REBETOL 200 mg 70 kapsül Klinik Özellikler

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

• 4.1. Terapötik endikasyonlar

  REBETOL erişkinlerde kronik hepatit C (KHC) tedavisi için diğer tıbbi ürünlerle kombine olarak endikedir (bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 5.1).

  REBETOL daha önce tedavi almamış ve karaciğer dekompansasyonu olmayan pediyatrik hastalarda (3 yaş ve üzeri çocuklar ve adolesanlar) kronik hepatit C (KHC) tedavisi için diğer tıbbi ürünlerle kombine olarak endikedir (bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 5.1).

  • 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

    Kronik hepatit C hastalarının tedavisi deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalı ve izlenmelidir.

    Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi

    Bölüm 4.1’de belirtildiği gibi REBETOL kombine tedavi şeklinde kullanılmalıdır.

    REBETOL ile birlikte kullanılan tıbbi ürünlerin ilave reçeteleme bilgisi ve diğer dozaj tavsiyeleri hakkında bilgi için lütfen bu ilaçların Kısa Ürün Bilgilerine (KÜB) bakınız.

    REBETOL kapsüller günde iki defa (sabah ve akşam) ağızdan yemekle birlikte alınmalıdır.

    Erişkinler

    REBETOL’ün tavsiye edilen dozu ve süresi hastanın ağırlığına ve kombinasyonda kullanılan tıbbi ürüne bağlıdır. Lütfen REBETOL ile birlikte kullanılan tıbbi ürünlerin kendi KÜB’lerine başvurunuz.

    Spesifik hiçbir doz tavsiyesinin verilmediği durumlarda aşağıdaki doz kullanılmalıdır: Hastanın ağırlığı: < 75 kg =1,000 mg ve > 75 kg = 1,200 mg.

    Pediyatrik hastalar

    Üç yaşından küçük çocuklara ilişkin veri mevcut değildir.

    Çocuk ve adolesan hastalarda REBETOL dozu hastanın ağırlığına dayanarak belirlenir. Örnek olarak, interferon alfa-2b veya peginterferon alfa-2b ile birlikte kullanımda vücut ağırlığına dayalı dozaj Tablo 1’de gösterilmektedir. Bazı kombinasyon rejimleri Tablo 1’de verilen REBETOL dozaj talimatlarına uymadığından, REBETOL ile kombine kullanılan tıbbi ürünlerin kendi KÜB’lerine başvurunuz.

    Tablo 1 Pediyatrik hastalarda interferon alfa-2b veya peginterferon alfa-2b ile kombine olarak kullanıldığında vücut ağırlığına bağlı olarak REBETOL dozu

    Hasta ağırlığı (kg)	Günlük REBETOL dozu	200 mg’lık kapsül sayısı
    47 - 49	600 mg	3 kapsüla
    50 - 65	800 mg	4 kapsülb
    > 65	Erişkin doz tavsiyelerine bakınız

    ^a 1 sabah, 2 akşam ^b 2 sabah, 2 akşam

    Advers reaksiyonlarda doz modifikasyonu

    Erişkinler için doz modifikasyonu

    REBETOL dozunda azaltım, REBETOL ile birlikte kullanılan tıbbi ürüne bağlı olarak değişen başlangıçtaki REBETOL pozolojisine bağlıdır.

    Bir hastada REBETOL ile potansiyel olarak ilişkili ciddi bir advers reaksiyon varsa, REBETOL dozajı, eğer uygun ise advers reaksiyon ortadan kalkıncaya veya gerileyinceye kadar kesilmeli veya değiştirilmelidir.

    Tablo 2 hastanın hemoglobin konsantrasyonu, kardiyak durumu ve indirekt bilirübin konsantrasyonuna dayanan doz değişiklikleri ve tedavinin kesilmesine ilişkin rehber kuralları göstermektedir.

    Tablo 2 Advers Reaksiyonların Yönetimi
    Laboratuvar değerleri	Aşağıdaki durum geçerli ise REBETOL dozunu azaltınız*:	Aşağıdaki durum geçerli ise REBETOL’ü kesiniz:
    Hiçbir Kalp Hastalığı olmayan hastalarda Hemoglobin	< 10 g/dL	< 8.5 g/dL
    Hemoglobin: Stabil Kalp Hastalığı Öyküsü olan Hastalar	Tedavi sırasında herhangi 4 haftalık dönemde hemoglobinde > 2 g/dL azalma (kalıcı doz azaltımı)	Azaltılmış dozun 4 hafta uygulanmasına rağmen < 12 g/dL
    Bilirübin - İndirekt	> 5 mg/dL	> 4 mg/dL (erişkinler)

    • *1,000 mg (< 75 kg) veya 1,200 mg (> 75 kg) dozunu alan hastalarda, REBETOL dozu günde 600 mg’a düşürülmelidir (sabahları 200 mg’lık bir kapsül ve akşamları 200 mg’lık iki kapsül olarak uygulanır). Eğer anormallik normale dönerse, REBETOL’e günde 600 mg dozuyla tekrar başlanabilir ve tedaviyi uygulayan hekimin takdiriyle doz günde 800 mg’a yükseltilebilir. Ancak daha yüksek dozlara geri dönüş tavsiye edilmez.

    800 mg (< 65 kg)-1,000 mg (65-80 kg)-1,200 mg (81-105 kg) veya 1,400 mg (> 105 kg) dozunu alan hastalarda, ilk REBETOL doz azaltımı 200 mg/gün’dür (Sadece 1400 mg kullanan hastaların dozu 400 mg/gün azaltılır). Eğer 2. kez doz azaltımı gerekirse ek olarak 200 mg/gün daha azaltılır. Ribavirin dozu günde 600 mg’a düşürülen hastalar sabahları 200 mg’lık bir kapsül, akşamları 200 mg’lık iki kapsül alır.

    REBETOL ile birlikte kullanılan tıbbi ürünlerle potansiyel olarak ilişkili bir ciddi advers reaksiyon durumunda, bu tıbbi ürünlerin kendi KÜB’lerine başvurunuz çünkü bazı kombinasyon rejimleri Tablo 2’de sunulan REBETOL doz modifikasyonu ve/veya tedaviyi bırakma rehber kurallarına uymamaktadır.

    Pediyatrik hastalar için doz modifikasyonu

    Kalp hastalığı bulunmayan pediyatrik hastalarda doz azaltımı, hemoglobin düzeyleri bakımından kalp hastalığı bulunmayan erişkin hastalarla aynı rehber kurallara bağlı kalır (Tablo 2).

    Kalp hastalığı bulunan pediyatrik hastalara ilişkin hiçbir veri yoktur (bkz. Bölüm 4.4).

    Tablo 3, hastanın indirekt bilirübin konsantrasyonuna dayanarak tedavinin kesilmesine dair rehber kuralları göstermektedir.

    Tablo 3 Advers Reaksiyonların Yönetimi
    Laboratuvar değerleri	Aşağıdaki durumda REBETOL’ü kesiniz:
    Bilirübin - İndirekt	> 5 mg/dL (> 4 hafta süreyle) (interferon alfa-2b ile tedavi edilen çocuklarda ve adolesanlarda), veya > 4 mg/dL (>4 hafta süreyle) (peginterferon alfa-2b ile tedavi edilen çocuklarda ve adolesanlarda)

    Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

    Böbrek yetmezliği

    REBETOL’ün farmakokinetiği, renal fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kreatinin klerensinin belirgin derecede azalmış olması nedeniyle değişir (bkz. Bölüm 5.2). Bu nedenle REBETOL ile tedaviye başlanmadan önce böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesi önerilmektedir. Orta derecede böbrek bozukluğu olan erişkin hastalara (kreatinin klerensi 30 ila 50 ml/dakika) değişen günlük dozlar (200 mg ve 400 mg) uygulanmalıdır. Ciddi böbrek bozukluğu olan erişkin hastalara (kreatinin klerensi <30 ml/dakika) ve son evre böbrek hastalığı (SEBH) olan ya da hemodiyalize giren hastalara günde 200 mg REBETOL uygulanmalıdır. Tablo 4 böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz modifikasyonu için rehber kuralları göstermektedir. Böbrek fonksiyonu bozulmuş hastalar anemi gelişimi yönünden daha dikkatli takip edilmelidir.

