4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

REBLOZYL, halka sideroblastların görüldüğü çok düşük, düşük ve orta riskli miyelodisplastik sendromlar (MDS) nedeniyle transfüzyona bağımlı anemisi olan, eritropoietin bazlı tedaviye yetersiz yanıt veren veya buna uygun olmayan yetişkin hastaların tedavisinde endikedir (bkz. bölüm 5.1).

REBLOZYL, yetişkinlerde transfüzyona bağımlı ve transfüzyona bağımlı olmayan beta-talasemi ile ilişkili aneminin tedavisinde endikedir (bkz. bölüm 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

REBLOZYL tedavisi, hematolojik hastalıkların tedavisi konusunda deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi

Her REBLOZYL uygulamasından önce hastaların hemoglobin (Hb) düzeyi değerlendirilmelidir. Dozlam öncesinde alyuvar (RBC) transfüzyonu söz konusu olması durumunda, dozlam amacıyla transfüzyon öncesi Hb düzeyi göz önünde bulundurulmalıdır.

Önerilen REBLOZYL başlangıç dozu her 3 haftada bir 1,0 mg/kg'dır.

Miyelodisplastik sendromlar

1,0 mg/kg başlangıç dozundaki en az 2 ardışık dozdan sonra RBC transfüzyonundan bağımsız olmayan hastalarda doz 1,33 mg/kg'a çıkarılmalıdır. Hastaların 1,33 mg/kg dozundaki en az 2 ardışık dozdan sonra RBC transfüzyonundan bağımsız olmaması durumunda doz 1,75 mg/kg'a çıkarılmalıdır. Doz artışı her 6 haftada birden (2 uygulama) daha sık olmamalı ve her 3 haftada bir 1,75 mg/kg olan maksimum dozu aşmamalıdır. Doz, bir doz gecikmesinin hemen ardından arttırılmamalıdır. Doz öncesi Hb düzeyi > 9 g/dL olan ve henüz transfüzyondan bağımsız olamamış hastalar için doktorun kararı doğrultusunda doz artışı gerekebilir; Hb'nin eşzamanlı transfüzyonla hedef eşiğin üzerine çıkma riski göz ardı edilemez.

Bir hastada yanıt (yani transfüzyondan bağımsız olma) kaybı olması durumunda doz bir doz düzeyi kadar arttırılmalıdır. (bkz. Tablo 1).

Transfüzyona bağımlı ï�¢-talasemi

1,0 mg/kg başlangıç dozunda, ≥ 2 ardışık dozdan (6 hafta) sonra RBC transfüzyon yükünde en azından üçte bir azalma olarak tanımlanan yanıta ulaşmayan hastalarda doz 1,25 mg/kg'a çıkarılmalıdır. Doz, her 3 haftada bir 1,25 mg/kg olan maksimum dozun üzerinde olacak şekilde arttırılmamalıdır.

Bir hastada yanıt kaybı olması durumunda (ilk yanıt sonrasında RBC transfüzyon yükünün yeniden artması halinde) doz bir doz düzeyi kadar arttırılmalıdır. (bkz. Tablo 2).

Transfüzyona bağımlı olmayan ï�¢-talasemi

Aynı doz düzeyinde ≥2 ardışık dozdan (6 hafta) sonra (transfüzyon olmadan yani son transfüzyondan en az 3 hafta sonra) doz öncesi Hb'de başlangıca göre ≥1 g/dL artış olarak tanımlanan bir yanıt elde edemeyen veya bu yanıtı sürdüremeyen hastalarda doz, bir sonraki doz düzeyine artırılmalıdır (bkz. Tablo 2). Doz, her 3 haftada bir 1,25 mg/kg olan maksimum dozu geçmemelidir.

Bir sonraki doz düzeyine artış;

Mevcut doza dayalı olarak bir sonraki doz düzeyine artış aşağıda gösterilmiştir.

