5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antianemik preparatlar, diğer antianemik preparatlar, ATC kodu: B03XA06.

Etki mekanizması

Bir eritroid matürasyon ajanı olan luspatersept, seçili dönüştürücü büyüme faktörü-β (TGF-β) süper aile ligandlarını bağlayan rekombinant füzyon proteinidir. Luspatersept, spesifik endojen ligandlara (ör. GDF-11, aktivin B) bağlanarak, Smad2/3 sinyalini inhibe eder ve kemik iliğindeki geç evre eritroid prekürsörlerinin (normoblastlar) farklılaşması yoluyla eritroid matürasyonuna neden olur. MDS ve β-talasemi gibi etkisiz eritropoez ile karakterize hastalık modellerinde ve MDS hastalarının kemik iliğinde Smad2/3 sinyali anormal şekilde yüksektir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Miyelodisplastik sendromlar

Luspaterseptin etkililik ve güvenliliği, halka sideroblastları olan (≥ %15), Revize Uluslararası Prognostik Puanlama Sistemi (IPSS-R) çok düşük, düşük ya da orta riskli MDS nedeniyle RBC transfüzyonları (≥ 2 ünite/8 hafta) gereken anemisi olan yetişkin hastalardaki çok merkezli, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü Faz 3 çalışma olan MEDALIST'te (CE-536- MDS-001) değerlendirilmiştir. Hastaların eritropoez uyarıcı bir ajan (ESA) ile önceden tedavi almış ve yeterli yanıt vermemiş olmaları veya ESA için uygun olmamaları (ESA tedavisine serum eritropoietin (EPO)> 200 U/L ile cevap verme olasılığı olmadığı belirlenen) veya ESA tedavisini tolere edememeleri gerekiyordu. Çalışmaya 5q (del5q) delesyonu olan MDS hastaları dahil edilmemiştir.

Her iki koldaki hastalar 24 hafta boyunca tedavi edilmiş ardından klinik fayda görmeleri ve hastalık progresyonunun olmaması durumunda tedavilerine devam edilmiştir. Tüm hastalar en az 48 hafta tedavi gördüğünde ya da tedaviyi sonlandırdığında analizler için çalışmanın körlemesi kaldırılmıştır.



Toplam 229 hasta, her 3 haftada bir subkutan yoldan luspatersept 1,0 mg/kg (n=153) veya plasebo (n=76) alacak şekilde randomize edilmiştir. Sırasıyla luspatersept ve plasebo alan toplam 128 (%83,7) ve 68 (%89,5) hasta 24 haftalık tedaviyi tamamlamıştır. Sırasıyla

luspatersept ve plasebo alan toplam 78 (%51) ve 12 (%15,8) hasta 48 haftalık tedaviyi tamamlamıştır. 1,75 mg/kg'a kadar doz titrasyonuna izin verilmiştir. Hb düzeyine bağlı olarak doz ertelenebilmiş ya da azaltılabilmiştir. Tüm hastalar, RBC transfüzyonları, demir şelatörü ajanlar, antibiyotik kullanımı, antiviral ve antifungal tedavi ve beslenme takviyesi dahil olmak üzere en iyi destekleyici bakımı (BSC) gerektiğinde alabilmiştir. ACE-536-MDS-001 çalışmasındaki MDS hastalarının önemli başlangıç hastalık karakteristikleri Tablo 7'de gösterilmiştir.

	Luspatersept (N=153)	Plasebo (N=76)
Demografik Bilgiler
Yaş (yıl) Medyan (min, maks)	71 (40, 95)	72 (26, 91)
Yaş kategorileri, n (%) <64 yaş 65 -74 yaş ≥ 75	29 (19,0) 72 (47,1) 52 (34,0)	16 (21,1) 29 (38,2) 31 (40,8)
Cinsiyet, n (%) Erkek Kadın	94 (61,4) 59 (38,6)	50 (65,8) 26 (34,2)
Irk, n (%) Siyah Beyaz Toplanmamış ya da bildirilmemiş Diğer	1 (0,7) 107 (69,9) 44 (28,8) 1 (0,7)	0 (0,0) 51 (67,1) 24 (31,6) 1 (1,3)
Hastalık özellikleri
Serum EPO (U/L) kategorileri , n (%) <200 200 ila 500 > 500 Eksik	88 (57,5) 43 (28,1) 21 (13,7) 1 (0,7)	50 (65,8) 15 (19,7) 11 (14,5) 0
Serum ferritin (µg/L) Medyan (min,maks)	1089,2 (64, 5968)	1122,1 (165, 5849)
IPSS-R sınıflandırması risk kategorisi, n (%) Çok düşük Düşük Orta Diğer	18 (11,8) 109 (71,2) 25 (16,3) 1 (0,7)	6 (7,9) 57 (75,0) 13 (17,1) 0
Başlangıç RBC Transfüzyon yükü/ 8 hafta, n (%) ≥ 6 ünite ≥ 6 ila < 8 ünite ≥ 8 ila < 12 ünite ≥ 12 ünite < 4 ünite	66 (43,1) 35 (22,9) 24 (15,7) 7 (4,6) 46 (30,1)	33 (43,4) 15 (20,2) 17 (22,4) 1 (1,3) 43 (56,6) 20 (26,3)

Tablo 7. ACE-536-MDS-001 çalışmasında <%5 ilik blastları olan MDS hastalarının başlangıç özellikleri

Hb (g/dL) Medyan (min, maks)	7,6 (6, 10)	7,6 (5, 9)
SF3B1, n (%) Mutasyonlu Mutasyonsuz Eksik	149 (92,2) 12 (7,8) 0	65 (85,5) 10 (13,2) 1 (1,3)

EPO=eritropoietin; Hb=hemoglobin; IPSS-R=Revize Uluslararası Prognostik Puanlama Sistemi

Etkililik sonuçları aşağıda özetlenmiştir.