    Böbrek bozukluğu olan pediyatrik hastalarda doz modifikasyonuna ilişkin hiçbir veri yoktur.

    Tablo 4 Erişkin Hastalarda Böbrek Bozukluğu için Dozaj Modifikasyonu
    Kreatinin Klerensi	REBETOL Dozu (günlük)
    30 ila 50 ml/dak	Değişen dozlar, iki günde bir 200 mg ve 400 mg
    30 ml/dak’dan az	200 mg/gün
    Hemodiyaliz (SEBH)	200 mg/gün

    Karaciğer yetmezliği

    REBETOL’ün farmakokinetiği hepatik fonksiyona bağlı olarak değişmez (bkz. Bölüm 5.2). Dekompanse sirozlu hastalarda kullanım için, REBETOL ile kombine kullanılan tıbbi ürünlerin kendi KÜB’lerine bakınız.

    Yaşlılar (> 65 yaş)

    REBETOL’ün farmakokinetiği üzerinde yaşa bağlı herhangi bir anlamlı etki bulunmamaktadır. Yine de genç hastalarda olduğu gibi REBETOL tedavisine başlanmadan önce böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesi gerekmektedir (bkz. Bölüm 5.2).

    Pediyatrik hastalar (3 yaş ve üzeri çocuklar ve adolesanlar)

    REBETOL peginterferon alfa-2b veya interferon alfa-2b ile kombine olarak kullanılabilir (bkz. Bölüm 4.4). REBETOL formülasyonunun seçimi hastanın bireysel özelliklerine bağlıdır. Bu hastalarda ribavirinin direkt etkili antiviraller ile birlikte kullanılmasının güvenliliği ve etkinliği belirlenmemiştir. Hiçbir veri yoktur. Eş zamanlı uygulamada daha detaylı dozaj tavsiyeleri için lütfen REBETOL ile birlikte kullanılan tıbbi ürünlerin kendi KÜB’lerine başvurunuz.

    Uygulama yolu:

    REBETOL ağız yoluyla gıdalarla birlikte alınmalıdır.

    • 4.3. Kontrendikasyonlar

      - Ribavirine ya da bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılık.

    • - Gebelik (bkz. Bölüm 4.4, 4.6 ve 5.3). Çocuk sahibi olma potansiyeli bulunan kadınlarda, tedaviye başlamadan hemen önce bir negatif gebelik testi raporu alınmadan REBETOL ile tedaviye başlanmamalıdır.

    • - Emzirme.

    • - Önceki altı ay içinde stabil olmayan veya kontrol altında olmayan kalp hastalığı da dahil, önceden mevcut ağır kalp hastalığı (bkz. Bölüm 4.4).

    • - Hemoglobinopatiler (örn. talasemi, orak hücreli anemi).

    REBETOL ile birlikte kullanılan tıbbi ürünler spesifik kontrendikasyonlar için lütfen bu ürünlerin kendi KÜB’lerine başvurunuz.

    • 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

      REBETOL diğer tıbbi ürünlerle birlikte kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 5.1) .

      Tedaviye başlamadan önce aşağıda listelenen advers reaksiyonların takibi ve yönetimine ilişkin tavsiyeler ve (peg)interferon alfa ile ilişkili diğer önlemlerin detayları için lütfen (peg)interferon alfa’nın KÜB’üne başvurunuz.

      REBETOL ve (peg)interferon alfayı içeren kombinasyon tedavisiyle ilişkili birçok ciddi advers reaksiyon mevcuttur. Bunlara aşağıdakiler dahildir:

      • - Şiddetli psikiyatrik ve merkezi sinir sistemi etkileri (örneğin depresyon, intihar fikirleri, intihar girişimi ve saldırgan davranış vs.)

      • - Çocuklarda ve adolesanlarda büyümenin inhibisyonu (bazı hastalarda geri dönüşsüz olabilir)

      • - Çocuklarda ve adolesanlarda tiroid stimülan hormon (TSH) artışı

      • - Şiddetli göz bozuklukları

      • - Diş bozuklukları ve periodontal bozukluklar.

      Pediyatrik popülasyon

      Peginterferon alfa-2b veya interferon alfa-2b ile kombinasyon tedavisini erişkin çağa kadar ertelememe kararı verilirken, bu kombinasyon tedavisinin büyümeyi bazı hastalarda geri dönüşsüz olmak üzere inhibe ettiğini göz önüne almak önemlidir. Tedavi uygulama kararı vaka temelinde alınmalıdır.

      Hemoliz

      Klinik çalışmalarda REBETOL ve peginterferon alfa-2b (yalnızca erişkinler) veya interferon alfa-2b (erişkinler ve çocuklar veya adolesanlar) kombinasyonu ile tedavi edilen erişkin hastaların % 14’ünde, çocuklar ve adolesanların % 7’sinde hemoglobin düzeylerinin 10 g/dl’nin altına düştüğü gözlenmiştir. REBETOL’ün doğrudan kardiyovasküler etkileri olmamakla birlikte REBETOL ile birlikte görülen anemi, kalp fonksiyonunun kötüleşmesi veya koroner hastalık semptomlarının alevlenmesi ya da her ikisiyle de sonuçlanabilir. Bu nedenle REBETOL, önceden kalp hastalığı olanlara ihtiyatla uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.3). Tedaviye başlanmadan önce kardiyak durum değerlendirilmeli ve tedavi sırasında hastalar klinik yönden izlenmelidir; eğer bir kötüleşme meydana gelirse tedavi kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

      Kardiyovasküler

      Konjestif kalp yetmezliği, miyokard enfarktüsü ve/veya önceden ya da tedavi sırasında varolan aritmi hikayesi olan erişkin hastalar yakından izlenmelidir. Önceden kardiyak anomalileri olan hastaların tedaviden önce ve tedavi sırasında elektrokardiyogramlarının alınması önerilir. Kardiyak aritmiler (primer olarak supraventriküler) genellikle geleneksel tedaviye cevap verirler, ancak tedavinin kesilmesi gerekebilir. Kardiyak hastalık hikayesi olan çocuklar ve adolesanlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

      Teratojenik risk

      REBETOL tedavisini başlatmadan önce hekim hem erkek hem de kadın hastaları REBETOL’ün teratojenik riski, devamlı ve etkili doğum kontrolü uygulama gerekliliği, kontraseptif yöntemlerin başarısız olabileceği ihtimali ve REBETOL tedavisi sırasında ya da sonrasında ortaya çıkabilecek bir gebeliğin muhtemel sonuçları konusunda kapsamlı şekilde bilgilendirmelidir (bkz. Bölüm 4.6). Gebeliğin laboratuvar takibi hakkında bilgi için lütfen Laboratuvar testleri başlığına bakınız.

      Akut hipersensitivite

      Akut bir hipersensitivite reaksiyonu (örn. ürtiker, anjiyoödem, bronkokonstriksiyon, anafilaksi) gelişirse, REBETOL tedavisi derhal kesilmeli ve uygun medikal tedaviye başlanmalıdır. Geçici döküntüler nedeniyle tedavinin kesilmesi gerekmez.

      Karaciğer fonksiyonu

      Tedavi sırasında anlamlı karaciğer fonksiyon anormallikleri gelişen hastalar yakından izlenmelidir. REBETOL ile birlikte kullanılan tıbbi ürünlerin bırakılması veya doz modifikasyonuna ilişkin tavsiyeler için lütfen bu ürünlerin kendi KÜB’lerine başvurunuz.