Tablo 1: MDS için sonraki doz düzeyine artış

Mevcut doz	Artırılmış doz
0,8 mg/kg	1 mg/kg
1 mg/kg	1,33 mg/kg
1,33 mg/kg	1,75 mg/kg

Tablo 2: ï�¢-talasemi için sonraki doz düzeyine artış

Mevcut doz	Artırılmış doz
0,6 mg/kg*	0,8 mg/kg
0,8 mg/kg	1 mg/kg
1 mg/kg	1,25 mg/kg

Doz azaltma ve doz erteleme

Transfüzyon olmadan 3 hafta içinde önceki dozdaki Hb değerine kıyasla Hb'de > 2 g/dL artış olması durumunda, REBLOZYL dozu bir doz düzeyi kadar azaltılmalıdır.

En az 3 hafta boyunca transfüzyon olmadan Hb'nin ≥ 11,5 g/dL olması halinde, Hb ≤ 11,0 g/dL olana dek doz ertelenmelidir. Aynı zamanda önceki dozdaki Hb değerine kıyasla Hb değerinde (transfüzyon olmadan 3 hafta içerisinde > 2 g/dL) eşzamanlı hızlı bir artış olması durumunda, doz ertelemesinden sonra bir basamak aşağı doz azaltımı düşünülmelidir.

Doz, 0,8 mg/kg'ın (MDS veya transfüzyona bağımlı ï�¢-talasemi için) veya 0,6 mg/kg'ın (transfüzyona bağımlı olmayan ï�¢-talasemi için) altına indirilmemelidir.

Luspatersept tedavisi sırasındaki azaltılmış dozlar aşağıda sunulmaktadır.

Tablo 3: MDS için azaltılmış doz

Mevcut doz	Azaltılmış Doz
1,75 mg/kg	1,33 mg/kg
1,33 mg/kg	1 mg/kg
1 mg/kg	0,8 mg/kg

Tablo 4: ï�¢-talasemi için azaltılmış doz

Mevcut doz	Azaltılmış Doz
1,25 mg/kg	1 mg/kg
1 mg/kg	0,8 mg/kg
0,8 mg/kg	0,6 mg/kg*

* Sadece transfüzyona bağımlı olmayan ï�¢-talasemi için geçerlidir

Advers reaksiyonlar nedeniyle doz modifikasyonu

Luspatersept tedavisiyle ilişkili advers reaksiyonlar nedeniyle doz kesintileri veya doz azaltımlarına ilişkin talimatlar Tablo 5'te özetlenmiştir.

Tablo 5: Doz modifikasyon talimatları

Tedaviyle ilişkili advers reaksiyonlar*	Doz kesintileri
2. Derece hipertansiyon dahil (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8) 2. Derece advers reaksiyonlar (bkz. bölüm 4.8)
≥ 3. Derece hipertansiyon (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8)
Diğer kalıcı ≥ 3. Derece advers reaksiyonlar (bkz. bölüm 4.8)
Ciddi komplikasyonlara yol açan ekstramedüller hematopoez (EMH) kitleleri (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8)

Tedaviye ara verin

Advers reaksiyon düzeldiğinde veya başlangıca döndüğünde önceki dozda yeniden başlayın

4.3. Kontrendikasyonlar

Gebelik (Bkz. bölüm 4.6).

Ekstramedüller hematopoez (EMH) kitlelerinin büyümesini kontrol altına almak için tedavi gereken hastalar.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Tromboembolik olaylar

ï�¢-talasemi hastalarında, transfüzyona bağımlı hastalarda pivot çalışmanın çift kör aşamasında luspaterseptle tedavi edilen hastaların %3,6'sında (8/223) ve transfüzyona bağımlı olmayan hastalarda pivot çalışmanın açık etiketli aşamasında hastaların %0,7'sinde (1/134) tromboembolik olaylar (TEO) bildirilmiştir. Bildirilen TEO arasında derin ven trombozu (DVT), portal ven trombozu, pulmoner emboli iskemik inme ve yüzeysel tromboflebit bulunuyordu (bkz. bölüm 4.8). TEO bulunan hastaların tümüne splenektomi uygulanmıştı ve TEO gelişimine yol açan en az bir başka risk faktörü (ör. trombositoz öyküsü veya eşzamanlı hormon replasman tedavisi) bulunuyordu. TEO oluşumu, yüksek Hb düzeyleri ile ilişkilendirilmemiştir. Luspatersept tedavisinin potansiyel faydasının splenektomi geçirmiş ve TEO gelişimine yol açan başka risk faktörlerinin söz konusu olduğu ï�¢-talasemi hastalarındaki potansiyel TEO riskiyle karşılaştırılması gerekmektedir. Güncel klinik kılavuzlara uygun olarak, yüksek risk altındaki ï�¢-talasemi hastalarında tromboprofilaksi göz önünde bulundurulmalıdır.