Tablo 8. ACE-536-MDS-001 çalışmasında MDS hastalarındaki etkililik sonuçları

Sonlanım noktası	Luspatersept (N=153)	Plasebo (N=76)
Primer sonlanım noktası
Yanıt verenlerin sayısı (yanıt oranı %)	58 (37,9)	10 (13,2)
	24,56 (14,48, 34,64)
Olasılık oranı (%95 GA)	5,065 (2,278, 11,259)
p-değeri	<0,0001
Sekonder sonlanım noktaları
Yanıt verenlerin sayısı (yanıt oranı %)	43 (28,1)	6 (7,9)
	20,00 (10,92, 29,08)
Olasılık oranı (%95 GA)	5,071 (2,002, 12,844)
p-değeri	0,0002
Yanıt verenlerin sayısı (yanıt oranı %)	51 (33,3)	9 (11,8)
	21,37 (11,23, 31,51)
Olasılık oranı (%95 GA)	4,045 (1,827, 8,956)
p-değeri	0,0003

RBC-TI ≥ 8 hafta (Hafta 1-24)

Yanıt oranında ortak risk farkı (%95 GA)

RBC-TI ≥ 12 hafta (Hafta 1-24)

Yanıt oranında ortak risk farkı (%95 GA)

RBC-TI ≥ 12 hafta (Hafta 1-48)

Yanıt oranında ortak risk farkı (%95 GA)

Transfüzyon olayının sıklığı Aralıklı transfüzyon oranı (%95 GA)	6,26 (5,56, 7,05)	9,20 (7,98, 10,60)
Plasebo karşısında bağıl risk	0,68 (0,58, 0,80)
Aralıklı transfüzyon oranı (%95 GA)	6,27 (5,47, 7,19)	8,72 (7,40, 10,28)
Plasebo karşısında bağıl risk	0,72 (0,60, 0,86)
RBC Transfüzyon üniteleri Başlangıçtaki transfüzyon yükü <6 ünite/8 hafta LS Ortalaması (SE) LS ortalaması için %95 GA	7,2 (0,58) 6,0, 8,3	12,8 (0,82) 11,1, 14,4
LS ortalaması farkı (SE) (plasebo karşısında luspatersept) LS ortalaması farkı için %95 GA	-5,6 (1,01) -7,6, -3,6
Başlangıçtaki transfüzyon yükü ≥6 ünite/8 hafta LS Ortalaması (SE) LS ortalaması için %95 GA	18,9(0,93) 17,1, 20,8	23,7(1,32) 21,1, 26,4
LS ortalaması farkı (SE) (plasebo karşısında luspatersept) LS ortalaması farkı için %95 GA	-4,8 (1,62) -8,0, -1,6
Başlangıçtaki transfüzyon yükü <6 ünite/8 hafta LS Ortalaması (SE) LS ortalaması için %95 GA	7,5 (0,57) 6,3, 8,6	11,8(0,82) 10,1, 13,4
LS ortalaması farkı (SE) (plasebo karşısında luspatersept) LS ortalaması farkı için %95 GA	-4,3 (1,00) -6,3, -2,3
Başlangıçtaki transfüzyon yükü ≥6 ünite/8 hafta LS Ortalaması (SE) LS ortalaması için %95 GA	19,6(1,13) 17,4, 21,9	22,9(1,60) 19,7, 26,0
LS ortalaması farkı (SE) (plasebo karşısında luspatersept) LS ortalaması farkı için %95 GA	-3,3(1,96) -7,1, 0,6

1.-24. Haftalar

25.-48. Haftalar

1.-24. Haftalar

25.-48. Haftalar

RBC-TI: RBC Transfüzyona Bağımlı Olmayan; GA: güven aralığı, CMH = Cochran-Mantel-

Haenszel

≥ 6 ünite karşısında < 6 ünite) ile başlangıç IPSS-R skoru (çok düşük veya düşük karşısında

orta).

Başlangıçta yüksek endojen EPO seviyesine (200-500 U/L) sahip hastalar dahil olmak üzere

≥12 hafta transfüzyondan bağımsızlık kullanılarak analiz edilen çoğu alt grupta, plasebo karşısında luspatersept lehine bir tedavi etkisi gözlenmiştir, (%0,0 karşısında %23,3, keşifsel analiz).

Transfüzyon yükü ≥ 8 ünite/8 hafta olan grup için yalnızca sınırlı veri bulunmaktadır. Transfüzyon yükü > 12 ünite/8 hafta olan hastalar için güvenlilik ve etkililik belirlenmemiştir.

Keşifsel bulgular

Tablo 9. ACE-536-MDS-001 çalışmasında MDS hastalarındaki keşifsel etkililik sonuçları

Sonlanım noktası	Luspatersept (N=153)	Plasebo (N=76)
mHI-E Yanıt verenlerin sayısı (yanıt oranı %)	81 (52,9)	9 (11,8)
(%95 GA)	(44,72, 61,05)	(5,56, 21,29)
RBC transfüzyonunda azalma, 4 ünite/8 hafta, n (%)	52/107 (48,6)	8/56 (14,3)
8 hafta boyunca ortalama ≥ 1,5 g/d Hb artışı, n (%)	29/46 (63,0)	1/20 (5,0)
Yanıt verenlerin sayısı (yanıt oranı %)	90 (58,8)	13 (17,1)
(%95 GA)	(50,59, 66,71)	(9,43, 27,47)
RBC transfüzyonunda azalma, 4ünite/8 hafta, n (%)	58/107 (54,2)	12/56 (21,4)
8 hafta boyunca ortalama ≥ 1,5 g/d Hb artışı, n (%)	32/46 (69,6)	1/20 (5,0)
Başlangıca göre impütasyonla ortalama serum ferritinde başlangıca göre ortalama değişiklik (ITT popülasyonu)
9. Haftadan 24. Haftaya kadar ortalaması alınan serum ferritinde başlangıca göre ortalama değişiklik (μg/L) LS Ortalaması (SE)	9,9 (47,09)	190,0 (60,30)
LS Ortalaması için %95 GA	-82,9, 102,7	71,2, 308,8
Tedavi karşılaştırması (Luspatersept karşısında Plasebo)
LS ortalaması farkı (SE)	-180,1 (65,81)
LS ortalaması farkı için %95 GA	-309,8, -50,4