      Böbrek bozukluğu

      Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda REBETOL’ün farmakokinetiği bu hastalarda belirgin klerensin azalması nedeniyle değişir. Bu nedenle, REBETOL’e başlanmadan önce böbrek fonksiyonunun tüm hastalarda değerlendirilmesi tavsiye edilir. Orta derecede ve ciddi böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ribavirin konsantrasyonlarında önemli artışlar nedeniyle, kreatinin klerensi < 50 ml/dakika olan erişkin hastalarda REBETOL dozunda ayarlamalar önerilmektedir. Böbrek bozukluğu olan pediyatrik hastalarda doz modifikasyonuna ilişkin hiçbir veri yoktur (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

      Tedavi sırasında hemoglobin konsantrasyonları yakından takip edilmeli ve gerekirse düzeltici girişimlerde bulunulmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

      İmmün supresyonun alevlenme potansiyeli

      Literatürde, bir peginterferon ve REBETOL ile birlikte azatiyoprin uygulandıktan sonra 3-7 hafta içerisinde pansitopeni ve kemik iliği baskılanması bildirilmiştir. Bu miyelotoksisite HCV antiviral tedavi ve eş zamanlı azatiyoprin bırakıldıktan sonra 4-6 hafta içinde normale dönmüştür ve bu tedavilerden herhangi biri tek başına tekrar verildiğinde nüks etmemiştir (bkz. Bölüm 4.5).

      HCV/HIV Koenfeksiyonu:

      Mitokondriyal toksisite ve laktik asidoz:

      HIV pozitif olan ve HCV ile de enfekte olmuş, nükleozit revers transkriptaz inhibitörü (NRTI) (özellikle ddI ve d4T) ve birlikte interferon alfa-2b/ribavirin tedavisi alan hastalarda dikkatli olunmalıdır. NRTI rejimi uygulanan HIV pozitif popülasyonda, REBETOL kullanılırken, hastalar mitokondriyal toksisite belirteçleri ve laktik asidoz açısından dikkatle izlenmelidir. Daha detaylı bilgi için Bölüm 4.5’e bakınız.

      HCV ve HIV ile koenfekte olan ilerlemiş sirozlu hastalarda karaciğer dekompansasyonu İlerlemiş sirozu olan ve Kombine Anti-Retroviral Tedavi (KART) alan koenfekte hastalar karaciğer dekompansasyonu ve ölüm açısından yüksek risk altında olabilir. Didanozin tedavisi ve serum bilirübin konsantrasyonlarının yüksek olması koenfekte hastalarda başlangıçta mevcut olan ve karaciğerde dekompansasyon riskini artıran faktörlerdendir.

      HCV ve HIV ile koenfekte olan, dolayısıyla hem antiretroviral (ARV) tedavi, hem de anti-hepatit tedavisi gören hastalar Child-Pugh skoru tedavi sırasında değerlendirilerek yakından izlenmelidir. REBETOL ile birlikte kullanılan tıbbi ürünlerin kesilmesi veya doz modifikasyonuna ilişkin tavsiyeler için lütfen bu ürünlerin kendi KÜB’lerine başvurunuz. Karaciğer dekompansasyonu yönünde ilerleme kaydedilen hastalarda, anti-hepatit tedavisi derhal durdurulmalı ve antiretroviral (ARV) tedavisi yeniden değerlendirilmelidir.

      HCV ve HIV ile koenfekte olan hastalarda hematolojik anormallikler

      HCV ve HIV ile koenfekte olan ve peginterferon alfa-2b/ribavirin tedavisi ve Kombine Anti-Retroviral Tedavi uygulanan hastalarda; nötropeni, trombositopeni ve anemi gibi hematolojik 6/33

      anormalliklerin görülme riski, yalnızca HCV ile enfekte hastalara kıyasla artmış olabilir. Bu hematolojik anormalliklerin büyük bölümü doz azaltılarak tedavi edilebilir ancak söz konusu hasta popülasyonunda hematolojik parametreler yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve “Laboratuvar testleri” ve Bölüm 4.8). REBETOL ve zidovudin ile tedavi edilen hastalarda anemi gelişme riski artmış olduğundan zidovudinin REBETOL ile birlikte kullanılması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

      CD4 sayısı düşük olan hastalar

      HCV ve HIV ile koenfekte olan, CD4 sayıları < 200 hücre/mikrolitre hastalardaki etkililik ve güvenlilik verileri sınırlı olduğundan (N=25); CD4 sayısı düşük olan hastalar dikkatle tedavi edilmelidir.

      Her ürün için spesifik toksisitelerin ve REBETOL tedavisiyle örtüşen potansiyel toksisitelerin fark ve tedavi edilmesi için, HCV tedavisiyle birlikte kullanılacak olan antiretroviral tıbbi ürünlerin kendi Kısa Ürün Bilgilerine bakınız.

      Laboratuvar testleri

      Tedaviye başlanmadan önce bütün hastalarda standart hematolojik testler, kan kimyası (tam kan sayımı ve beyaz kan hücre alt tiplerinin sayımı, trombosit sayımı, elektrolitler, serum kreatinin, karaciğer fonksiyon testleri, ürik asit) ve gebelik testleri yapılmalıdır. Tedaviye başlamadan önce kabul edilebilir bazal değerler aşağıdaki gibidir:

      Hemoglobin          Erişkin : >12 g/dL (kadınlar), >13 g/dL (erkekler)

      Çocuklar ve adolesanlar : >11 g/dL (kadınlar), >12 g/dL (erkekler)

      Bu laboratuvar değerlendirmeleri tedavinin 2. ve 4. haftalarında ve bundan sonra klinik olarak uygun aralarla periyodik olarak yapılmalıdır. HCV-RNA tedavi sırasında periyodik olarak ölçülmelidir. (bkz. Bölüm 4.2)

      REBETOL kullanımı sırasında hemolize bağlı olarak ürik asitte artış olabilir. Bu nedenle yatkın hastalarda gut hastalığının gelişme potansiyeli dikkatle izlenmelidir.

      Yardımcı maddeler hakkında bilgi

      Her REBETOL Kapsülü 40 mg laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

      • 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

        Etkileşim çalışmaları yalnızca erişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

        İn vitro çalışmaların sonuçları insan karaciğer mikrozom preparatlarında REBETOL metabolizmasında sitokrom P450 enzimlerinin rolü olmadığını göstermiştir. REBETOL sitokrom P450 enzimlerini inhibe etmez. Toksisite çalışmaları ribavirinin karaciğer enzimlerini indüklemediğini göstermiştir. Bu sebeple P450 enzimleri bazında etkileşim potansiyeli minimumdur.

        REBETOL, inozin monofosfat dehidrogenaz üzerinde inhibitör bir etki göstererek azatiyoprin metabolizmasını etkileyebilir; bu durum, azatiyoprin ile tedavi edilmiş hastalarda miyelotoksisite ile ilişkilendirilmiş bir 6-metiltiyoinozin monofosfat birikimine yol açabilir. Pegile alfa interferonların ve REBETOL’ün azatiyoprin ile eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Eş zamanlı REBETOL ve azatiyoprin uygulanmasının yararının potansiyel riskten ağır bastığı bireysel vakalarda, miyelotoksisite işaretlerinin belirlenmesi amacıyla eş zamanlı azatiyoprin kullanımı sırasında yakın hematolojik takip yapılması önerilmektedir; miyelotoksisite durumunda bu ilaçlarla tedavi durdurulmalıdır. (bkz. Bölüm 4.4).

        REBETOL ile peginterferon alfa-2b, interferon alfa-2b ve antasitler dışındaki ilaçlar arasında etkileşim çalışmaları yapılmamıştır.

        Çok-dozlu bir farmakokinetik çalışmasında REBETOL ve peginterferon alfa-2b ya da interferon alfa-2b arasında farmakokinetik etkileşimler görülmemiştir.

