant ile birlikte kullanılır.

Adjuvan aromataz inhibitörü tedavisini en az 12 ay süreyle kullandıktan sonra ya da adjuvan aromataz inhibitörü tedavisi tamamlandıktan sonraki 12 ay içinde nüks/metastaz gelişen hastalarda fulvestrant ile birlikte kullanılır.

Metastatik hastalık nedeniyle bir sıradan daha fazla aromataz inhibitörü tedavisi almış olan hastalarda kullanılamaz.

Pre/perimenopozal kadınlarda endokrin tedavisi, luteinize edici hormon salgılatıcı hormon (LHRH) agonisti ile birleştirilmelidir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

REAMPLA tedavisi kanser ilaçlarının kullanımında deneyimli bir doktorun gözetimi altında başlanmalı ve sürdürülmelidir.

REAMPLA için önerilen doz günde bir kez oral yolla alınan 125 mg kapsüldür. Tedavi, 21 gün boyunca ilaç kullanımı ve takip eden 7 gün ilaca ara verilmesi suretiyle toplam 28 günlük sikluslardan oluşur. REAMPLA ile tedaviye, hasta tedaviden klinik fayda sağladığı sürece veya kabul edilemez toksisite meydana gene kadar devam edilmelidir.

Palbosiklib ile kullanıldığında letrozol kendi KÜB'ünde belirtilen doz şeması doğrultusunda uygulanmalıdır. Pre/perimenopozal kadınlarda palbosiklib ile letrozol kombinasyonu tedavisi her zaman bir LHRH agonisti ile birlikte uygulanmalıdır.

REAMPLA letrozol ile birlikte kullanılırken letrozolün önerilen dozu 28 günlük siklus boyunca

oral yoldan günde 2,5 mg'dır.

REAMPLA fulvestrant ile birlikte kullanılırken fulvestrant için önerilen doz 500 mg'dır. Önerilen fulverstrant dozu intramusküler yoldan 1., 15., ve 29. günlerde ve daha sonra ayda bir alınmalıdır. Fulvestrant kullanımına ilişkin detaylı bilgi için fulvestrant içeren ürünlerin kısa ürün bilgisine başvurulmalıdır. Palbosiklib ile birlikte fulvestrant tedavisine başlamadan önce ve tedavi süresi boyunca, pre/perimenopozal kadınlar yerel klinik uygulamaya göre LHRH agonistleri ile tedavi edilmelidir.

Uygulama şekli

REAMPLA oral kullanım içindir. Yiyeceklerle alınmalıdır (tutarlı palbosiklib maruziyetini sağlamak için tercihen bir öğün ile) (bkz. Bölüm 5.2). Palbosiklib greyfurt veya greyfurt suyu ile alınmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Doktor tarafından aksi belirtilmedikçe, hastalar REAMPLA'yı hergün aynı saatte almaları konusunda teşvik edilmelidir. Hasta kusarsa veya herhangi bir dozu atlarsa o gün başka bir doz uygulanmamalıdır. Bir sonraki doz vaktinde alınmalıdır.

Kapsüller bütün olarak yutulmalıdır. Hastalar kapsülleri ezmemeli, çözündürmemeli veya açmamalıdır. Kapsüller kırılmış, çatlamış veya bir şekilde bütünlüğü bozulmuş ise kullanılmamalıdır.

Doz ayarlamaları

Bireysel güvenlilik ve tolere edilebilirliğe bağlı olarak REAMPLA için doz ayarlaması

önerilmektedir.

Bazı advers reaksiyonların yönetimi tablo 1, 2 ve 3'te verilen doz azaltma programları doğrultusunda; geçici doz kesintileri/gecikmeleri ve/veya doz azaltmalarını veya dozun tamamen kesilmesini gerektirebilir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

Tablo 1. Advers reaksiyonlar için önerilen doz ayarlamaları

Doz düzeyi	Doz
Önerilen başlangıç dozu	125 mg/gün
İlk doz azaltılması	100 mg/gün
İkinci doz azaltılması	75 mg/gün*

* Dozun 75 mg/gün altına düşürülmesi gerekiyorsa tedavi kesilmelidir.