1.-24. Haftalar

1.-48. Haftalar

Hb=hemoglobin

≥ 4 ünite/8 hafta olan hastalar için mHI-E, RBC transfüzyon yükünde en az 4 ünite/8 haftalık azalma olarak tanımlanmıştır. Başlangıç RBC transfüzyon yükü < 4 ünite/8 hafta olan hastalar için mHI-E, RBC transfüzyonu olmadığında 8 hafta boyunca ortalama ≥ 1,5 g/d Hb artışı olarak tanımlanmıştır.

Luspatersept tedavi kolunda yanıt verenler arasında, RBC tranfüzyonuna bağımlı olunmayan (RBC-TI) en uzun dönemin medyan süresi 30,6 haftaydı.

Luspatersepte yanıt veren, 1.-24. Hafta arasında RBC-TI ≥ 8 haftaya ulaşanların %62,1'inde (36/58) analiz sırasında 2 yadadahafazlaRBC-TIepizodubulunuyordu.

Transfüzyona bağımlı ï�¢-talasemi

Luspaterseptin etkililiği ve güvenliliği, RBC transfüzyonu (6-20 RBC ünitesi/24 hafta) gerektiren ve bu dönemde > 35 gün süreli transfüzyon bağımsızlığı görülmeyen, transfüzyona bağımlı ï�¢-talasemi ile ilişkili anemisi olan yetişkinlerde, çok merkezli, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışma olan BELIEVE (ACE-536-B-THAL-001) çalışmasında değerlendirilmiştir.

Hem luspatersept hem de plasebo kolundaki hastalar en az 48 ve en çok 96 hafta boyunca tedavi edilmiştir. Körlemenin kaldırılmasından sonra, plasebo hastaları luspatersepte çapraz geçiş yapabilmiştir.

Toplam 336 yetişkin hasta, her 3 haftada bir subkutan yoldan luspatersept 1,0 mg/kg (n=224) veya plasebo (n=112) alacak şekilde randomize edilmiştir. 1,25 mg/kg'a kadar doz titrasyonuna izin verilmiştir. Hb düzeyine bağlı olarak doz ertelenebilmiş ya da azaltılabilmiştir. Tüm hastalar, RBC transfüzyonları, demir şelasyon ajanları, antibiyotik, antiviral ve antifungal tedavi kullanımı, ve beslenme desteği dahil olmak üzere en iyi destekleyici bakımı (BSC) gerektiğinde alabilmiştir. Çalışmaya Hb S/β-talasemi veya alfa (α)-talasemi ya da majör organ hasarı (karaciğer hastalığı, kalp hastalığı, akciğer hastalığı, böbrek yetmezliği) olan hastalar dahil edilmemiştir. Yakın zamanda DVT veya inme veya yakın zamanda ESA, immünosüpresan veya hidroksiüre tedavisi görmüş hastalar da çalışma dışı bırakılmıştır. ACE-536-B-THAL-001 çalışmasındaki ï�¢-talasemi hastalarının önemli başlangıç hastalık karakteristikleri Tablo 10'da gösterilmiştir.

Tablo 10. ACE-536-B-THAL-001 çalışmasında transfüzyona bağımlı ï�¢-talesemi hastalarındaki başlangıç özellikleri

	Luspatersept (N=224)	Plasebo (N=112)
Demografik Bilgiler
Yaş (yıl) Medyan (min, maks)	30,0 (18, 66)	30,0 (18, 59)
Yaş kategorileri, n (%) ≤ 32 > 32 ila ≤ 50 > 50	129 (57,6) 78 (34,8) 17 (7,6)	63 (56,3) 44 (39,3) 5 (4,5)
Cinsiyet, n (%) Erkek Kadın	92 (41,1) 132 (58,9)	49 (43,8) 63 (56,3)
Irk, n (%) Asyalı Siyah Beyaz Toplanmamış ya da bildirilmemiş Diğer	81 (36,2) 1 (0,4) 122 (54,5) 5 (2,2) 15 (6,7)	36 (32,1) 0 60 (53,6) 5 (4,5) 11 (9,8)

Hastalık özellikleri
Transfüzyon öncesi Hb eşiği, 12 haftalık hazırlık (g/dL) Medyan (min, maks)	9,30 (4,6, 11,4)	9,16 (6,2, 11,5)
Başlangıçtaki transfüzyon yükü 12 hafta Medyan (min, maks) (ünite/12 hafta) (-12. Hafta ila 1. Gün)	6,12 (3,0, 14,0)	6,27 (3,0, 12,0)
Î’-talasemi gen mutasyonu gruplandırması, n (%) β0/β0 β0/β0 olmayan Eksik	68 (30,4) 155 (69,2) 1 (0,4)	35 (31,3) 77 (68,8) 0

Tüm hastalar en az 48 hafta tedavi gördüğünde ya da tedaviyi sonlandırdığında analizler için çalışmanın körlemesi kaldırılmıştır.

Etkililik sonuçları aşağıda özetlenmiştir.