        Antasit

        REBETOL 600 mg’ın magnezyum, alüminyum ve simetikon içeren bir antasit ile birlikte verilmesi, REBETOL’ün biyoyararlanımını azaltmış, EAAtf %14 oranında azalmıştır. Bu çalışmadaki biyoyararlanımdaki azalma muhtemelen REBETOL’ün kana geçişinde gecikme ya da pH değişimine bağlıdır. Bu etkileşimin klinik bir anlamı yoktur.

        Nükleozit analogları: Nükleozit analogları tek başlarına veya diğer nükleozitlerle birlikte kullanıldığında laktik asidoz görülmüştür. Farmakolojik olarak, REBETOL pürin nükleozitlerinin fosforillenmiş metabolitlerini in vitro artırmaktadır. Bu etki, pürin nükleozit analogları (örneğin didanozin, abakavir) tarafından indüklenen laktik asidoz riskini arttırabilir. REBETOL ve didanozinin birlikte uygulanması önerilmemektedir. Mitokondriyal toksisite, özellikle de bazıları ölümcül olan laktik asidoz ve pankreatit olguları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

        HIV tedavi rejiminin bir bölümü olarak zidovudin verilen hastalarda REBETOL’den kaynaklanan aneminin alevlendiği bildirilmiştir ancak kesin mekanizması henüz bilinmemektedir. REBETOL ile zidovudinin birlikte kullanılması, anemi riskinin artması nedeniyle önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4). Böyle bir kombinasyona başlanmışsa kombine antiretroviral tedavi (KART) rejiminde zidovudinin yerine başka bir anti-retroviral ilaç kullanılması düşünülmelidir. Bu özellikle, daha önce zidovudine bağlı anemi geliştiği bilinen hastalarda önemlidir.

        REBETOL ile herhangi bir etkileşim potansiyeli ilacın uzun yarılanma ömrüne bağlı olarak tedavinin kesilmesinden sonra iki aya kadar (beş ribavirin yarılanma ömrü) sürebilir (bkz. Bölüm 5.2).

        REBETOL’ün nükleozit olmayan revers transkriptaz inhibitörleri veya proteaz inhibitörleri ile etkileşimine dair hiçbir kanıt yoktur.

        Eş zamanlı abakavir ve REBETOL uygulaması ile ilgili olarak literatürde çelişkili bulgular bildirilmektedir. Bazı veriler, abakavir içeren anti-retroviral tedavi alan HIV/HCV ile eşzamanlı enfekte olmuş hastaların, pegile interferon/REBETOL tedavisine düşük yanıt oranı riskine sahip olabileceğine işaret etmektedir. İki ilaç eşzamanlı uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

        • 4.6. Gebelik ve laktasyon

          Gebelik kategorisi: X.

        Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Kadın hastalar

        REBETOL gebe kadınlar tarafından kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 5.3). Kadın hastaların hamile kalmaması konusunda büyük özen gösterilmelidir (bkz. Bölüm 5.3). REBETOL tedavisine, tedaviye başlamadan hemen önce bir negatif gebelik testi raporu alınmadan başlanmamalıdır. Çocuk sahibi olma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince ve tedaviden sonra 4 ay boyunca etkin bir kontrasepsiyon yöntemi kullanmalıdır. Bu süre içerisinde her ay rutin olarak gebelik testi yapılmalıdır. Tedavi sırasında ya da tedavinin bitiminden sonra 4 ay içinde gebelik meydana gelirse, hasta REBETOL’ün fetüs üzerinde oluşturduğu anlamlı teratojenik etki konusunda bilgilendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

        Erkek hastalar ve eşleri: REBETOL kullanan erkeklerin eşlerinin hamile kalmaması konusunda büyük özen gösterilmelidir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.3). REBETOL intraselüler olarak birikir ve vücuttan çok yavaş atılır. Spermde bulunan REBETOL’ün insan embriyosu/fetüsü üzerinde potansiyel teratojenik veya genotoksik etkileri olup olmadığı bilinmemektedir. Ribavirin kullanan erkek hastaların eşlerinde, prospektif olarak takip edilen yaklaşık 300 hamilelik ile ilgili veriler genel popülasyonla karşılaştırıldığında malformasyon riskinde artış ya da herhangi bir spesifik malformasyon paterni göstermemiş olsa da, erkek hastalara ve eşlerine REBETOL tedavisi sırasında ve tedaviden sonraki 7 ay boyunca etkin kontrasepsiyon uygulamaları söylenmelidir. Bu dönemde her ay rutin gebelik testleri yapılmalıdır. Eşleri hamile olan erkek hastalara, REBETOL’ün eşlerine geçişini önlemek için, kondom kullanmaları konusunda talimat verilmelidir.

        Gebelik dönemi

        REBETOL’ün gebelik sırasında kullanımı kontrendikedir. Klinik öncesi çalışmalarda REBETOL’ün teratojenik ve genotoksik olduğu gösterilmiştir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.3).

        Laktasyon dönemi

        REBETOL’ün insanlarda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emzirilen bebeklerdeki advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle tedaviye başlanmadan önce emzirme sonlandırılmalıdır.

        Üreme yeteneği / Fertilite

        Klinik öncesi veriler:

        • - Fertilite: Hayvan çalışmalarında, REBETOL spermatogenez üzerinde geri dönüşlü etkilere

        yol açmıştır (bkz. Bölüm 5.3).

        • - Teratojenite: Yeterli çalışmaların yürütüldüğü tüm hayvan türlerinde REBETOL’ün anlamlı teratojenik ve/veya embriyosidal potansiyeli, insanlara tavsiye edilen dozun 1/20’si kadar düşük dozlarda gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.3).

        • - Genotoksisite: REBETOL genotoksisiteyi indükler (bkz. Bölüm 5.3).

        • 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

          REBETOL’ün araç ve makine kullanma üzerine etkisi yoktur veya çok azdır. Fakat birlikte kullanılan diğer tıbbi ürünlerin etkisi olabilir. Bu nedenle, tedavi sırasında yorgunluk, uyku hali ya da zihin bulanıklığı gelişen hastalar araç ya da makina kullanmaktan kaçınmaları konusunda uyarılmalıdır.

          • 4.8. İstenmeyen etkiler

            Güvenlilik profilinin özeti

            REBETOL’ün belirgin güvenlilik sorunu tedavinin ilk haftalarında ortaya çıkan hemolitik anemidir. REBETOL tedavisiyle ilişkili hemolitik anemi kardiyak fonksiyonda kötüleşmeye ve/veya daha önceden beri mevcut olan kalp hastalığının ağırlaşmasına yol açabilir. Bazı hastalarda hemolizle ilişkili olarak ürik asit ve indirekt bilirübin değerlerinde yükselme de gözlenmiştir.

            Bu bölümde listelenen advers reaksiyonlar esas olarak klinik çalışmalardan elde edilmiş ve/veya REBETOL interferon alfa-2b veya peginterferon alfa-2b ile kullanıldığında spontan raporlarda bildirilen advers ilaç reaksiyonları olarak tespit edilmiştir.

            REBETOL ile birlikte kullanılan tıbbi ürünler için bildirilen diğer istenmeyen etkiler konusunda lütfen bu ürünlerin kendi KÜB’lerine başvurunuz.

            Erişkinler

            Peginterferon alfa-2b veya interferon alfa-2b ile ikili tedavi

            REBETOL kapsüllerin güvenliliği daha önce interferon almamış (interferon-naiv hastalar) hastaların incelendiği dört klinik çalışmadan elde edilen veriler doğrultusunda değerlendirilmektedir: İki çalışmada REBETOL+interferon alfa-2b kombinasyonu ve iki çalışmada REBETOL+peginterferon alfa-2b kombinasyonu incelenmiştir.

            İnterferon tedavisinden sonra nüks etmiş ve interferon alfa-2b ile ribavirin tedavisi alan hastalar ya da daha kısa süre tedavi alan hastalar aşağıda tanımlanana göre daha iyi bir güvenlilik profiline sahiptirler.