Tam kan sayımı REAMPLA tedavisine başlamadan önce, her siklus öncesi, ayrıca ilk iki

siklusun 15. gününde ve klinik olarak gerekli olduğu durumlarda yapılmalıdır.

İlk 6 siklus boyunca en fazla Derece 1 ya da 2 nötropeni gelişen hastalarda, sonraki sikluslar için tam kan sayımı her 3 ayda bir, siklus öncesi ve klinik olarak gerekli olduğu durumlarda yapılmalıdır.

REAMPLA kullanmak için mutlak nötrofil sayısının (MNS) ≥1000/mm ve trombosit sayısının

≥50 000/mm olması önerilir.

Tablo 2. Doz ayarlaması ve Yönetimi - Hematolojik toksisite

CTCAE Derecesi	Doz Ayarlaması
Derece 1 veya 2	Doz ayarlaması gerekmemektedir.
Derece 3	Siklusun 1. günü Derece ≤2'ye iyileşme olana kadar REAMPLA tedavisine ara verilmelidir ve tam kan sayımı 1 hafta içinde tekrarlanmalıdır. Derece ≤2'ye iyileşme olduktan sonra bir sonraki siklus aynı dozdan başlatılmalıdır. İlk iki siklusun 15. günü 15. günde Derece 3 ise siklusu tamamlamak için REAMPLA'ya var olan dozdan devam edilmelidir ve tam kan sayımı 22. günde tekrar edilmelidir. 22. günde Derece 4 ise aşağıdaki Derece 4 doz ayarlamaları bölümüne bakılmalıdır. Derece 3 nötropenide uzamış iyileşme varsa (>1 hafta) veya takip eden siklusun 1. gününde rekürren Derece 3 nötropeni görülüyorsa doz azaltma düşünülmelidir.
Derece 3 nötropeni (<1.000- 500/mm) + Ateş ≥ 38,5C ve /veya enfeksiyon	Herhangi bir anda Derece ≤2'ye iyileşme olana kadar REAMPLA'ya ara verilmelidir. Ardından bir sonraki düşük doz ile devam edilmelidir.
Derece 4	Herhangi bir anda Derece≤2'ye iyileşme olana kadar REAMPLA'ya ara verilmelidir. Ardından bir sonraki düşük doz ile devam edilmelidir.

Derecelendirme CTCAE versiyon 4.0'e göre yapılmıştır.

MNS = Mutlak Nötrofil Sayısı, CTCAE= Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriteri, NAL:

Normalin Alt Limiti

Tablo 3. Doz ayarlaması ve Yönetimi - Hematolojik Olmayan Toksisiteler

CTCAE Derecesi	Doz Ayarlaması
Derece 1 veya 2	Doz ayarlaması gerekmemektedir.
Derece ≥3 hematolojik olmayan toksisite (medikal tedaviye rağmen devam ediyorsa)	Aşağıdaki durumlara iyileşme olana kadar beklenmelidir Ardından bir sonraki düşük doz ile devam edilmelidir.

Derece ≤1

Derece ≤2 (hasta için güvenlilik riski olarak değerlendirilmezse)

Derecelendirme CTCAE versiyon 4.0'e göre yapılmıştır.

CTCAE= Advers Olaylar için ortak terminoloji kriteri

Ciddi interstisyel akciğer hastalığı (İAH)/pnömonit gözlenen olgularda REAMPLA kullanımı kalıcı olarak durdurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

Hafif veya orta karaciğer yetmezliği olan hastalar (Child-Pugh sınıf A ve B) için REAMPLA

doz ayarlaması gerekli değildir.

Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalar için (Child-Pugh sınıf C) önerilen REAMPLA dozu,

Doz Şeması 3/1'de gösterildiği şekilde günde bir kez 75 mg'dır (bkz. Bölümler 4.4 ve 5.2).