Tablo 11. ACE-536-B-THAL-001 çalışmasında transfüzyona bağımlı ï�¢-talasemi hastalarındaki etkililik sonuçları

Sonlanım noktası	Luspatersept (N=224)	Plasebo (N=112)
Primer sonlanım noktası
Tedaviden önceki 12 haftalık aralığa kıyasla ardışık 12 hafta boyunca en az 2 ünite azalma ile RBC transfüzyon yükünde başlangıca göre ≥%33 azalma
13.-24. Haftalar	48 (21,4)	5 (4,5)
Oranlardaki fark (%95 GA)	17,0 (10,4, 23,6)
p-değeri	<0,0001
37.-48. Haftalar	44 (19,6)	4 (3,6)
Sekonder sonlanım noktası
Oranlardaki fark (%95 GA)	16,1 (9,8, 22,3)
p-değeri	<0,0001
Tedaviden önceki 12 haftalık aralığa kıyasla ardışık 12 hafta boyunca en az 2 ünite azalma ile RBC transfüzyon yükünde başlangıca göre ≥%50 azalma
13.-24. Haftalar	17 (7,6)	2 (1,8)
Oranlardaki fark (%95 GA)	5,8 (1,6, 10,1)
p-değeri	0,0303
37.-48. Haftalar	23 (10,3)	1 (0,9)
Oranlardaki fark (%95 GA)	9,4 (5,0, 13,7)
p-değeri	0,0017

GA = güven aralığı.

hesaplanan %95 GA'lar.

Keşifsel bulgular

Tablo 12. ACE-536-B-THAL-001 çalışmasındaki transfüzyona bağımlı ï�¢-talasemi hastalarındaki keşifsel etkililik sonuçları

Sonlanım noktası	Luspatersept (N=224)	Plasebo (N=112)
Tedaviden önceki 12 haftalık aralığa kıyasla ardışık 12 hafta boyunca en az 2 ünite azalma ile RBC transfüzyon yükünde başlangıca göre ≥%33 azalma
Herhangi ardışık 12 hafta*	158 (70,5)	33 (29,5)
Oranlardaki fark (%95 GA)	41,1 (30,7, 51,4)
Herhangi ardışık 24 hafta*	92 (41,1)	3 (2,7)
Oranlardaki fark (%95 GA)	38,4 (31,3, 45,5)
Tedaviden önceki 12 haftalık aralığa kıyasla ardışık 12 hafta boyunca en az 2 ünite azalma ile RBC transfüzyon yükünde başlangıca göre ≥%50 azalma
Herhangi ardışık 12 hafta*	90 (40,2)	7 (6,3)
Oranlardaki fark (%95 GA)	33,9 (26,1, 41,8)
Herhangi ardışık 24 hafta*	37 (16,5)	1 (0,9)
Oranlardaki fark (%95 GA)	15,6 (10,5, 20,8)
Transfüzyon yükünde başlangıca göre en küçük karede (LS) ortalama değişiklik (RBC ünitesi/48 hafta)
1. Hafta ila 48. Hafta LS ortalaması	-4,67	+1,16
LS farkı ortalaması (luspatersept-plasebo) (%95 GA)	-5,83 (-7,01, -4,6)
49. Hafta ila 96. Hafta LS ortalaması	-5,66	+2,19
LS farkı ortalaması (luspatersept-plasebo) (%95 GA)	-7,84 (-14,44, -1,25)

ANCOVA=kovaryans analizi; GA = güven aralığı.

48. haftada plasebo kolundaki bir artışa kıyasla luspatersept kolunda başlangıca göre ortalama serum ferritin seviyelerinde bir düşüş gözlemlenmiştir (-347,8 g/L en küçük kare tedavi farkı ile sonuçlanan +114,28 μg/L karşısında -233,51 μg/L (%95 GA: -(516,95, -178,65)

Luspatersepte yanıt veren, herhangi bir ardışık 12 haftalık aralıkta transfüzyon yükünde en az

%33 azalma görülenlerin toplamda %80,4'ü (127/158) analiz sırasında 2 veya daha fazla yanıt epizodlarına ulaşmıştır.

Transfüzyona -bağımlı olmayan ï�¢-talasemi

Luspaterseptin etkililiği ve güvenliliği, transfüzyona bağımlı olmayan ï�¢-talasemi ile ilişkili

değerlendirilmiştir.

Başlangıç Hb düzeyi ≤ 10 g/dL olup (randomizasyondan önceki 4 hafta içinde > 1 hafta arayla en az 2 Hb ölçümünün ortalaması olarak tanımlanır) RBC transfüzyonu alan (randomizasyondan önceki 24 haftalık dönemde 0-5 RBC ünitesi) toplam 145 yetişkin hasta 3 haftada bir subkütan luspatersept (n=96) veya plasebo (n=49) almak üzere randomize edilmiştir. Hastalar, başlangıç Hb düzeylerine ve transfüzyona -bağımlı olmayan β -talasemi (NTDT) hasta tarafından bildirilen sonuç (PRO; NTDT-PRO) Yorgunluk/Güçsüzlük (T/W) haftalık alan skoruna göre randomizasyonda katmanlandırılmıştır. 1,25 mg/kg'a doz titrasyonuna izin verilmiştir. Doz, Hb düzeyine bağlı olarak geciktirilebilmiş veya azaltılabilmiştir. Genel olarak, luspatersept alan hastaların %53'ü (n=51) ve plasebo alan hastaların %92'sinde (n=45) 48 haftalık tedavi dönemi içinde doz 1,25 mg/kg'a yükseltilmiştir. Luspatersept alan hastalardan %96'sı 6 ay veya daha uzun süre ve %86'sı 12 ay veya daha uzun süre tedavi almıştır. Luspatersept alan toplam 89 (%92,7) hasta ve plasebo alan 35 (%71,4) hasta 48 haftalık tedaviyi tamamlamıştır.