            Erişkinlerdeki advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

            Tablo 5’te listelenen advers reaksiyonlar, daha önce hiç tedavi görmemiş olan ve klinik çalışmalara katılarak en az 1 yıl süreyle tedavi edilen erişkin hastalardaki deneyimleri ve pazarlama sonrası kullanım deneyimlerini temel almaktadır. Genellikle interferon tedavisiyle ilişkilendirilen, ancak REBETOL ile kombinasyon şeklindeki hepatit C tedavisi sırasında bildirilmiş olan belirli sayıda advers reaksiyonun listesi de referans oluşturmak üzere Tablo 5’te verilmiştir. İnterferon monoterapisiyle ilişkili olabilen advers olaylar için, peginterferon alfa-2b ve interferon alfa-2b’nin Kısa Ürün Bilgilerine de bakınız.

            Sistem organ sınıflarındaki advers reaksiyonlar sıklıklarına göre, şu kategoriler altında listelenmektedir: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1,000 ila < 1/100); seyrek > 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor: eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor.

            Her sıklık grubundaki istenmeyen etkiler, şiddet derecesi giderek azalacak şekilde sıralanmışlardır.

            Tablo 5: Klinik çalışmalarda veya pazarlama sonrası kullanımda REBETOL ile birlikte pegile interferon alfa-2b veya interferon alfa 2-b verilen hastalarda bildirilmiş olan advers reaksiyonlar
            Sistem Organ Sınıfı	Advers Reaksiyonlar
            Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
            Çok yaygın:	Viral enfeksiyon, farenjit
            Yaygın:	Mantar enfeksiyonu, sepsisi içeren bakteri enfeksiyonu, otitis media, herpes simpleks, idrar yolu enfeksiyonu, influenza,

            	solunum yolu enfeksiyonu, rinit, bronşit, sinüzit
            Yaygın olmayan:	Alt solunum yolu enfeksiyonu
            Seyrek:	Pnömoni*
            (Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar
            Yaygın:	Spesifiye edilmemiş neoplazmlar
            Kan ve lenf sistemi hastalıkları
            Çok yaygın:	Anemi, nötropeni
            Yaygın:	Hemolitik anemi, lökopeni, trombositopeni, lenfadenopati, lenfopeni
            Çok seyrek:	Aplastik anemi*
            Bilinmeyen:	Saf alyuvar aplazisi, idiyopatik trombositopenik purpura, trombotik trombositopenik purpura
            Bağışıklık sistemi hastalıkları
            Yaygın olmayan:	İlaç aşırı duyarlılığı
            Seyrek:	Sarkoidoz*, romatoid artrit (yeni veya şiddetlenmiş)
            Bilinmiyor:	Vogt-Koyanagi-Harada sendromu, sistemik lupus eritematozus, vaskülit, ürtiker, anjiyoödem, bronkonstriksiyon, anafilaksi dahil akut aşırı duyarlılık reaksiyonları
            Endokrin hastalıklar
            Yaygın:	Hipotiroidizm, hipertiroidizm
            Metabolizma ve beslenme hastalıkları
            Çok yaygın:	Anoreksi
            Yaygın:	Hiperglisemi, hiperürisemi, hipokalsemi, dehidratasyon, iştah artışı
            Yaygın olmayan:	Hipertrigliseridemi*, diabetes mellitus
            Psikiyatrik hastalıklar
            Çok yaygın:	Depresyon, uykusuzluk, anksiyete, duygusal labilite
            Yaygın:	İntihar düşünceleri, psikoz,   agresif davranış, konfüzyon, ajitasyon, kızgınlık, duygudurum değişikliği, sinirlilik, uyku bozukluğu, anormal davranış, anormal rüyalar, ağlama, apati, libido azalması
            Yaygın olmayan:	İntihar girişimleri, panik atağı, hallüsinasyon
            Seyrek:	Bipolar bozukluk*
            Çok seyrek:	İntihar girişimi*
            Bilinmiyor:	Mental durum değişikliği, mani*, cinai fikirler*
            Sinir sistemi hastalıkları
            Çok yaygın:	Baş ağrısı, baş dönmesi, ağız kuruması, konsantrasyon bozukluğu
            Yaygın:	Amnezi, bellek bozukluğu, senkop, migren, ataksi, parestezi, disfoni, tat alma duyusu kaybı, hipoestezi, hiperestezi, somnolans, dikkat bozukluğu, hipertoni, tremor, tat duyumunda bozukluk
            Yaygın olmayan:	Nöropati, periferik nöropati
            Seyrek:	Nöbet (konvülsiyon)*,
            Çok seyrek:	Serebrovasküler   kanama*,    serebrovasküler   iskemi*, ensefalopati*, polinöropati*
            Bilinmiyor:	Yüz felci, mononöropatiler
            Göz hastalıkları
            Yaygın:	Bulanık görme, görme bozukluğu, konjunktivit, göz ağrısı, gözde iritasyon, anormal görme, gözyaşı bezi bozukluğu, göz kuruluğu
            Seyrek:	Retina kanamaları*, retinopatiler (maküla ödemi dahil)*, retina arteri obstrüksiyonu*, retina veni obstrüksiyonu*, optik nevrit*, papilödem*, görme keskinliği veya görme alanı kaybı*, retinadan sızıntı

            Kulak ve iç kulak hastalıkları
            Yaygın:	Vertigo, işitme bozukluğu/kaybı, kulak çınlaması, kulak ağrısı
            Kardiyak hastalıklar
            Yaygın:	Çarpıntı, taşikardi
            Yaygın olmayan:	Miyokard enfarktüsü
            Seyrek:	Kardiyomiyopati, aritmi*
            Çok seyrek:	Kardiyak iskemi*
            Bilinmiyor:	Perikardiyal efüzyon*, perikardit*
            Vasküler hastalıklar
            Yaygın:	Hipotansiyon, hipertansiyon, yüzde ve boyunda kan hücumuna bağlı kızarma
            Seyrek:	Vaskülit
            Çok seyrek:	Periferik iskemi*
            Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
            Çok yaygın:	Dispne, öksürük
            Yaygın:	Burun kanaması, solunum bozukluğu, solunum yolu konjesyonu,    sinüs    konjesyonu,    nazal    konjesyon, faringolaringeal ağrı, üst hava yolu sekresyonu artışı, rinore, kuru öksürük
            Çok seyrek:	Akciğer infiltrasyonları*, pnömonit*, interstisyel pnömonit*
            Gastrointestinal hastalıklar
            Çok yaygın:	İshal, kusma, bulantı, karın ağrısı
            Yaygın:	Ülseratif stomatit, stomatit, ağız ülseri, kolit, sağ üst kadran ağrısı, dispepsi, gastroözofageal reflü*, glossit, dudaklarda iltihap, karında şişkinlik, dişeti kanaması, gevşek dışkı, kabızlık, bağırsaklarda aşırı gaz, gingivit, diş bozuklukları
            Yaygın olmayan:	Pankreatit, oral ağrı
            Seyrek:	İskemik kolit
            Çok seyrek:	Ülseratif kolit*
            Bilinmiyor:	Periodontal bozukluk, dental bozukluk, dil pigmentasyonu
            Hepatobiliyer hastalıklar
            Yaygın:	Hepatomegali, sarılık, hiperbilirübinemi *
            Çok seyrek:	Hepatotoksisite (ölümle sonuçlananlar dahil)*
            Deri ve deri altı doku hastalıkları
            Çok yaygın:	Alopesi, kaşıntı, deride kuruma, deri döküntüleri
            Yaygın:	Psoriyazis, şiddetlenmiş psoriyazis, egzama, ışığa duyarlılık reaksiyonu, makülopapüler deri döküntüsü, eritematöz deri döküntüsü, gece terlemeleri, aşırı terleme, dermatit, akne, furonkül*, eritem, ürtiker, deri bozuklukları, çürük, terlemede artış, saç dokusu anormalliği, tırnak bozukluğu *
            Seyrek:	Kutanöz sarkoidoz
            Çok seyrek:	Stevens Johnson sendromu*, toksik epidermal nekroliz*, eritema multiforme*
            Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları
            Çok yaygın:	Eklem ağrıları, kas ağrıları, kas-iskelet ağrıları
            Yaygın:	Artrit, kas spazmı, sırt ağrısı, kol ve bacak ağrısı
            Yaygın olmayan:	Kemik ağrısı, kas güçsüzlüğü
            Seyrek:	Rabdomiyoliz*, miyozit*
            Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
            Yaygın:	İdrara sık çıkma, poliüri, idrar anormalliği
            Seyrek:	Böbrek yetersizliği*, böbrek yetmezliği
            Çok seyrek:	Nefrotik sendrom*
            Üreme sistemi ve meme hastalıkları