Böbrek yetmezliği:

Hafif, orta veya ciddi böbrek yetmezliği olan hastalar (CrCl ≥15 mL/dak) için REAMPLA doz ayarlaması gerekli değildir. Hemodiyaliz gereken hastalarda mevcut veriler, bu popülasyonda herhangi bir doz ayarlaması önerisi yapmak için yetersizdir (bkz. Bölümler 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

REAMPLA'nın çocuklar ve 18 yaş altı ergenlerde güvenliliği ve etkililiği çalışılmamıştır.

Herhangi bir veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş ve üstü hastalarda REAMPLA doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

Bileşimindeki maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı bulunan kimselerde kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 6.1).

Sarı kantaron otu ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Premenopozal/perimenopozal kadınlar

Aromataz inhibitörlerinin etki mekanizması nedeniyle premenopozal/perimenopozal kadınlarda REAMPLA bir aromataz inhibitörü ile birlikte verildiğinde ovaryan ablasyon ya da bir LHRH agonisti ile baskılanması zorunludur. Palbosiklibin premenopozal/perimenopozal kadınlarda fulvestrant ile birlikte kullanılması yalnızca bir LHRH agonisti ile kombine edilerek araştırılmıştır.

İnterstisyel Akciğer Hastalığı (İAH)/Pnömonit

REAMPLA ile tedavi edilen hastalarda endokrin tedavisiyle birlikte alındığında ciddi, yaşamı

tehdit eden veya ölümcül interstisyel akciğer hastalığı (İAH) ve/veya pnömonit oluşabilir.

Klinik çalışmalarda (PALOMA-1, PALOMA-2, PALOMA-3), REAMPLA tedavisi alan hastaların %1,4'ünde herhangi bir dereceden İAH/Pnömonit, %0,1'inde Derece 3 İAH/Pnömonit olduğu saptanmış olup, Derece 4 İAH/Pnömonit veya herhangi bir ölüm vakası bildirilmemiştir. Ruhsatlandırma sonrasında ek İAH/Pnömonit olgularına rastlanmış olup, ölümlü vakalar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Hastalarda İAH/Pnömonit düşündüren akciğer semptomları (örn., hipoksi, öksürük, dispne) takip edilmelidir. Yeni veya kötüleşen solunum semptomları olan ve pnömonit geliştiğinden şüphe edilen hastalarda hemen REAMPLA kulanımı durdurularak hasta değerlendirmeye tabi tutulmalıdır. Ciddi İAH veya pnömonit gözlenen olgularda ise REAMPLA kullanımı kalıcı olarak bırakılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Kritik viseral hastalık

Palbosiklibin etkililiği ve güvenliliği ciddi viseral hastalığı olan hastalarda araştırılmamıştır

(bkz. Bölüm 5.1).

Hematolojik bozukluklar

Derece 3 veya 4 nötropeni gelişen hastalar için doza ara verilmesi, doz azaltılması veya tedavi sikluslarına başlamanın geciktirilmesi önerilmektedir. Uygun şekilde izleme yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

Enfeksiyonlar

Kemik iliğini baskılayıcı özellikleri nedeniyle REAMPLA hastaların enfeksiyona eğilimli olmasına yol açabilir.

Randomize klinik çalışmalarda REAMPLA ile tedavi edilen hastalarda enfeksiyonlar, ilgili karşılaştırma koluna göre daha yüksek oranlarda bildirilmiştir. Derece 3 ve Derece 4 enfeksiyonlar REAMPLA'nın herhangi bir kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda sırasıyla

%5,6 ve %0,9 oranlarında gelişmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Hastalar enfeksiyon belirti ve bulguları açısından izlenmeli ve medikal olarak uygun şekilde

tedavi edilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Doktorlar, hastalarını tüm ateş olaylarını derhal bildirmeleri konusunda bilgilendirmelidirler. Karaciğer yetmezliği

REAMPLA orta şiddette veya ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda toksisite belirtilerini yakından takip ederek dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Böbrek yetmezliği

REAMPLA orta şiddette veya ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda toksisite belirtilerini yakından takip ederek dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Güçlü CYP3A inhibitörleri veya indükleyici ile birlikte kullanımı için doz ayarlamaları