Tüm hastalar, RBC transfüzyonları, demir şelasyon ajanları, antibiyotik, antiviral ve antifungal tedavi kullanımı ve beslenme desteği dahil olmak üzere en iyi destekleyici bakımı (BSC) gerektiğinde alabilmiştir. Düşük hemoglobin seviyeleri, anemi ile ilişkili semptomlar (örn. tedavi gerektiren hemodinamik veya pulmoner bozulma) veya komorbiditeler için hekimin takdirine bağlı olarak anemi için kan transfüzyonları ile eşzamanlı tedaviye izin verilmiştir. Çalışmaya Hb S/β-talasemi veya alfa (α)-talasemi ya da majör organ hasarı (karaciğer hastalığı, kalp hastalığı, akciğer hastalığı, böbrek yetmezliği), aktif hepatit C veya B veya HIV olan hastalar dahil edilmemiştir. Yakın zamanda DVT veya inme veya yakın zamanda ESA, immünosüpresan veya hidroksiüre tedavisi görmüş veya kronik antikoagülan kullanan hastalar veya kontrol altına alınmayan hipertansiyonu olan hastalar da çalışma dışı bırakılmıştır. Pulmoner hipertansiyon, karaciğer ve böbrek hastalığı ve diyabet gibi altta yatan anemi ile ilişkili komorbiditeleri olan sadece sınırlı sayıda hasta çalışmaya dahil edilmiştir.

ACE-536-B-THAL-002 çalışmasında transfüzyona bağımlı olmayan ï�¢-talasemili Tedavi Amaçlı (ITT) popülasyonundaki önemli başlangıç hastalık karakteristikleri Tablo 13'te gösterilmiştir.

Tablo 13 ACE-536-B-THAL-002 çalışmasında transfüzyona bağımlı olmayan ï�¢-talasemili hastaların başlangıç karakteristikleri

ITT popülasyonu
	Luspatersept (N=96)	Plasebo (N=49)
Demografik özellikler
Yaş (yıl) Medyan (min, maks)	39,5 (18,71)	41 (19,66)
Cinsiyet, n (%) Erkek Kadın	40 (41,7) 56 (58.3)	23 (46,9) 26 (53,1)
Irk, n (%) Asyalı Beyaz Diğer	31 (32,3) 59 (61,5) 6 (6,3)	13 (26,5) 28 (57,1) 8 (16,3)

Hastalık özellikleri
β -talasemi tanısı, n (%) β-talasemi HbE/β-talasemi α-talasaemi ile kombine halde β- talasemi	63 (65,6) 28 (29,2) 5 (5,2)	34 (69,4) 11 (22,4) 4 (8,2)
Başlangıç Hb düzeyi (g/dL) Medyan (min, maks)	8,2 (5,3; 10,1)	8,1 (5,7; 10,1)
Ortalama başlangıç Hb düzeyi kategorisi olan hastalar (g/dL), n (%) < 8,5	55 (57,3)	29 (59,2)
Başlangıç NTDT -PRO T/W alan skoru , n (%) Medyan (min, maks)	4,3 (0; 9,5)	4,1 (0,4; 9,5)
Başlangıç NTDT- PRO T/W alan skoru kategorisi, n (%) ≥ 3	66 (68,8)	35 (71,4)
Başlangıçtaki transfüzyon yükü (ünite/24 hafta) Medyan (min, maks)	0 (0, 4)	0 (0, 4)
Splenektomi, n (%) Evet	34 (35,4)	26 (53,1)
MRG LIC (mg/g dw) n Medyan (min, maks)	95 3,9 (0,8; 39,9)	47 4,1 (0,7; 28,7)
MRG dalak hacmi (cm), n Medyan (min, maks)	60 879,9 (276,1; 2419)	22 1077 (276,5; 2243)
Başlangıç ICT kullanımı, n (%)	28 (29,2)	16 (32,7)
Başlangıç serum ferritin (μg/L) Medyan (min, maks)	456,5 (30; 3528)	360 (40; 2265)

Hb = hemoglobin ; HbE = hemoglobin E; ICT = Demir Şelasyon Tedavisi; LIC = karaciğer demir konsantrasyonu; maks = maksimum; min = minimum; MRG = manyetik rezonans görüntüleme; NTDT-PRO T/W = transfüzyona bağımlı olmayan β- talasemi hasta tarafından bildirilen sonuç yorgunluk ve güçsüzlük alanı skoru;

28 günlük tarama süresi boyuncamerkezilaboratuvartarafından alınan en az 2 Hb

Etkililik sonuçları aşağıda özetlenmiştir.

Tablo 14 ACE-536-B-THAL-002 çalışmasında transfüzyona bağımlı olmayan ï�¢-talasemi hastalarında etkililik sonuçları

ITT popülasyonu
Sonlanım noktası	Luspatersept (N=96)	Plasebo (N=49)
Primer sonlanım noktası Ardışık 12 hafta boyunca ortalama Hb'de başlangıca göre ≥1 g/dL artış (transfüzyon olmadan)
	74 [(77,1) (67,4; 85)]	0,0 [(0,0) (0,0; 7,3)]
p değeri	< 0,0001

13-24. Hafta Yanıt oranı, n [(%) (95% GA)]

GA = güven aralığı; Hb = hemoglobin

%95 GA ve p-değeri ile olasılık oranı (plaseboya karşı luspatersept), randomizasyonda ortak değişkenler olarak tanımlanan başlangıç Hb kategorisine (<8,5'e karşı ≥ 8,5 g/dL) ve başlangıç NTDT-PRO T/W alanı skoru kategorisine (≥ 3'e karşı < 3) göre katmanlandırılmış CMH testinden hesaplanmıştır.

Not: 13-24. Haftalarda eksik Hb değeri olan hastalar, analizde yanıt vermeyenler olarak sınıflandırılmıştır.

Luspatersept ile tedavi edilen hastaların toplam %77,1'i ardışık 12 haftalık aralıkta (transfüzyon olmadan) ortalama Hb'de başlangıca göre ≥ 1 g/dL artış elde etmiştir (13-24. Hafta). Bu etki, tedavinin 144. Haftasına ulaşan hastaların %57,3'ünde korunmuştur.