            Yaygın:	Kadınlarda: amenore, menoraji, menstruasyon bozukluğu, dismenore, meme ağrısı, over bozukluğu, vajinal bozukluk. Erkeklerde: İktidarsızlık, prostatit, sertleşme bozukluğu, cinsel disfonksiyon (belirtilmemiş)*
            Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
            Çok yaygın:	Yorgunluk, rigor, ateş, grip-benzeri semptomlar, asteni, irritabilite
            Yaygın:	Göğüs ağrısı, göğüste rahatsızlık, periferik ödem, kırıklık, , anormal hissetme, susuzluk hissi
            Yaygın olmayan:	Yüz ödemi
            Araştırmalar
            Çok yaygın:	Kilo kaybı
            Yaygın:	Kalpte üfürüm

            *REBETOL her zaman bir alfa interferon ürünüyle birlikte reçete edildiğinden ve listede yer alan ve pazarlama sonrası deneyimlerde karşılaşılanları da içeren advers ilaç reaksiyonları, sıklığın kesin olarak belirlenmesine olanak tanımadığından bu Tablo’da belirtilen sıklık REBETOL’ün pegile ya da pegile olmayan interferon alfa 2-b ile birlikte kullanılmış olduğu klinik çalışmalarda görülen sıklığı yansıtmaktadır.

            Seçilmiş advers reaksiyonların tarifi

            REBETOL ve peginterferon alfa-2b ile tedavi edilen hastaların %30’unda ve REBETOL ve interferon alfa-2b ile tedavi edilen hastaların %37’sinde hemoglobin konsantrasyonlarında düşme gözlenmiştir (>4g/dL). REBETOL’ün hem peginterferon alfa-2b (yalnızca erişkinler) hem de interferon alfa-2b ile kombinasyonunda erişkin hastaların %14’ünde ve çocuklar ve adolesanların %7’sinde hemoglobin düzeyleri 10g/dL’nin altına düşmüştür.

            Anemi, nötropeni ve trombositopeni vakalarının çoğu hafiftir (Dünya Sağlık Örgütü, Derece 1 veya 2). REBETOL ve peginterferon alfa-2b kombinasyonu ile tedavi edilen bazı hastalarda daha ciddi bazı nötropeni vakaları gözlenmiştir (Dünya Sağlık Örgütü, Derece 3 : 186 hastanın 39’u [%21]; ve Derece 4 : 186 hastanın 13’ü [%7]). Bu tedavi grubunun %7’sinde ayrıca Dünya Sağlık Örgütü Derece 3 lökopeni bildirilmiştir.

            REBETOL’ün peginterferon alfa-2b veya interferon alfa-2b ile kombine kullanıldığı klinik çalışmalarda, bazı hastalarda hemolize bağlı olarak ürik asit ve indirekt bilirubin değerlerinde yükselme gözlenmiş, fakat değerler tedavinin bitiminden 4 hafta sonra başlangıç düzeylerine dönmüştür. Ürik asit seviyeleri yükselmiş bu hastalardan kombinasyonla tedavi edilen çok az bir kısmında klinik gut gelişmiş fakat tedavinin modifiye edilmesine ya da hastanın klinik çalışmadan çıkarılmasına gerek olmamıştır.

            HCV/HIV ile koenfekte hastalar

            HCV/HIV ile koenfekte olan ve peginterferon alfa-2b + REBETOL kombinasyonu kullanan hastalarda bildirilen (monoenfekte hastalarda bildirilmemiş olan) ve çalışmalardaki sıklıkları > %5 olan advers reaksiyonlar şunlardır: oral kandidiyazis (%14), edinsel lipodistrofi (%13), CD4 lenfositlerinde azalma (%8), iştah azalması (%8), gama-glutamiltransferaz artışı (%9), sırt ağrısı (%5), kan amilaz düzeylerinin yükselmesi (%6), kan laktik asit düzeylerinin yükselmesi (%5), sitolitik hepatit (%6), lipaz artışı (%6) ve ekstremite ağrıları (%6).

            Mitokondriyal toksisite:

            NRTİ rejimiyle birlikte mevcut HCV enfeksiyonunun tedavisi amacıyla REBETOL kullanan HIV-pozitif hastalarda mitokondriyal toksisite ve laktik asidoz bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

            HCV/HIV ile koenfekte olan hastalarda laboratuvar değerleri:

            HCV/HIV ile koenfekte olan hastalarda nötropeni, trombositopeni ve anemi daha sık görülmüştür ancak bu toksisitelerin çok büyük bölümü, doz değişikliği yapılarak düzeltilebilmiş ve tedavinin erkenden bırakılmasına nadiren yol açmıştır (bkz. Bölüm 4.4). Peginterferon alfa-2b + REBETOL kombinasyonu kullanan hastalarda hematolojik anormallikler, interferon alfa-2b + REBETOL kullanan hastalara kıyasla daha sık bildirilmiştir. Çalışma 1’de (bkz. Bölüm 5.1), mutlak nötrofil sayısının milimetreküpte 500’ün altına, trombosit sayısının yine milimetreküpte 50,000’in altına inmesi şeklindeki hematolojik toksisitenin her ikisi de, peginterferon alfa-2b + REBETOL kombinasyonuyla tedavi edilen hastaların %4’ünde (8/194) görülmüştür. Anemi (hemoglobin düzeylerinin <9.4 g/dL olması), peginterferon alfa-2b + REBETOL kombinasyonu kullanan hastaların %12’sinde (23/194) bildirilmiştir.

            CD4 lenfositlerinde azalma:

            Peginterferon alfa-2b + REBETOL kombinasyonuyla gerçekleştirilen tedaviye ilk 4 hafta içerisinde, mutlak CD4+ hücre sayısının azalması eşlik etmiş, ancak CD4+ hücresi yüzdesinde azalma görülmemiştir. CD4+ hücre sayısındaki azalma, doz azaltıldığında ya da tedavi durdurulduğunda düzelmiştir. Peginterferon alfa-2b’nin REBETOL’le birlikte kombinasyon şeklinde kullanılması, tedavi veya izleme dönemlerinde, HIV viremisinin kontrolü üzerinde gözlemlenebilen olumsuz bir etki yaratmamıştır. HCV ve HIV ile koenfekte olan hastalardan CD4+ hücre sayısı < 200/mikrolitre’ye inenler hakkındaki güvenlilik verileri sınırlıdır (N = 25) (bkz. Bölüm 4.4).

            Her bir tıbbi ürün için spesifik toksisitelerin ve peginterferon alfa-2b / REBETOL tedavisiyle örtüşen potansiyel toksisitelerin fark edilmesi ve tedavisi için, HCV tedavisiyle birlikte kullanılacak olan antiretroviral tıbbi ürünlerin Kısa Ürün Bilgilerine bakınız.