Güçlü CYP3A4 inhibitörleri toksisitede artışa neden olabilir (bkz. Bölüm 4.5). Güçlü bir CYP3A inhibitörünün REAMPLA ile birlikte kullanılmasından kaçınılmalıdır. Birlikte uygulama sadece potansiyel fayda ve zararların dikkatlice değerlendirilmesi sonrası düşünülmelidir. Eğer hasta güçlü bir CYP3A inhibitörü ile tedavi almak zorunda ise

REAMPLA dozu günde 75 mg'a düşürülmelidir. Güçlü CYP3A inhibitör kullanımı kesildiğinde REAMPLA dozu (inhibitörün 3-5 yarılanma ömründen sonra) tedaviye başlandığı zamandaki doza geri döndürülmelidir (bkz. Bölüm 4.5).

CYP3A indükleyicilerinin eş zamanlı kullanımı maruz kalınan palbosiklib seviyesinin düşmesine ve dolayısıyla etkisizlik riskine neden olabilir. Bu nedenle palbosiklibin güçlü CYP3A4 indükleyicileri ile eş zamanlı kullanılmasından kaçınılmalıdır. Orta şiddette CYP3A indükleyicileri ile eş zamanlı verilmesi durumunda palbosiklib için doz ayarlaması gerekmez (bkz. Bölüm 4.5).

Doğurma potansiyeli bulunan kadınlar veya partnerleri

Doğurma potansiyeli olan kadınların veya erkek partnerlerinin REAMPLA tedavisi sırasında etkili bir kontrasepsiyon yöntemi kullanmaları şarttır (bkz. Bölüm 4.6).

Bu tıbbi ürün laktoz ihtiva eder. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, total laktaz eksikliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Bu tıbbi ürün, kapsül başına 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum içerir, esasen “sodyum içermezâ€�.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Palbosiklib primer olarak CYP3A4 ve sulfotransferaz (SULT) enzimi SULT2A1 ile metabolize edilmektedir. In vivo olarak CYP3A4'ün zayıf, zamana bağımlı bir inhibitörüdür.

Diğer ilaçların palbosiklib farmakokinetiği üzerine etkisi

CYP3A inhibitörlerinin etkisi

Tek bir 125 mg palbosiklib dozu ile eş zamanlı olarak birden fazla 200 miligramlık itrakonazol dozunun verilmesi, tek başına verilen tek bir 125 miligramlık palbosiklib dozu ile karşılaştırıldığında maruz kalınan toplam palbosiklib seviyesini (EAA) ve zirve konsantrasyonunu (C) sırasıyla yaklaşık %87 ve %34 arttırmıştır. Bu sebeple palbosiklib güçlü CYP3A inhibitörleri (örn. klaritromisin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir/ritonavir, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, sakinavir, telaprevir, telitromisin, vorikonazol ve greyfurt veya greyfurt suyu) ile birlikte kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Hafif ve orta güçte CYP3A inhibitörleri için doz ayarlaması yapılması gerekmez. CYP3A indükleyicilerinin etkisi

Tek başına verilen tek bir 125 miligramlık palbosiklib dozu ile karşılaştırıldığında birden fazla

600 miligramlık dozlarda rifampinin tek bir 125 miligramlık palbosiklib dozu ile eş zamanlı

verilmesi palbosiklib EAAve Cseviyelerini sırasıyla %85 ve %70 azaltmıştır.

Karbamazepin, enzalutamid, fenitoin, rifampin, ve sarı kantaron dahil ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere güçlü CYP3A indükleyicileri ile eş zamanlı olarak uygulamasından kaçınılmalıdır (bkz. Bölümler 4.3 ve 4.4).

Tek başına verilen tek bir 125 miligramlık REAMPLA dozu ile karşılaştırıldığında, orta güçte bir CYP3A indükleyicisi olan modafinilin günde 400 mg birden fazla dozda eş zamanlı verilmesi palbosiklib EAAve Cseviyelerini sırasıyla %32 ve %11 azaltmıştır. Orta güçte CYP3A indükleyicileri için doz ayarlaması yapılması gerekmez (bkz. Bölüm 4.4).

