3.   FARMASÖTİK FORMU

Film kaplı tablet.

Beyaz renkli, oblong, bikonveks film kaplı tabletler.

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Majör depresif bozukluk ataklarının tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Yetişkinler:

Etkili günlük doz genelde 15 ve 45 mg arasındadır; başlangıç dozu 15 ya da 30 mg'dır. Mirtazapin genel olarak tedaviden 1-2 hafta sonra etkisini göstermeye başlar. Yeterli dozdaki tedavi, 2-4 hafta içinde olumlu yanıta yol açmalıdır. Yeterli yanıt alınamadığı durumlarda, doz en yüksek doza kadar artırılabilir. Daha sonraki 2-4 haftada yanıt alınamaz ise tedavi kesilmelidir.

Depresyonlu hastalar, semptomların tamamen ortadan kalktığından emin olabilmek için en az 6 ay olmak üzere yeterli bir dönem boyunca tedavi edilmelidir.

Yoksunluk semptomlarına yol açmamak için mirtazapin tedavisine aşamalı olarak son verilmesi önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Uygulama şekli:

Mirtazapinin eliminasyon yarılanma ömrü 20-40 saattir. Bu nedenle günde tek seferlik uygulama için uygundur. Tercihen yatmadan önce, tek seferlik gece dozu olarak verilmelidir. REDEPRA gün içerisinde ikiye bölünmüş dozlar şeklinde de alınabilir (sabah bir sefer ve akşam bir sefer). Eğer bölünmüş olarak alınan dozlar eşit değil ise yüksek doz gece alınmalıdır.

Tabletler, ağızdan bir miktar sıvı ile alınmalıdır ve çiğnenmeden yutulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Mirtazapinin klerensi orta ila şiddetli renal yetmezliği olan hastalarda azalabilir (kreatinin klerensi <40 ml/dak). Bu hasta grubuna REDEPRA reçete edilirken bu durum göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

Mirtazapinin klerensi karaciğer yetmezliği olan hastalarda azalabilir. Bu durum, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda araştırılmadığı için özellikle bu hasta grubu olmak üzere karaciğer yetmezliği bulunan hastalara REDEPRA reçete edilirken bu azalma göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

Mirtazapin, kısa dönem iki klinik çalışmada etkililiği gösterilmediği için (bkz. Bölüm 5.1) ve güvenlilik kaygıları nedeniyle (bkz. Bölüm 4.4, 4.8 ve 5.1), çocuklar ve 18 yaşından küçük adölesanlarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Geriyatrik popülasyon:

Önerilen doz yetişkinlerle aynıdır. Yaşlılarda doz artımı, yeterli ve güvenilir bir yanıtın alınabilmesi için yakın gözlem altında gerçekleştirilmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin madde

Monoamin oksidaz (MAO) inhibitörleriyle mirtazapinin birlikte kullanımı (bkz. Bölüm 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Farmakodinamik etkileşimler

Mirtazapin MAO inhibitörleri ile eş zamanlı olarak ya da MAO inhibitör tedavisi kesilmesinden sonraki iki hafta içinde verilmemelidir. Mirtazapinle tedavi edilen hastalar MAO inhibitörleriyle tedavi edilmeden önce aradan yaklaşık iki hafta geçmelidir (bkz. Bölüm 4.3).

Ayrıca, selektif serotonin geri-alım inhibitörlerinde (SSRI'lar) olduğu gibi diğer serotonerjik etkin maddelerin (L-triptofan, triptanlar, tramadol, linezolid, metilen mavisi, SSRI'lar, venlafaksin, lityum ve St. John's Wort – Hypericum perforatum (sarı kantaron) – preparatları) birlikte kullanılması, serotonin ile ilişkili etkilerin insidansını yükseltebilir

(serotonin sendromu: bkz. Bölüm 4.4). Bu etkin maddelerin mirtazapinle kombinasyonu sırasında dikkatli olunması önerilir ve daha yakın klinik izlem gerekir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Doktorlar, çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınları etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmaları konusunda yönlendirmelidir.

Gebelik dönemi

Mirtazapinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin kontrollü klinik çalışmalardan elde edilen yeterli veri bulunmamaktadır. Mirtazapinin gebe kadınlarda kullanılmasına ilişkin sınırlı veriler, konjenital malformasyon riskinde artış olduğunu göstermemiştir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, klinik olarak anlamlı hiçbir teratojenik etki göstermemiştir, ancak gelişimsel toksisite gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Epidemiyolojik veriler gebelikte, özellikle gebeliğin son zamanlarında, selektif serotonin geri-alım inhibitörleri (SSRI'lar) kullanımının yenidoğanda kalıcı pulmoner hipertansiyon (PPHN) riskini arttırabileceğini göstermektedir. PPHN ve mirtazapin kullanımı arasındaki ilişkiyi gösteren çalışmalar yapılmamış olmasına rağmen, ilgili etki mekanizması (serotonin konsantrasyonlarında artış) göz önüne alındığında potansiyel risk göz ardı edilemez.

Gebe kadınlara reçete edilirken dikkatli olmak gerekmektedir. Eğer REDEPRA doğuma veya doğumdan kısa bir süre öncesine kadar kullanılırsa, olası kesilme etkileri göz önünde bulundurularak yenidoğanın doğumdan sonra izlenmesi önerilir.