Pediyatrik popülasyon

Miyelodisplastik sendromlar

Avrupa İlaç Kurumu, miyelodisplastik sendromlarda REBLOZYL ile yapılan çalışmalardaki bulguların, pediyatrik popülasyonun tüm alt gruplarında sunulması zorunluluğundan feragat etmiştir (pediyatrik kullanıma ilişkin bilgiler için bkz. bölüm 4.2).

�-talasemi

Avrupa İlaç Kurumu, ï�¢-talasemidepediyatrikpopülasyonun6 yaştan daha küçük bir veya

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Sağlıklı gönüllüler ve hastalarda, luspatersept subkutan uygulamadan sonra yavaşça emilmekte olup, tüm doz seviyelerinde serumda Cgenellikle dozdan yaklaşık 7 gün sonra gözlemlenmiştir. Popülasyon farmakokinetik (FK) analizi, dolaşımdaki luspatersept emiliminin incelenen doz aralığında doğrusal olduğunu ve emilimin subkutan enjeksiyon konumundan (üst kol, uyluk ve abdomen) önemli ölçüde etkilenmediğini düşündürmektedir. EAA'nın bireyler arası değişkenliği MDS hastalarında yaklaşık %38 ve ï�¢-talasemi hastalarında %36'ydı.

Dağılım:

Önerilen dozlarda, ortalama görünür dağılım hacmi MDS hastaları için 9,68 L ve ï�¢-talasemi hastaları için 7,26 L idi. Küçük dağılım hacmi, luspaterseptin büyük moleküler kütlesi ile tutarlı olarak özellikle ekstrasellüler sıvılarda tutulduğuna işaret etmektedir.

Biyotransformasyon:

Luspaterseptin, genel protein bozunma süreci ile amino asitlere katabolize olması beklenmektedir.

Eliminasyon:

Glomerüler filtrasyon boyutu dışlama eşiğinin üzerindeki büyük moleküler kütlesi nedeniyle luspaterseptin idrarla atılması beklenmemektedir. Önerilen dozlarda, ortalama görünür toplam klirens MDS hastaları için 0,516 L/gün ve β-talasemi hastaları için 0,437 L/gün idi. Serumdaki ortalama yarı ömür MDS hastaları için yaklaşık 13 gün ve ï�¢-talasemi hastaları için 11 gündü.

Doğrusallık/Doğrusallık Olmayan Durum:

Serumda luspatersept Cve EAA artışı 0,125 ila 1,75 mg/kg arasında yaklaşık olarak doz artışı ile orantılıdır. Luspatersept klirensi dozdan ya da süreden bağımsızdır.

Her üç haftada bir uygulandığında, luspatersept serum konsantrasyonu, 3 dozdan sonra yaklaşık 1,5 birikim oranı ile kararlı duruma ulaşmaktadır.

Hb yanıtı:

Çalışmadan önceki 8 hafta içinde < 4 ünite RBC transfüzyonu alan hastalarda, Hb değeri tedavi başladıktan sonra 7 gün içinde artmış ve artış luspatersept C'a ulaşmak için gereken süre ile ilişkilidir. En büyük ortalama Hb artışı ilk dozdan sonra gözlemlenmiş, sonraki dozlardan sonra daha küçük artışlar gözlemlenmiştir. Hb seviyeleri son dozdan itibaren yaklaşık 6 ila 8 hafta içerisinde başlangıç değerine dönmüştür (0,6 ila 1,75 mg/kg). Artan luspatersept serum maruziyeti (EAA), MDS veya ï�¢-talasemi hastalarında daha fazla Hb artışı ile ilişkilendirilmiştir.

24 hafta içinde başlangıç transfüzyon yükü 0 ila 5 ünite olan transfüzyona bağımlı olmayan β talasemi hastalarında, artan -luspatersept serum maruziyeti (zamana dayalı EAA), bir Hb artışı elde etme (≥ 1g/dL veya ≥ 1,5 g/dL) olasılığının daha yüksek olması ve bu Hb artışının daha uzun süre korunması ile ilişkilendirilmiştir. Hb üretimi üzerinde maksimum uyarıcı etkinin

%50'sini sağlayan luspatersept serum konsantrasyonunun 7,6 μg / mL olduğu hesaplanmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılar:

Luspatersept için popülasyon FK analizi, MDS hastaları için 72 medyan yaş ve ï�¢-talasemi hastaları için 33 medyan yaşla, yaşları 18 ila 95 arasında değişen hastaları kapsıyordu.MDS hastaları (< 65, 65-74 ile ≥ 75 yaş) veya ï�¢-talasemi hastalarında (18 ila71) yaş grupları arasında EAA ve klirenste klinik açıdan anlamlı fark görülmemiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Luspatersept için popülasyon FK analizi, Ulusal Kanser Enstitüsünün hepatik fonksiyon bozukluğu kriterleri kullanılarak tanımlanmış normal karaciğer fonksiyonu (BIL, ALT ve AST ≤ ULN; N = 207), hafif karaciğer yetmezliği (BIL > 1 – 1,5 x ULN ile ALT veya AST > ULN; N = 160), orta derecede karaciğer yetmezliği (BIL > 1,5 – 3 x ULN, herhangi bir ALT ya da AST; N = 138) veya şiddetli karaciğer yetmezliği (BIL > 3 x ULN, herhangi bir ALT ya da AST; N = 40) olan hastaları kapsıyordu. Karaciğer fonksiyonu kategorileri, yüksek karaciğer enzimleri (ALT veya AST, 3 x ULN'ye kadar) ve yüksek total BIL'in (4 – 246 ï�­mol/L) luspatersept klirensi üzerinde etkisi gözlemlenmemiştir. Karaciğer fonksiyonu gruplarında ortalama kararlı durum Cve EAA değerlerinde klinik olarak anlamlı bir fark bulunmamıştır. Karaciğer enzimleri (ALT veya AST) ≥ 3 x ULN olan hastalar için FK verileri yeterli değildir. Özel bir çalışma yapılmadığından karaciğer sirozu olan hastalar (Child-Pugh Sınıf A, B ve C) için FK verisi mevcut değildir.