Asit azaltıcı ajanların etkisi

Tok karnına (orta yağlı bir yemeği takiben) birden fazla dozda bir proton pompa inhibitörü (PPİ) olan rabeprazol ile tek doz 125 mg REAMPLA'nın eş zamanlı olarak verilmesi, tek başına verilen tek bir 125 mg REAMPLA dozu ile karşılaştırıldığında, palbosiklib Cseviyesini

%41 azaltmıştır ancak EAAüzerindeki etkisi kısıtlıdır (%13 azalma).

Aç karnına birden fazla dozda bir PPİ olan rabeprazol ile tek doz 125 mg REAMPLA'nın eş zamanlı olarak verilmesi, palbosiklib EAAve Cseviyelerini sırasıyla %62 ve %80'e kadar azaltmıştır. Bu nedenle REAMPLA gıda ile birlikte tercihen bir yemek sırasında alınmalıdır (bkz. Bölümler 4.2 ve 5.2).

PPİ'lerle karşılaştırıldığında H2-reseptör antagonislerinin ve lokal antasitlerin mide pH üzerindeki etkilerinin daha düşük olduğu dikkate alındığında, palbosiklibin gıda ile birlikte alınması durumunda H2-reseptör antagonistlerinin ve lokal antasitlerin maruz kalınan palbosiklib seviyesi üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisinin olması beklenmez.

REAMPLA'nın diğer ilaçların farmakokinetikleri üzerindeki etkileri

Kararlı durumda günde 125 mg dozunda verildiğinde palbosiklib zayıf ve zamana bağlı bir CYP3A inhibitörüdür. Birden fazla dozda palbosiklibin midazolam ile eş zamanlı olarak verilmesi, midazolamın tek başına verilmesi ile karşılaştırıldığında midazolam EAAve Cdeğerlerini sırasıyla %61'e ve %37'ye kadar arttırmıştır.

REAMPLA bu ilaçların maruz kalınan seviyelerini arttırabileceğinden, REAMPLA ile eş zamanlı olarak verilirken terapötik indeksi dar, duyarlı CYP3A substratlarının (örneğin alfentanil, siklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, everolimus, fentanil, pimozid, kinidin, sirolimus ve takrolimus) dozlarının azaltılması gerekebilir.

Palbosiklib ve letrozol arasında ilaç-ilaç etkileşimleri

Meme kanseri hastalarında yapılan bir klinik çalışmanın ilaç-ilaç etkileşiminin (DDI) değerlendirildiği bölümünden gelen veriler, 2 ilaç eş zamanlı olarak verildiğinde palbosiklib ile letrozol arasında ilaç etkileşimi olmadığını göstermiştir.

Tamoksifenin maruz kalınan palbosiklib seviyesi üzerindeki etkisi

Sağlıklı erkek gönüllülerde yapılan bir DDI çalışmasından gelen veriler, birden fazla dozda verilen tamoksifen ile eş zamanlı verilen tek doz palbosiklibin maruz kalınan seviyelerinin tek başına verilen palbosiklib ile kıyaslanabilir olduğunu göstermiştir.

Palbosiklib ve fulvestrant arasında ilaç-ilaç etkileşimleri

Meme kanseri hastalarında yapılan bir klinik çalışmadan elde edilen veriler, 2 ilaç eş zamanlı olarak verildiğinde palbosiklib ile fulvestrant arasında klinik önemi olan ilaç etkileşimi olmadığını göstermiştir.

Palbosiklib ve oral kontraseptifler arasında ilaç-ilaç etkileşimleri

Palbosiklib ve oral kontraseptiflerle DDI çalışmaları yapılmamıştır (bkz. Bölüm 4.6).