Ekstramedüller hematopoez (EMH) kitleleri

Transfüzyona bağımlı ï�¢-talasemi hastalarında, pivot çalışmada ve uzun süreli takip çalışmasında luspatersept ile tedavi edilen hastaların %3,2'sinde (10/315) EMHkitleleri gözlenmiştir. Luspatersept ile tedavi edilen hastaların %1,9'unda (6/315) EMH kitlelerine bağlı omurilik basısı semptomları meydana gelmiştir (bkz. bölüm 4.8).

Transfüzyona bağımlı olmayan ï�¢-talasemi hastalarında, pivot çalışmada luspatersept ile tedavi edilen hastaların %6,3'ünde (6/96) EMH kitleleri gözlenmiştir. Luspatersept ile tedavi edilen hastaların %1'inde (1/96) EMH kitlelerine bağlı omurilik basısı meydana gelmiştir. Çalışmanın açık etiketli bölümünde, 2 ilave hastada olmak üzere hastaların toplam 8/134'ünde (%6) EMH kitleleri gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.8).

EMH kitleleri olan hastalarda tedavi sırasında bu kitlelerde kötüleşme ve komplikasyonlar görülebilir. Belirti ve semptomlar anatomik yerleşim yerine göre değişiklik gösterebilir. Hastalar tedavinin başlangıcında ve tedavi sırasında EMH kitlelerinden kaynaklanan semptom ve bulgular veya komplikasyonlar açısından izlenmelidir ve klinik kılavuzlara göre tedavi edilmelidir. EMH kitlelerine bağlı ciddi komplikasyonlar durumunda luspatersept tedavisi kesilmelidir.

Artan kan basıncı

MDS ve ï�¢-talasemideki pivot çalışmalarda, luspatersept ile tedavi edilen hastaların sistolik ve diyastolik kan basıncında başlangıca göre ortalama 5 mmHg artış olmuştur (bkz. bölüm 4.8). Luspatersept tedavisi gören transfüzyona bağımlı olmayan ï�¢-talasemi hastalarında tedavinin ilk 12 ayında artmış bir hipertansiyon insidansı gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Tedaviye sadece kan basıncı yeterince kontrol edildiğinde başlanmalıdır. Her luspatersept uygulamasından önce kan basıncı izlenmelidir. Luspatersept dozunun ayarlanması gerekebilir veya ertelenebilir ve hastalar güncel klinik kılavuzlara göre hipertansiyon için tedavi edilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 Tablo 5). İnatçı hipertansiyon veya önceden var olan hipertansiyonun alevlenmesi durumunda Reblozyl tedavisinin potansiyel faydası yeniden değerlendirilmelidir.

Travmatik kırık

Transfüzyona bağımlı olmayan ï�¢-talasemi hastalarında, luspatersept ile tedavi edilen hastaların %8,3'ünde (8/96) travmatik kırıklar gözlenmiştir. Hastalar travmatik kırık riski konusunda bilgilendirilmelidir.

Sodyum içeriği

Bu tıbbi ürün her “dozâ€�unda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermezâ€�.