Böbrek yetmezliği:

Luspatersept için popülasyon FK analizi, normal böbrek fonksiyonu (eGFR

≥ 90 mL/dak/1,73 m; N = 315), hafif böbrek yetmezliği (eGFR 60 ila 89 mL/dak/1,73 m; N = 171) veya orta derecede böbrek yetmezliği (eGFR 30 ila 59 mL/dak/1,73 m; N = 59) olan hastaları kapsıyordu. Luspatersept serum düzeyleri (EAA) hafif ila orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda, normal böbrek fonksiyonu olan hastalara göre %27 ila %41 daha yüksek bulunmuştur. Ciddi böbrek yetmezliği (eGFR < 30 mL/dak/1,73 m) veya son evre böbrek hastalığı olan hastalar için FK verileri mevcut değildir.

Diğer intrinsik faktörler:

Aşağıdaki popülasyon özelliklerinin luspatersept EAA veya klirensi üzerinde klinik açıdan anlamlı etkisi bulunmamaktadır: cinsiyet ve ırk (Asyalı karşısında Beyaz).

Aşağıdaki başlangıç hastalık özelliklerinin luspatersept klirensi üzerinde klinik açıdan anlamlı etkisi olmamıştır: serum eritropoietin seviyesi, RBC transfüzyon yükü, MDS halka sideroblastlar, β-talasemi genotipi (β0/β0 karşısında β0 olmayan/β0) ve splenektomi.

Luspaterseptin dağılım hacmi ve klirensi vücut ağırlığındaki artışla birlikte artmış olup bu durum ağırlık esaslı dozlam rejimini desteklemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tek ve tekrarlı doz toksisitesi

Luspaterseptin sıçanlarda tekrarlı uygulamasının ardından toksisiteler arasında membranoproliferatif glomerülonefrit, konjesyon, nekroz ve/veya adrenal bezlerin mineralizasyonu; hepatoselüler vakuolasyon ve nekroz; midenin glandüler kısmında mineralizasyon ile histoloji bulguları olmaksızın azalan kalp ve akciğer ağırlıkları yer alıyordu. Sıçanlarda ve tavşanlarda (jüvenil ve üreme toksisitesi çalışmaları dahil) yapılan çeşitli çalışmalarda şişmiş arka ayakların/ayakların klinik gözlemi kaydedilmiştir. Bir jüvenil sıçanda, bu histopatolojik olarak yeni kemik oluşumu, fibrozis ve inflamasyon ile korelasyon göstermiştir. Maymunlarda ayrıca membranoproliferatif glomerülonefrit görülmüştür. Maymunlardaki diğer toksisiteler arasında vasküler dejenerasyon ve koroid pleksusta enflamatuvar infiltratları bulunuyordu.

Maymunlardaki en uzun süreli çalışma olan 6 aylık toksisite çalışması için herhangi bir advers etki gözlemlenmeyen düzey (NOAEL= 0,3 mg/kg'dı (her 3 haftada bir 1,75 mg/kg klinik maruziyetin 0,3 katı). Sıçanlarda bir NOAEL tanımlanmamıştır ve 3 aylık sıçan çalışmasındaki gözlenen en düşük beklenmeyen etki düzeyi (LOAEL) 1 mg/kg'dı (her 3 haftada bir 1,75 mg/kg klinik maruziyetin 0,9 katı).

Karsinogenez ve mutagenez

Luspatersept ile karsinojenisite ya da mutajenisite çalışmaları gerçekleştirilmemiştir. Definitif jüvenil toksisitesi çalışmasında, en yüksek doz grubunda (10 mg/kg) incelenen 44 sıçandan 3'ünde hematolojik maligniteler gözlemlenmiştir. Bu tümörlerin genç hayvanlarda ortaya çıkması olağan değildir ve luspatersept tedavisi ile ilişkisi göz ardı edilememektedir. Tümörlerin gözlemlendiği 10 mg/kg dozunda, maruziyet üç haftada bir 1,75 mg/kg klinik dozundaki tahmini maruziyetin yaklaşık 4 katı kadar olan bir maruziyet çarpanını temsil eder.

Maymunlarda yapılan 6 aylık çalışma da dahil olmak üzere diğer klinik dışı güvenlilik çalışmalarında, türlerin hiçbirisinde luspatersepte bağlanabilen başka proliferatif veya pre- neoplastik lezyon gözlemlenmemiştir.

Fertilite

Sıçanlardaki bir fertilite çalışmasında, luspaterseptin dişilere önerilen en yüksek insan dozundan daha yüksek dozlarda uygulanması sarı cisimcikler, implantasyonlar ve canlı embriyoların ortalama sayısında düşüşe neden olmuştur. Hayvanlarda maruziyet klinik maruziyetin 1,5 katı olduğunda bu tür etkiler gözlenmemiştir. Dişi sıçanlarda fertilite üzerindeki etkiler 14 haftalık iyileşme döneminde reversibl idi.

Luspaterseptin erkek sıçanlara şu anda önerilen en yüksek insan dozundan daha yüksek dozlarda uygulanmasının, erkek üreme organları üzerinde veya bunların çiftleşme ve canlı embriyo üretme yetenekleri üzerinde olumsuz bir etkisi olmamıştır. Erkek sıçanlarda test edilen en yüksek doz, klinik maruziyetin yaklaşık 7 katı maruziyetle sonuçlanmıştır.