Taşıyıcılarla In vitro çalışmalar

In vitro verilere göre, palbosiklibin intestinal P-glikoprotein (P-gp) ve meme kanseri direnç proteini (BCRP) aracılı taşımayı engelleyeceği öngörülmektedir. Bu nedenle palbosiklibin P- gp (örneğin digoksin, dabigatran, kolşisin) ya da BCRP (örneğin pravastatin, rosuvastatin,

sulfasalazin) substratları ile birlikte verilmesi bunların terapötik etkilerini ve advers reaksiyonlarını arttırabilir.

In vitro verilere göre, palbosiklib içeri alım organik katyonik taşıyıcısı OCT1'i inhibe edebilir ve bu durumda bu taşıyıcının ilaç substratlarının (örneğin metformin) maruz kalınan seviyelerini arttırabilir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Doğurma potansiyeli olan kadınların veya erkek partnerlerinin REAMPLA tedavisi sırasında ve tedavinin bitiminden kadınların en az 3 hafta, erkeklerin en az 14 hafta sonrasına kadar etkili bir kontrasepsiyon yöntemi (çift bariyer yöntemi; prezervatif ve diyafram gibi) kullanmaları şarttır (bkz. Bölüm 4.5). Kadınların REAMPLA tedavisi esnasında hamile kalması veya hamile kalma şüphesi mevcut olması durumunda doktorlarına başvurmaları önerilmelidir.

Gebelik dönemi

REAMPLA'nın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin veri mevcut değildir veya sınırlı veri bulunmaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). Gebelik döneminde ve kontrasepsiyon yöntemi kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda REAMPLA kullanımı önerilmemektedir. REAMPLA gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Palbosiklibin süt üretimi üzerindeki etkisine, insan sütünde mevcudiyetine veya emzirilen çocuk üzerindeki etkilerine ilişkin insanlarda veya hayvanlarda yapılmış çalışmalar bulunmamaktadır. Palbosiklibin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Palbsiklib alan hastalar emzirmemelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlardan elde edilen veriler temelinde, REAMPLA tedavisi esnasında erkek doğurganlığı zayıflayabilir.

Klinik dışı üreme çalışmalarında sıçanların östrus döngüsü (dişi sıçanlar) ya da çiftleşme ve fertilitesi (erkek ve dişi sıçanlar) üzerinde etki saptanmamıştır. Bununla birlikte, insanlarda fertilite hakkında elde edilmiş klinik veri yoktur. Klinik dışı güvenlilik çalışmalarından elde edilen erkek üreme organı bulgularına göre (testiste seminifer tübül dejenerasyonu, epididimal hipospermi, düşük sperm hareketliliği ve yoğunluğu ve prostat sekresyonunda azalma) palbosiklib tedavisi erkek fertilitesi için risk oluşturabilir (bkz. Bölüm 5.3). Dolayısıyla erkekler REAMPLA tedavisine başlamadan önce sperm saklama seçeneği düşünülebilir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

REAMPLA'nın araç ve makine kullanma becerisi üzerinde minör etkisi bulunmaktadır. Bununla birlikte REAMPLA yorgunluğa yol açabilir ve hastalar araç ya da makine kullanırken dikkatli olmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

REAMPLA'nın genel güvenlilik profili HR-pozitif, HER2-negatif ileri evre ya da metastatik meme kanserinde yapılan randomize klinik çalışmalarda endokrin tedavi ile kombine olarak palbosiklib alan 872 hastanın (N=527 letrozolle kombine olarak, N=345 fulvestrant ile kombine olarak) toplu verilerine dayanmaktadır.

Randomize klinik çalışmalarda palbosiklib alan hastalarda bildirilen herhangi bir Derecedeki en sık advers reaksiyonlar (≥%20) nötropeni, enfeksiyonlar, lökopeni, yorgunluk, bulantı, stomatit, anemi, diyare, alopesi ve trombositopenidir. Palbosiklibin en sık (≥%2) Derece ≥3 advers reaksiyonları nötropeni, lökopeni, enfeksiyonlar, anemi, aspartat aminotransferaz (AST) düzeylerinde artış, yorgunluk ve alanin aminotransferaz (ALT) düzeylerinde görülen artıştır.