İzlenebilirlik

Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Resmi bir klinik etkileşim çalışması gerçekleştirilmemiştir. Demir şelatörü ajanların eşzamanlı kullanımının luspaterseptin farmakokinetiği üzerinde bir etkisi olmamıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar /Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, Luspatersept tedavisi süresince ve son dozu takiben en az 3 ay boyunca etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır. Luspatersept tedavisine başlamadan önce çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar için bir gebelik testi yapılmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda luspatersept tedavisine başlanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3). luspatersept gebelik doneminde uygulandığı takdirde ciddi doğum kusurlarına yol açtığından şüphelenilmektedir. Gebe kadınlarda Luspatersept kullanımına ilişkin veri mevcut değildir. Hayvanlarda yapılan çalışmalar üreme toksisitesi göstermiştir (bkz: bölüm 5.3). Luspatersept gebelikte kontrendikedir (bkz bölüm 4.3). Bir hastanın gebe kalması halinde Luspatersept sonlandırılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Luspatersept veya metabolitlerinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emziren sıçanların sütünde Luspatersept tespit edilmiştir (bkz. bölüm 5.3). Luspaterseptin yenidoğanlar/bebeklerdeki bilinmeyen yan etkileri nedeniyle, emzirmenin bebek açısından yararı ve tedavinin anne açısından yararı dikkate alınarak, Luspatersept tedavisi sırasında ve son dozdan sonraki 3 ay boyunca emzirmeye son verilmesi veya Luspatersept tedavisinin sonlandırılması konusunda bir karar verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Luspaterseptin insanlarda fertilite üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Hayvanlardaki bulgular ışığında, luspatersept dişi fertilitesini riske atabilir (bkz. bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

REBLOZYL'in araç ve makine kullanımı üzerinde önemsenmeyecek düzeyde etkisi olabilir. Bu işler sırasında reaksiyon verebilme becerisi yorgunluk, vertigo, baş dönmesi veya senkop gibi riskler nedeniyle bozulabilir (bkz. bölüm 4.8). Bu nedenle, hastalara araç ve makine kullanma becerileri üzerindeki etkilerini öğrenene dek dikkatli olmaları tavsiye edilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Miyelodisplastik sendromlar

REBLOZYL alan hastalarda en sık bildirilen (hastaların en az %15'i) advers ilaç reaksiyonları arasında yorgunluk, diyare, asteni, bulantı, baş dönmesi, sırt ağrısı ve baş ağrısı bulunuyordu. En yaygın şekilde bildirilen ≥3. Derece advers ilaç reaksiyonları (hastaların en az %2'si) arasında senkop/presenkop, yorgunluk, hipertansiyon ve asteni bulunuyordu. En yaygın şekilde bildirilen ciddi advers ilaç reaksiyonları (hastaların en az %2'si) idrar yolu enfeksiyonu, sırt ağrısı ve senkoptu.

Asteni, yorgunluk, baş dönmesi ve başağrısı tedavinin ilk 3 ayında daha sık meydana gelmiştir.

Luspatersept ile tedavi edilen hastaların %2,0'sinde tedavi yan etki nedeniyle sonlandırılmıştır. Luspatersept tedavi kolunda tedavinin sonlandırılmasına yol açan yan etkiler yorgunluk ve baş ağrısıydı.

Transfüzyona bağımlı ï�¢-talasemi

REBLOZYL alan hastalarda en sık bildirilen (hastaların en az %15'i) advers ilaç reaksiyonları arasında baş ağrısı, kemik ağrısı ve artralji bulunuyordu. En yaygın şekilde bildirilen seviye 3 ve üzeri advers ilaç reaksiyonu hiperürisemiydi. Bildirilen en ciddi yan etkiler arasında, derin ven trombozu, iskemik inme, portal ven trombozu ve pulmoner embolizm gibi tromboembolik olaylar bulunuyordu (bkz. bölüm 4.4).

Kemik ağrısı, asteni, yorgunluk, baş dönmesi ve başağrısı tedavinin ilk 3 ayında daha sık meydana gelmiştir.

Luspatersept ile tedavi edilen hastaların %2,6'sında tedavi yan etki nedeniyle sonlandırılmıştır. Luspatersept tedavi kolunda tedavinin sonlandırılmasına yol açan yan etkiler artralji, sırt ağrısı, kemik ağrısı ve baş ağrısıydı.