            Pediyatrik popülasyon

            REBETOL’ün Peginterferon alfa-2b ile kombinasyonu

            Peginterferon alfa-2b ve REBETOL kombinasyon tedavisi ile tedavi gören 107 çocuk ve adolesanla (3 ila 17 yaşında) yapılan bir klinik çalışmada, hastaların % 25’inde en yaygın olarak anemi, nötropeni ve kilo kaybı için doz modifikasyonları gerekli olmuştur. Genelde çocuklar ve adolesanlardaki advers reaksiyon profili erişkinlerde gözlenene benzerdir, ancak büyüme inhibisyonuna ilişkin olarak pediyatrik açıdan bir endişe söz konusudur. Pegile interferon alfa-2b ve REBETOL ile 48 haftaya kadar kombinasyon tedavisi sırasında büyüme inhibisyonu gözlenmiştir ve bu durumun geri dönüşlü olup olmadığı bilinmemektedir (bkz. Bölüm 4.4). Tedavi sırasında kilo kaybı ve büyüme inhibisyonu çok yaygın olup (tedavinin

            sonunda kilo ve boy persantillerinde başlangıca göre ortalama azalma 15 ve 8 persantildir) ve büyüme hızı inhibe olmuştur (hastaların % 70’inde <3. persantil).

            24 haftalık tedavi sonrası takibin sonunda, kilo ve boy persantillerinde başlangıca göre ortalama azalma halen sırasıyla 3 ve 7 persantil olup, çocukların % 20’sinde büyüme inhibisyonu devam etmiştir (büyüme hızı <3. persantil). 107 çocuğun 94’ü 5 yıllık uzun süreli takip çalışmasına kaydolmuştur. Büyüme üzerindeki etkiler, 48 hafta tedavi uygulanan çocuklara kıyasla, 24 hafta tedavi uygulanan çocuklarda daha az olmuştur. Tedavi öncesinden, uzun süreli takibin sonuna kadar, 24 veya 48 hafta süreyle tedavi uygulanan çocuklar arasında, yaşa göre boy persantilleri sırasıyla 1.3 ve 9.0 persantil düşmüştür. 24 hafta tedavi uygulanan çocukların %24’ünde (11/46) ve 48 hafta tedavi uygulanan çocukların %40’ında (19/48), tedavi öncesi başlangıç persantillerine kıyasla, tedavi öncesinden 5 yıllık uzun süreli takibin sonuna kadar > 15 persantillik bir yaşa göre boy azalması görülmüştür. 24 hafta tedavi uygulanan çocukların %11’inde (5/46) ve 48 hafta tedavi uygulanan çocukların %13’ünde (6/48), tedavi öncesi başlangıçtaki yaşa göre boy persantillerinden 5 yıllık uzun süreli takibin sonuna kadar > 30’luk bir yaşa göre boy persantil azalması görülmüştür. Vücut ağırlığı için, tedavi öncesinden uzun süreli takibin sonuna kadar, 24 hafta veya 48 hafta tedavi uygulanan çocuklar arasında, yaşa göre kilo persentilleri sırasıyla 1,3 ve 5,5 persantil düşmüştür. VKİ (vücut kütle indeksi) için, tedavi öncesinden uzun süreli takibin sonuna kadar, 24 hafta veya 48 hafta tedavi uygulanan çocuklar arasında, yaşa göre VKİ persantilleri sırasıyla 1,8 ve 7,5 persantil düşmüştür.

            Uzun vadeli takibin 1. yılında ortalama boy persantilindeki azalma en fazla prepubertal yaştaki çocuklarda belirgin olmuştur. Normal bir popülasyona kıyasla, tedavi fazı sırasında gözlemlenen boy, kilo ve VKİ Z skorlarındaki azalma, 48 haftalık terapiyle tedavi uygulanan çocuklarda, uzun süreli takip döneminin sonunda tamamen normale dönmemiştir (bkz. Bölüm 4.4).

            Bu çalışmanın tedavi fazında, tüm gönüllülerde prevalansı en yüksek advers reaksiyonlar ateş (% 80), baş ağrısı (% 62), nötropeni (% 33), yorgunluk (% 30), anoreksi (% 29) ve enjeksiyon bölgesinde eritemidir (% 29). Sadece 1 hasta advers reaksiyon sonucunda (trombositopeni) tedaviyi bırakmıştır. Çalışmada bildirilen advers olayların çoğunluğu hafif veya orta şiddettedir. Tüm hastaların % 7’sinde (8/107) bildirilen şiddetli advers reaksiyonlar enjeksiyon yerinde ağrı (% 1), uzuvlarda ağrı (% 1), baş ağrısı (% 1), nötropeni (% 1) ve ateşi (% 4) içermiştir.

            Bu hasta popülasyonunda tedaviyle ortaya çıkan önemli advers reaksiyonlar sinirlilik (% 8), agresiflik (% 3), kızgınlık (% 2), depresyon/depresif duygudurum (% 4) ve hipotiroidizm (% 3) olup, 5 hasta hipotiroidizm/artmış TSH için levotiroksin tedavisi görmüştür.

            REBETOL’ün Interferon alfa-2b ile kombinasyonu:

            İnterferon alfa-2b ve REBETOL ile tedavi edilen, yaşları 3 ile 16 yaş arasında olan 118 çocuk veya adolesanda yürütülen klinik çalışmalarda bu hastaların % 6’sı advers olaylar nedeniyle tedaviyi kesmiştir. Genel olarak, çalışma yapılan sınırlı çocuk ve adolesan popülasyondaki advers reaksiyon profili, erişkinlerde gözlenene benzer olmakla birlikte, boy (ortalama 9 persantil azalma) ve vücut ağırlığı (ortalama 13 persantil azalma) persantillerinde azalma olarak gözlemlenen büyüme inhibisyonuyla ilgili pediyatrik spesifik bir kaygı vardır. Tedaviden sonraki 5 yıllık takip döneminde, çocukların ortalama boyu 44. persantildeydi; bu, normatif popülasyondaki medyan değerin altındaydı ve çocukların başlangıçtaki ortalama boylarına kıyasla daha düşüktü (48. persantil). 97 çocuktan 20’sinin (%21) boy persantilinde >15 persantil azalma olmuştur; bu 20 çocuktan 10’unda tedavinin başlangıcından takip döneminin sonuna kadarki sürede (5 yıla kadar) boy persantilinde > 30 persantil azalma 15/33

            olmuştur. Bu çocukların 14’ünden nihai yetişkin boyu bilgisi elde edilmiştir ve bu bilgi, çocukların 12’sinde, tedavinin bitiminden 10-12 yıl sonraya kadar > 15 persantil boy kısalığı olmaya devam ettiğini göstermiştir. İnterferon alfa-2b ile REBETOL kombinasyonunun 48 haftaya kadar uygulandığı tedavide bazı hastalarda yetişkinlikteki nihai boyda kısalık ile sonuçlanan büyüme inhibisyonu gözlenmiştir. Özellikle uzun vadeli takibin sonunda ortalama boy persantilinde başlangıca göre azalma en fazla prepubertal yaştaki çocuklarda belirgin olmuştur (bkz. Bölüm 4.4).

            Ayrıca, tedavi sırasında ve tedaviden sonraki 6 aylık takip döneminde erişkin hastalara kıyasla intihar düşüncesi veya girişimleri daha sık bildirilmiştir (% 1’e karşılık % 2.4). Erişkin hastalarda olduğu gibi, çocuklarda ve adolesanlarda başka psikiyatrik advers olaylar da (örn., depresyon, emosyonel labilite ve somnolans) meydana gelmiştir (bkz. Bölüm 4.4). İlaveten, enjeksiyon yeri reaksiyonları, ateş, iştahsızlık, kusma ve emosyonel labilite çocuklarda ve adolesanlarda erişkin hastalara göre daha sık görülmüştür. En sık olarak anemi ve nötropeni nedeniyle hastaların % 30’unda doz modifikasyonları gerekli olmuştur.