Randomize klinik çalışmalarda kombinasyondan bağımsız olarak REAMPLA alan hastaların

%38,4'ünde advers reaksiyona bağlı olarak doz azaltılmış ya da doz değişikliği yapılmıştır.

Randomize klinik çalışmalarda kombinasyondan bağımsız olarak REAMPLA alan hastaların

%5,2'sinde advers reaksiyona bağlı olarak tedavi kalıcı olarak sonlandırılmıştır.

Advers reaksiyonların listesi

Advers reaksiyonlar sistem organ sınıfına ve sıklık kategorisine göre listelenmektedir. Sıklık kategorileri şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (≥l/10); yaygın (≥l/100- <1/10); yaygın olmayan (≥l/1.000 - <1/100); seyrek (≥l/10.000 - <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her sıklık grubunda advers reaksiyonlar azalan ciddiyete göre yer almaktadır.

Tablo 4'te belirtilen yan etkiler, 3 randomize çalışmanın toplu verilerinden elde edilen advers reaksiyonları içermektedir. Final genel sağkalım analizi sırasında toplu veri kümesinde palbosiklib tedavisinin ortanca süresi 14,8 aydır.

Tablo 4. Üç randomize çalışmanın toplu verilerinden elde edilen advers reaksiyonlar

(N=872)

Sistem organ sınıfı Sıklık Tercih edilen terimᵃ (PT)	Tüm Dereceler n (%)	Derece 3 n (%)	Derece 4 n (%)
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Çok yaygın Enfeksiyonlarᵇ	516 (59,2)	49 (5,6)	8 (0,9)
Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın Nötropeni Lökopeni Anemi Trombositopeni Yaygın Febril nötropeni	716 (82,1) 424 (48,6) 258 (29,6) 194 (22,2) 12 (1,4)	500 (57,3) 254 (29,1) 45 (5,2) 16 (1,8) 10 (1,1)	97 (11,1) 7 (0,8) 2 (0,2) 4 (0,5) 2 (0,2)
Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın İştahta azalma	152 (17,4)	8 (0,9)	0 (0,0)

Sinir sistemi hastalıkları Yaygın Tat alma duyusunda bozulma	79 (9,1)	0 (0,0)	0 (0,0)
Göz hastalıkları Yaygın Bulanık görme Göz yaşı salgılanmasında artış Göz kuruluğu	48 (5,5) 59 (6,8) 36 (4,1)	1 (0,1) 0 (0,0) 0 (0,0)	0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0)
Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıkları Yaygın Epistaksis İAH/pnömonit	77 (8,8) 12 (1,4)	0 (0,0) 1 (0,1)	0 (0,0) 0 (0,0)
Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın Stomatit Bulantı İshal Kusma	264 (30,3) 314 (36,0) 238 (27,3) 165 (18,9)	8 (0,9) 5 (0,6) 9 (1,0) 6 (0,7)	0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0)
Deri ve derialtı doku hastalıkları Çok yaygın Döküntü Alopesi Cilt kuruluğu Yaygın olmayan Kutanöz lupus eritematozus*	158 (18,1) 234 (26,8) 93 (10,7) 1 (0,1)	7 (0,8) Geçerli değil 0 (0,0) 0 (0,0)	0 (0,0) Geçerli değil 0 (0,0) 0 (0,0)
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Çok yaygın Bitkinlik Asteni Ateş	362 (41,5) 118 (13,5) 115 (13,2)	23 (2,6) 14 (1,6) 1 (0,1)	2 (0,2) 1 (0,1) 0 (0,0)
Araştırmalar Çok yaygın ALT artışı AST artışı	92 (10,6) 99 (11,4)	18 (2,1) 25 (2,9)	1 (0,1) 0 (0,0)

ALT=alanin aminotransferaz; AST=aspartat aminotransferaz; İAH= İnterstitiyel akciğer hastalığı; N/n=hasta sayısı

Pazarlama sonrası tespit edilen advers ilaç reaksiyonu.

ᵃ PT MedDRA 17.1'e göre listelenmiştir.

ᵇ Enfeksiyonlar, Enfeksiyonlar ve Enfestasyonların Sistem Organ Sınıfına ait olan tüm PT'leri

kapsar.