Transfüzyona bağımlı olmayan ï�¢-talasemi

Reblozyl alan hastalarda en sık bildirilen advers ilaç reaksiyonları (hastaların en az %15'i) kemik ağrısı, baş ağrısı, artralji, sırt ağrısı, prehipertansiyon ve hipertansiyon idi. En sık bildirilen ≥ 3. Derece ve en ciddi advers reaksiyon (hastaların en az %2'si) travmatik kırıktı. Hastaların %1'inde EMH kitlelerine bağlı omurilik basısı meydana geldi.

Kemik ağrısı, sırt ağrısı, üst solunum yolu enfeksiyonu, artralji, baş ağrısı ve prehipertansiyon tedavinin ilk 3 ayında daha sık meydana geldi.

Advers ilaç reaksiyonlarının çoğu ciddi değildi ve tedavinin sonlandırılmasını gerektirmedi. Luspatersept ile tedavi edilen hastaların %3,1'inde bir yan etki nedeniyle tedavi sonlandırılmıştır. Tedavinin sonlandırılmasına yol açan yan etkiler omurilik basısı, ekstramedüller hematopoez ve artraljiydi.

Yan etkilerin tablo şeklindeki listesi

MDS ve ï�¢-talasemideki pivot çalışmalarda ve uzun süreli takip çalışmasındaki hastalarda gözlemlenen ve bildirilen her yan etki için en yüksek sıklık aşağıda Tablo -6'da gösterilmiştir. Yan etkiler aşağıda vücut organ sistem sınıfı ve sıklığa göre sunulmaktadır. Sıklıklar: çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100 ila ≥1/10), yaygın olmayan (≥1/1.000 ila ≥ 1/100), seyrek (≥1/10.000 ila ≥1/1.000), çok seyrek (<1/10.000) olarak tanımlanmaktadır.

Tablo 6. MDS veya ï�¢-talasemi için üç pivot çalışmada REBLOZYL ile tedavi edilen

hastalardaki advers ilaç reaksiyonları (ADR'ler)

Sistem organ sınıfı	Tercih edilen terim	MDS için sıklık (tüm dereceler)	ï�¢-talasemi için sıklık (tüm dereceler)
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	bronşit	Çok yaygın	Yaygın
	idrar yolu enfeksiyonu	Çok yaygın	Yaygın
	üst solunum yolu enfeksiyonu	Yaygın	Çok yaygın
	influenza	Yaygın	Çok yaygın
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	ekstramedüller hematopoez	Bilinmiyor	Yaygın
Bağışıklık sistemi hastalıkları	aşırı duyarlılık	Yaygın	Yaygın
Metabolizma ve beslenme bozuklukları	hiperürisemi	Yaygın	Yaygın
Psikiyatrik hastalıklar	insomni	Yaygın	Çok yaygın
	anksiyete		Yaygın
	irritabilite		Yaygın
Sinir sistemi hastalıkları	baş dönmesi	Çok yaygın	Çok yaygın
	baş ağrısı	Çok yaygın	Çok yaygın
	migren		Yaygın
	omurilik basısı		Yaygın
	senkop/resenkop	Yaygın	Yaygın
Kulak ve iç kulak hastalıklar	vertigo/pozisyonel vertigo	Yaygın	Yaygın
Vasküler hastalıklar	prehipertansiyon		Çok yaygın
	hipertansiyon	Yaygın	Çok yaygın
	tromboembolik olaylar	Yaygın	Yaygın
Solunum sistemi, torasik ve mediastinal hastalıklar	öksürük	Çok yaygın
	epistaksis	Yaygın	Yaygın
	dispne	Çok yaygın	Yaygın