Embriyo-fetal gelişim (EFD)

Embriyo fetal gelişimsel toksikoloji çalışmaları (aralık bulma ve definitif çalışmalar) gebe sıçanlar ve tavşanlar üzerinde gerçekleştirilmiştir. Definitif çalışmalarda, haftada bir kez 30 mg/kg veya 40 mg/kg'a kadar olan dozlar organogenez dönemi boyunca iki kez uygulanmıştır. Luspatersept, sıçanda seçici gelişimsel toksik madde (anne etkilenmez; fetüs etkilenir) ve tavşanda maternal ve fetal gelişimsel toksik maddeydi (anne ve fetüs etkilenir). Her iki türde embriyofetal etkiler görülmüş olup bunlar arasında canlı fetusların ve fetal vücut ağırlıklarının azalması, rezorpsiyonlardaki artışlar, implantasyon sonrası kayıp ve iskelet varyasyonları ile tavşanların fetüslerinde kaburgalar ve vertebrada malformasyonlar bulunuyordu. Her iki türde, EFD çalışmalarında luspaterseptin etkileri test edilen en düşük doz olan 5 mg/kg'da gözlemlenmiş olup, bu, sıçanlarda ve tavşanlarda, tahmini klinik maruziyetten sırasıyla yaklaşık 2,7 ve 5,5 kat daha fazla tahmini maruziyete karşılık gelmektedir.

Doğum öncesi ve doğum sonrası gelişim

Doğum öncesi ve doğum sonrası gelişim çalışmasında, gebeliğin (GD) 6. Gününden doğum sonrası (PND) 20. Güne kadar her 2 haftada bir uygulanan 3, 10 veya 30 mg/kg doz seviyelerinde, tüm dozlardaki yan etkiler, her iki cinsiyette doğum sırasında, emzirme süresince ve sütten kesme sonrası (PND 28) daha düşük Fyavru vücut ağırlıkları; Fdişilerde çiftleşme öncesi erken dönemde (1. ve 2. Hafta) daha düşük vücut ağırlıkları (yalnızca 30 mg/kg/dozda advers) ve çiftleşme öncesi, çiftleşme ve çiftleşme sonrası dönemlerde Ferkeklerde daha düşük vücut ağırlığı ve Fyavrularda mikroskopik böbrek bulgularından oluşuyordu. Bunun yanı sıra advers olmayan bulgular arasında 10 ve 30 mg/kg/dozda erkek cinsel matürasyonunda gecikme bulunuyordu. Fjenerasyonunda büyümede gecikme ve advers böbrek bulguları, Fgenel ve gelişimsel toksisitesi için bir NOAEL belirlenmesini engellemiştir. Bununla birlikte, herhangi bir doz seviyesinde her iki cinsiyette de davranış indisleri, fertilite veya üreme parametreleri üzerinde etki görülmediğinden, Fhayvanlardaki davranışsal değerlendirmeler, fertilite ve üreme fonksiyonu için NOAEL 30 mg/kg/doz olarak değerlendirilmiştir. Luspatersept gebe sıçanların ve tavşanların plasentasından aktarılır ve emziren sıçanların sütüne geçer.

Jüvenil toksisitesi

Jüvenil sıçanlardaki bir çalışmada, luspatersept doğum sonrası (PND) 7. Günden PND 91. Güne kadar 0, 1, 3 veya 10 mg/kg olarak uygulanmıştır. Yetişkin sıçanlardaki tekrarlı doz toksisitesi çalışmalarında görülen bulguların çoğu jüvenil sıçanlarda yinelenmiştir. Bu bulgular arasında böbrekte glomerülonefrit, hemoraji/konjesyon, nekroz ve adrenal bezde mineralizasyon, midede mukoza mineralizasyonu, düşük kalp ağırlıkları ile şişmiş arka ayaklar/ayaklar yer alıyordu. Jüvenil sıçanlara özgü luspatersept ile ilişkili diğer bulgular arasında tübüler atrofi/böbrek iç medulasında hipoplazi, erkeklerde ortalama cinsel olgunluk yaşında gecikmeler, üreme performansı (düşük çiftleşme indisleri) üzerindeki etkiler ve hem erkek hem de dişi sıçanlarda kemik mineral yoğunluğunda advers olmayan düşüşler yer alıyordu. Üreme performansı üzerindeki etkiler 3 aydan uzun bir iyileşme süresinden sonra gözlemlenmiş, bu da kalıcı bir etki olduğunu düşündürmüştür. Tübüler atrofi/hipoplazi geri çevrilebilirliğinin incelenmemiş olmasına rağmen, bu etkilerin geri çevrilemez olduğu düşünülmektedir. Böbrek ve üreme sistemi üzerindeki advers etkiler klinik olarak anlamlı maruziyet seviyelerinde gözlemlenmiş ve test edilen en düşük dozda görülmüştür bu nedenle bir NOAEL belirlenmemiştir. Buna ek olarak, en yüksek doz grubunda (10 mg/kg) incelenen 44 sıçandan 3'ünde hematolojik maligniteler gözlemlenmiştir. Bu bulguların tümü pediyatrik hastalarda potansiyel riskler olarak kabul edilmektedir.

Çözelti içerisinde çözünmemiş toz olup olmadığını görmek üzere flakon incelenir. Çözünmemiş toz gözlemlenirse, toz tamamen çözünene dek 4.adım tekrarlanır.

Yüksek Tansiyon Hipertansiyon sürekli anormal derecede yüksek olan kan basıncıdır. Tansiyon atardamarlarınızdaki kanın basıncıdır.

Grip, Soğuk Algınlığı ve Öksürük Grip ve soğuk algınlığı (nezle) semptomları arasındaki farkı bilmek önemlidir. Soğuk algınlığı gripten daha hafif belirtiler gösteren bir solunum yolu hastalığıdır.