Nötropeni şu PT'leri kapsar: Nötropeni, Azalmış nötrofil sayısı.

Lökopeni şu PT'leri kapsar: Lökopeni, Azalmış beyaz hücre sayısı.

Anemi şu PT'leri kapsar: Anemi, Düşük hemoglobin, Düşük hematokrit.

Trombositopeni şu PT'leri kapsar: Trombositopeni, Azalmış trombosit sayısı.

Stomatit şu PT'leri kapsar: Aftöz stomatit, Dudak iltihabı, Glossit, Glossodini, Ağız ülseri,

Mukoza inflamasyonu, Ağız ağrısı, Orofarengeal rahatsızlık, Orofarengeal ağrı, Stomatit.

Döküntü şu PT'leri kapsar: Döküntü, Makülopapüler döküntü, Kaşıntılı döküntü, Eritematöz

döküntü, Papüler döküntü, Dermatit, Akneiform Dermatit, Toksik deri erüpsiyonu.

İAH / pnömonit, interstisyel akciğer hastalığının (dar) Sistem Organ Sınıfına ait olan tüm

PT'leri kapsar.

Tablo 5, üç randomize çalışmanın toplu verilerinde gözlenen laboratuvar anormalliklerini

göstermektedir.

Tablo 5. Üç randomize çalışmanın toplu verilerinde gözlenen laboratuvar anormallikleri

(N=872)

	REAMPLA ile Letrozol ya da Fulvestrant			Karşılaştırma kolları*
Laboratuvar anormallikleri	Tüm Derecel er %	Derece 3 %	Derece 4 %	Tüm Derecel er %	Derece 3 %	Derece 4 %
Lökosit sayısında azalma	97,4	41,8	1,0	26,2	0,2	0,2
Nötrofil sayısında azalma	95,6	57,5	11,7	17,0	0,9	0,6
Anemi	80,1	5,6	N/A	42,1	2,3	N/A
Trombosit sayısında azalma	65,2	1,8	0,5	13,2	0,2	0
AST artışı	55,5	3,9	0	43,3	2,1	0
ALT artışı	46,1	2,5	0,1	33,2	0,4	0

AST=aspartat aminotransferaz; ALT=alanin aminotransferaz; N=hasta sayısı; N/A=geçerli değil.

Not: Laboratuvar sonuçları NCI CTCAE versiyon 4.0 şiddet derecesine göre derecelendirilmiştir.

* letrozol ya da fulvestrant

Seçili advers reaksiyonların tanımı

Toplamda kombinasyondan bağımsız olarak REAMPLA alan hastalardan 716'sında (%82,1)

herhangi bir derece nötropeni bildirilmiş; Derece 3 nötropeni 500 (%57,3) hastada, Derece 4

nötropeni 97 hastada (%11,1) bildirilmiştir (bkz. Tablo 4).

3 randomize klinik çalışmada herhangi bir derece nötropeninin ilk epizotuna kadar geçen

ortanca süre 15 gün (12-700 gün) ve Derece ≥3 nötropeninin ortanca süresi 7 gün olmuştur.

Fulvestrant ile kombine olarak REAMPLA alan hastaların %0,9'unda ve letrozol ile kombine olarak palbosiklib alan hastaların %1,7'sinde febril nötropeni bildirilmiştir.

Genel olarak klinik programda REAMPLA'ya maruz kalan hastaların yaklaşık %2'sinde febril nötropeni bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TUFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Palbosiklib ile doz aşımı durumunda gerek gastrointestinal (örneğin, bulantı, kusma) gerekse hematolojik (örneğin, nötropeni) toksisite oluşabilir ve bu durumda genel destekleyici bakım sağlanmalıdır.

Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.

En Yaygın Alerji Türleri Bağışıklık sistemi, polen, arı zehiri veya evcil hayvan gibi yabancı bir maddeye veya çoğu insanda reaksiyona neden olmayan bir yiyeceğe tepki gösterdiğinde alerjiler meydana gelir.