            Pediyatrik popülasyonda advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

            Tablo 6’da listelenen raporlanmış advers reaksiyonlar REBETOL ile interferon alfa-2b veya peginterferon alfa-2b kullanılan çocuklarda ve adolesanlarda yürütülen iki çok-merkezli klinik çalışmadaki deneyime dayanmaktadır. Sistem organ sınıflarında advers reaksiyonlar sıklıklarına göre şu kategoriler altında bildirilmişlerdir: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan: (> 1/1.000 ila < 1/100); Her sıklık grubundaki istenmeyen etkiler, şiddet derecesi giderek azalacak şekilde sıralanmışlardır.

            Tablo 6: Çocuklarda ve adolesanlarda interferon alfa 2-b veya peginterferon alfa-2b ile birlikte REBETOL kullanılan klinik çalışmalarda bildirilen çok yaygın, yaygın ve yaygın olmayan advers reaksiyonlar
            Sistem Organ Sınıfı	İstenmeyen Etkiler
            Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
            Çok yaygın:	Viral enfeksiyon, farenjit
            Yaygın:	Mantar   enfeksiyonu,   bakteri   enfeksiyonu,   akciğer enfeksiyonu, nazofarenjit, streptokokal farenjit, otitis media, sinüzit, diş apsesi, influenza, oral herpes, herpes simpleks, idrar yolu enfeksiyonu, vajinit, gastroenterit
            Yaygın olmayan:	Pnömoni, askariyazis, enterobiyazis, herpes zoster, selülit
            (Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar
            Yaygın:	Belirtilmemiş neoplazmlar
            Kan ve lenf sistemi hastalıkları
            Çok yaygın:	Anemi, nötropeni
            Yaygın:	Trombositopeni, lenfadenopati
            Endokrin hastalıklar
            Çok yaygın:	Hipotiroidizm
            Yaygın:	Hipertiroidizm, virilizm
            Metabolizma ve beslenme hastalıkları
            Çok yaygın:	İştahsızlık, iştah artışı, iştah kaybı
            Yaygın:	Hipertrigliseridemi, hiperürisemi
            Psikiyatrik hastalıklar
            Çok yaygın:	Depresyon, uykusuzluk, duygusal labilite
            Yaygın:	İntihar   düşünceleri,   agresif   reaksiyon,   konfüzyon, duygulanım değişkenliği, davranış bozukluğu, ajitasyon, somnambulizm,   anksiyete,   duygudurum   değişikliği, huzursuzluk, sinirlilik, uyku bozukluğu, anormal rüyalar, apati

            Yaygın olmayan:	Anormal davranış, depresif ruh hali, duygulanım bozukluğu, kabus, korku hali
            Sinir sistemi hastalıkları
            Çok yaygın:	Baş ağrısı, baş dönmesi
            Yaygın:	Hiperkinezi, tremor, disfoni, parestezi, hipoestezi, hiperestezi, konsantrasyon bozukluğu, somnolans, dikkat bozukluğu, uyku kalitesinde azalma
            Yaygın olmayan:	Nevralji, uyuşukluk, psikomotor hiperaktivite
            Göz hastalıkları
            Yaygın:	Konjunktivit, göz ağrısı, anormal görme, gözyaşı bezi bozukluğu
            Yaygın olmayan:	Konjuktiva kanaması, gözde kaşıntı, kornea iltihabı, bulanık görme, fotofobi
            Kulak ve iç kulak hastalıkları
            Yaygın:	Vertigo
            Kardiyak hastalıklar
            Yaygın:	Taşikardi, çarpıntı
            Vasküler hastalıklar
            Yaygın:	Cilt renginin soluklaşması, yüzde ve boyunda kan hücumuna bağlı kızarma
            Yaygın olmayan:	Düşük tansiyon
            Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
            Yaygın:	Dispne, takipne, burun kanaması, öksürük, burun tıkanıklığı, burunda irritasyon, rinore, hapşırma, faringolaringeal ağrı
            Yaygın olmayan:	Hırıltı, burunda rahatsızlık
            Gastrointestinal hastalıklar
            Çok yaygın:	İshal, kusma, bulantı, karın ağrısı, üst karın ağrısı
            Yaygın:	Ağız ülserasyonu, ülseratif stomatit, stomatit, aftöz stomatit, dispepsi, şeiloz, glossit, gastroözofageal reflü, rektal bozukluk, gastrointestinal bozukluk, midede rahatsızlık, kabızlık, gevşek dışkı, diş ağrısı, diş bozukluğu, oral ağrı
            Yaygın olmayan:	Diş eti iltihabı
            Hepatobiliyer hastalıklar
            Yaygın:	Karaciğer fonksiyon anormalliği
            Yaygın olmayan:	Hepatomegali
            Deri ve deri altı hastalıkları
            Çok yaygın:	Alopesi, deri döküntüsü
            Yaygın:	Kaşıntı, ışığa duyarlılık reaksiyonu, makülopapüler deri döküntüsü, egzema, terlemede artış, akne, deri bozukluğu, tırnak bozukluğu, deride renk değişikliği, deride kuruma, eritem, çürük
            Yaygın olmayan:	Atopik   dermatit,   pigmentasyon   bozukluğu,   deride eksfoliasyon
            Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları
            Çok yaygın:	Eklem ağrıları, kas ağrıları, kas-iskelet ağrıları
            Yaygın:	Kol ve bacaklarda ağrı, sırt ağrısı, kas çekilmesi
            Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
            Yaygın:	İdrar tutamama, idrara çıkma bozukluğu, idrar kaçırma, proteinuri
            Üreme sistemi ve meme hastalıkları
            Yaygın:	Kadınlarda: amenore, menoraji, adet bozukluğu, vajinal bozukluk, Erkeklerde: testis ağrısı
            Yaygın olmayan:	Kadınlarda: Dismenore

            Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
            Çok yaygın:	Yorgunluk, rigor, ateş, gribe benzer hastalık, kırıklık, çabuk öfkelenme
            Yaygın:	Göğüs ağrısı, ödem, ağrı, üşüme hissi
            Yaygın olmayan:	Göğüste rahatsızlık, yüz ağrısı
            Araştırmalar
            Çok yaygın:	Büyüme  hızında  yavaşlama  (kilonun  ve/veya  boy uzunluğunun yaşa göre azalması)
            Yaygın:	Kanda tiroid stimülasyon hormununda artma, tiroglobülin artışı
            Yaygın olmayan:	Anti-tiroid antikor pozitifliği
            Yaralanma ve zehirlenmeler - cerrahi ve tıbbi işlemler
            Yaygın:	Deri laserasyonu
            Yaygın olmayan:	Kontüzyon

            REBETOL/peginterferon alfa-2b klinik çalışmasında laboratuvar değerlerindeki değişikliklerin çoğu hafif veya orta şiddettedir. Hemoglobin, lökositler, trombositler, nötrofillerdeki azalmalar ve bilirübindeki artış doz azaltımını veya tedavinin kalıcı olarak bırakılmasını gerektirebilir (bkz. Bölüm 4.2). Klinik çalışmada peginterferon alfa-2b ile birlikte REBETOL ile tedavi edilen bazı hastalarda laboratuvar değerlerinde değişiklikler gözlenmişse de, değerler tedavinin sona ermesininden sonraki birkaç hafta içinde başlangıç düzeylerine dönmüştür.

            Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

            Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

            • 4.9. Doz aşımı ve tedavisi

              REBETOL ve peginterferon alfa-2b veya interferon alfa-2b kombinasyonu ile yapılan klinik çalışmalarda bildirilen maksimum doz aşımı toplam 10 g REBETOL (50 x 200 mg kapsül) ve 39 Milyon İnternasyonel Ünite (MIU) interferon alfa-2b’dir (her biri 3 MIU olan 13 subkutan enjeksiyon). Bu doz, intihar girişiminde bulunan bir hasta tarafından bir günde alınmıştır. Hasta acil serviste iki gün süreyle gözetim altında tutulmuş, bu süre içinde doz aşımına bağlı bir advers reaksiyon saptanmamıştır.

              • Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.

                İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.