Gastrointestinal hastalıklar	karın ağrısı	Yaygın	Çok yaygın
	diyare	Çok yaygın	Çok yaygın
	bulantı	Çok yaygın	Çok yaygın
Hepatobiliyer hastalıklar	alanin aminotransferaz artışı		Yaygın
	aspartat aminotransferaz artışı		Çok yaygın
	kan bilirubin artışı		Çok yaygın
Kas iskelet bozuklukları ve bağ doku hastalıkları	sırt ağrısı	Çok yaygın	Çok yaygın
	artralji	Yaygın	Çok yaygın
	kemik ağrısı	Yaygın	Çok yaygın
Böbrek idrar yolu hastalıkları	proteinüri		Yaygın
	albüminüri		Yaygın
Genel bozukluklar ve uygulama uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	grip benzeri hastalık	Yaygın
	yorgunluk	Çok yaygın	Çok yaygın
	asteni	Çok yaygın	Çok yaygın
	Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları	Yaygın	Yaygın
Yaralanma ve zehirlenme	travmatik kırık		Yaygın

Üç pivot çalışma ACE-536-MDS-001(MDS), ACE-536-B-THAL-001 (transfüzyona bağımlı

ï�¢-talasemi) ve ACE-536-B-THAL-002 (transfüzyona bağımlı olmayan ï�¢-talasemi) çalışmalarıdır.

* Aşırı duyarlılık; göz kapağı ödemi, ilaç aşırı duyarlılığı, yüzde şişlik, periorbital ödem, yüz ödemi, anjiyoödem, dudaklarda şişme, ilaç erüpsiyonunu kapsamaktadır.

Seçilmiş yan etkilerin tanımı

Kemik ağrısı

Kemik ağrısı, luspatersept ile tedavi edilen transfüzyona bağımlı olmayan β-talasemi hastalarının %36,5'inde (plasebo %6,1) luspatersept ile tedavi edilen transfüzyona bağımlı β-talasemi hastalarının %19,7'sinde (plasebo %8,3) ve luspatersept ile tedavi edilen MDS hastalarının %2,6'sında (plasebo %3,9) bildirilmiştir. Luspatersept ile tedavi edilen transfüzyona bağımlı olmayan β-talasemi hastalarında çoğu olay (32/35) 1-2. Derece olup 3 olay 3. Derece idi. Hiçbir hasta kemik ağrısı nedeniyle tedaviyi sonlandırmadı. Luspatersept ile tedavi edilen transfüzyona bağımlı β-talasemi hastalarında, kemik ağrısı 4.-6. Aylara (%3,7) kıyasla ilk 3 ay içerisindeenyaygındı(%16,6).Olayların çoğu (41/44 olay)

1.-2. Derece iken 3 olay 3. Dereceydi. 44 olaydan bir tanesi ciddiydi ve 1 olay tedavinin sonlandırılmasına neden olmuştur.

Artralji

Artralji, luspatersept ile tedavi edilen transfüzyona bağımlı olmayan β-talasemi hastalarının



%29,2'sinde (plasebo %14,3), luspatersept ile tedavi edilen transfüzyona bağımlı β-talasemi hastalarının %19,3'ünde (plasebo %11,9) ve luspatersept ile tedavi edilen MDS hastalarının

%5,2'sinde (plasebo %11,8) bildirilmiştir. Luspatersept ile tedavi edilen transfüzyona bağımlı olmayan β-talasemi hastalarında çoğu olay (26/28) 1-2. Derece olup 2 olay 3. Derecedir. Luspatersept ile tedavi edilen transfüzyona bağımlı ve transfüzyona bağımlı olmayan β-talasemi hastalarında, artralji sırasıyla 2 (%0,9) ve 1 hastada (%1) tedavinin sonlandırılmasına neden olmuştur.

Hipertansiyon

Luspatersept ile tedavi edilen hastaların sistolik ve diyastolik kan basıncında başlangıca göre ortalama 5 mmHg artış olmuş, bu plasebo olan hastalarda gözlemlenmemiştir. Hipertansiyon, luspatersept ile tedavi edilen MDS hastalarının %8,5'inde (plasebo %9,2), luspatersept ile tedavi edilen transfüzyona bağımlı olmayan β-talasemi hastalarının %19,8'inde (plasebo %,2) ve luspatersept ile tedavi edilen transfüzyona bağımlı β-talasemi hastalarının %8,1'inde (plasebo %2,8) bildirilmiştir (bakınız bölüm 4.4).

Luspatersept ile tedavi edilen transfüzyona bağımlı olmayan β-talasemi hastalarında ilk 8-12 ayda hipertansiyon insidansında artış gözlenmiştir (bakınız bölüm 4.4).

Luspatersept ile tedavi edilen 5 hastada (%3,3) ve plasebo alan 3 hastada (%3,9) olmak üzere MDS hastalarında 3. Derece hipertansiyon olayları bildirilmiştir.

Luspatersept ile tedavi edilen transfüzyona bağımlı olmayan β-talasemi hastalarında, olayların çoğu (16/19) 1-2. Derece olup 3. Derece olaylar 3 hastada (%3,1) bildirilmiştir (plasebo

%0,0). Transfüzyona bağımlı β -talasemi hastalarında, 3. Derece olaylar luspatersept ile tedavi edilen 4 hastada (%1,8) bildirilmiştir (plasebo %0,0) (bakınız bölüm 4.4).

Aşırı duyarlılık

Aşırı duyarlılık türünden reaksiyonlar (göz kapağı ödemi, ilaç aşırı duyarlılığı, yüzde şişme, periorbital ödem, yüz ödemi, anjiyoödem, dudaklarda şişme, ilaç erüpsiyonu), luspatersept ile tedavi edilen MDS hastalarının %4,6'sında (plasebo %2,6) transfüzyona bağımlı β-talasemi hastalarının %4,5'inde (plasebo %1,8) bildirilmiştir. Klinik çalışmalarda olayların tümü Derece 1-2 idi. Luspatersept ile tedavi edilen transfüzyona bağımlı β-talasemi hastalarında, aşırı duyarlılık 1 hastada (%0,4) tedavinin sonlandırılmasına neden olmuştur. Yüz ödemi transfüzyona bağımlı olmayan β-talasemi hastalarının %3,1'inde (plasebo %0,0) meydana gelmiştir.

Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları

Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (enjeksiyon bölgesi eritemi, enjeksiyon bölgesi prüriti, enjeksiyon bölgesinde şişlik ve enjeksiyon bölgesinde döküntü dahil olmak üzere) transfüzyona bağımlı olmaya β-talasemi hastalarının %5,2'sinde (plasebo %0,0), MDS hastalarının %3,9'unda (plasebo %0,0) ve transfüzyona bağımlı β-talasemi hastalarının

%2,2'sinde (plasebo %1,8) bildirilmiştir. Klinik çalışmalarda olayların tümü 1. Derece idi ve hiçbiri tedavinin sonlandırılmasına neden olmamıştır.

Tromboembolik olaylar



embolizm) luspatersept alan transfüzyona bağımlı β-talasemi hastalarının %3,6'sında (plasebo

%0,9) meydana gelmiştir. Transfüzyona bağımlı olmayan β-talasemideki pivot çalışmanın açık etiketli fazında, hastaların %0,7'sinde tromboembolik olay (yüzeysel tromboflebit) meydana gelmiştir. Olayların tümü splenektomi uygulanmış olan ve en az bir başka risk faktörü daha bulunan hastalarda bildirilmiştir. Luspatersept ve plasebo kollarındaki MDS hastalarında TEO'lar açısından farklılık gözlenmemiştir. Bakınız bölüm 4.4.

Ekstramedüller hematopoez kitleleri

Luspatersept alan transfüzyona bağımlı β-talasemi hastalarının 10/315'inde (%3,2) EMH kitleleri meydana gelmiştir (plasebo %0). Beş olay 1-2. Derece, 4 olay 3. Derece ve 1 olay 4. Derece idi. EMH kitleleri nedeniyle üç hastada tedavi sonlandırılmıştır. Bkz. bölüm 4.4.

Luspatersept alan transfüzyona bağımlı olmayan β-talasemi hastalarının 6/96'sında (%6,3) EMH kitleleri meydana gelmiştir (plasebo %2). Olayların çoğu (5/6) 2. Derece ve 1'i 1. Derece idi. Bir hastada EMH kitleleri nedeniyle tedavi sonlandırıldı. Çalışmanın açık etiketli bölümü sırasında, hastaların toplam 8/134'ü için (%60) ilave 2 hastada EMH kitleleri gözlenmiştir. Olayların çoğu (7/8) 1-2. Derece idi ve standart klinik uygulama ile tedavi edilebildi. 6/8 hastada, olay başladıktan sonra luspatersept tedavisine devam edildi. Bkz. bölüm 4.4.

EMH kitleleri, luspatsept ile uzun süreli tedaviden sonra da ortaya çıkabilir (yani 96 hafta sonra).

Omurilik basısı

Luspatersept alan transfüzyona bağımlı β-talasemi hastalarının 6/315'inde (%1.9) omurilik basısı veya EMH kitlelerine bağlı semptomlar meydana gelmiştir (plasebo %0). Dört hastada,

≥ 3. Derece omurilik basısı semptomları nedeniyle tedavi sonlandırıldı.

Luspatersept alan EMH kitlesi öyküsü olan, transfüzyona bağımlı olmayan β-talasemi hastalarının 1/96'sında (%1) EMH kitlelerine bağlı omurilik basısı meydana gelmiştir. Bu hastada, 4. Derece omurilik basısı nedeniyle tedavi sonlandırılmıştır. Bkz. bölüm 4.4.

Travmatik kırık

Luspatersept alan transfüzyona bağımlı olmayan ï�¢-talasemili 8 (%8,3) hastada (plasebo %2) ve luspatersept alan transfüzyona bağımlı ï�¢-talasemili 1 (%0,4) hastada (plasebo %0) travmatik kırık meydana gelmiştir. Transfüzyona bağımlı olmayan ï�¢-talasemi hastalarında, luspatersept ile tedavi edilen 4 hastada (%4,2) ve plasebo alan 1 hastada (%2) ≥ 3. Derece olaylar bildirilmiştir.

İmmünojenisite

MDS klinik çalışmalarında, luspatersept ile tedavi edilen ve anti-luspatersept antikorlarının varlığı açısından değerlendirilebilen 260 MDS hastasının analizi, luspatersepte karşı nötralize edici antikorları bulunan 9 (%3,5) MDS hastası dahil olmak üzere test edilen 23 (%8,8) MDS hastasının tedaviyle ortaya çıkan anti-luspatersept antikorları açısından pozitif olduğunu göstermiştir.

Transfüzyona bağımlı ve transfüzyona bağımlı olmayan ï�¢-talasemi klinik çalışmalarında, luspatersept ile tedavi edilen ve anti-luspatersept antikorlarının varlığı açısından değerlendirilebilen 380 ï�¢-talasemi hastasının analizi, luspatersepte karşı nötralize edici antikorları bulunan 5 (%1,3) ï�¢-talasemi hastası dahil olmak üzere test edilen 7 (%1,84) ï�¢- talasemi hastasının tedaviyleortayaçıkananti-luspatersept antikorları açısından pozitif

Luspatersept serum konsantrasyonu, nötralize edici antikorların varlığında düşme eğilimi göstermiştir. Anti-luspatersept antikorları bulunan hastalar için bildirilen ciddi sistemik aşırı duyarlılık reaksiyonları bulunmuyordu. Aşırı duyarlılık türü reaksiyonlar veya enjeksiyon bölgesi reaksiyonları ile anti-luspatersept antikorlarının varlığı arasında bir ilişki yoktu.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; telefon: 0 800 314 00 08, faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Luspatersept doz aşımı, Hb değerlerinde arzu edilenin düzeyin üzerinde bir artışa neden olabilir. Doz aşımı durumunda, luspatersept tedavisi Hb ≤ 11g/dL olana dek ertelenmelidir.

Flakon 30 saniye boyunca dairesel hareketle yavaşça döndürülür. Döndürme bırakılır ve 30 saniye boyunca flakon dik şekilde bekletilir.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.

Gıda Alerjisi Her yıl milyonlarca insan yiyeceklere alerji gösteriyor.