REDEPRA gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Hayvan çalışmalarında ve insanlardaki sınırlı veriler, mirtazapinin anne sütüne çok az miktarlarda geçtiğini göstermiştir. Bebeğin emzirilerek beslenmesi/beslenmemesi veya REDEPRA tedavisine devam edilmesi/edilmemesi kararı, anne sütünün bebeğe faydası ve REDEPRA tedavisinin anneye faydaları hesaba katılarak verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlar üzerinde yapılan klinik olmayan üreme toksisitesi çalışmaları fertilite üzerinde herhangi bir etkisi olduğunu göstermemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

REDEPRA araç ve makine kullanma yeteneğini hafif veya orta derecede etkilemektedir. REDEPRA, konsantrasyonu ve uyanıklığı bozabilir (özellikle tedavinin başlangıç evresinde). Hastalar, motorlu araç veya hareketli makinelerin kullanımı gibi dikkat ve iyi konsantrasyon gerektiren tehlike potansiyeli bulunan işlerden kaçınmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Depresyondaki hastalarda hastalığın kendisi ile ilişkili birçok semptom ortaya çıkar. Bu nedenle bazen bu semptomların hastalığın kendisine mi ait olduğu yoksa REDEPRA tedavisinin sonucu olarak mı geliştiğinin belirlenmesi güçtür.

Güvenlilik profilinin özeti

Somnolans, sedasyon, ağız kuruması, kilo artışı, iştah artışı, sersemlik ve yorgunluk, plasebo-kontrollü, randomize çalışmalarda, mirtazapin ile tedavi edilen hastaların

%5'inden fazlasında meydana gelen, en sık bildirilen advers reaksiyonlardır (aşağıya bakınız).

Stevens-Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN), eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS), büllöz dermatit ve eritema multiforme dahil şiddetli kutanöz advers reaksiyonların (SCARs), mirtazapin tedavisi ile ilişkili olduğu bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Advers reaksiyonların listesi

Hastalarda yapılan tüm plasebo-kontrollü, randomize çalışmalar (majör depresif bozukluk dışındaki endikasyonlarda yapılanlar dahil) mirtazapinin advers reaksiyonları bakımından değerlendirilmiştir. Meta-analizde, planlanan tedavi süresi en fazla 12 hafta olan ve günde 60 miligrama varan mirtazapin dozları verilen 1501 hastayla (134 hasta- yılı) plasebo verilen 850 hastanın (79 hasta-yılı) yer aldığı 20 çalışma ele alınmıştır. Bu çalışmaların uzatma dönemleri, plasebo tedavisiyle karşılaştırılabilirliğin devam ettirilmesi amacıyla alınmamıştır.

Klinik çalışmalardaki mirtazapin tedavisi sırasında, plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlam taşıyacak şekilde daha fazla görülen advers olaylarla, bizzat hastalar tarafından bildirilen advers olayların kategorize edilmiş insidansları aşağıda gösterilmektedir. Spontan bildirimlerden advers reaksiyonların sıklığı, bu olayların klinik araştırmalarda bildirim oranına dayanır. Plasebo-kontrollü, randomize çalışmalarda olmayan vakaların spontan bildirimlerinden mirtazapin ile advers reaksiyon sıklığı “bilinmiyorâ€� olarak sınıflandırılmıştır.

Mirtazapin kullanıcılarında bildirilmiş olan advers ilaç reaksiyonlarının listesi, aşağıda verilmektedir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır:

Çok yaygın (≥ 1/10), yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10), yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila <1/100), seyrek (≥ 1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Kemik iliği depresyonu (granülositopeni, agranülositoz, aplastik anemi, trombositopeni), eozinofili

Endokrin hastalıkları

Bilinmiyor: Uygun olmayan antidiüretik hormon salınımı, hiperprolaktinemi (ve ilgili semptomlar örneğin galaktore ve jinekomasti)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın: Kilo artışı1, iştah artışı1 Bilinmiyor: Hiponatremi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Anormal rüyalar, konfüzyon, anksiyete2,5, uykusuzluk3,5

Yaygın olmayan: Kabuslar2, mani, ajitasyon2, halüsinasyonlar, psikomotor huzursuzluk (akatizi, hiperkineziyi içermektedir)

Seyrek: Saldırganlık

Bilinmiyor: İntihar düşüncesi6, intihar davranışı6, uyurgezerlik

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Somnolans1,4, sedasyon1,4, baş ağrısı Yaygın: Letarji1, sersemlik, tremor, amnezi8

Yaygın olmayan: Parestezi2, huzursuz bacak, senkop Seyrek: Miyoklonus

Bilinmiyor: Konvülsiyonlar (travmalar), serotonin sendromu, oral parestezi, dizartri

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Ortostatik hipotansiyon Yaygın olmayan: Hipotansiyon2

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Ağız kuruluğu

Yaygın: Bulantı3, diyare2, kusma2, konstipasyon1 Yaygın olmayan: Oral hipoestezi

Seyrek: Pankreatit

Bilinmiyor: Ağızda ödem, tükürük salgısında artış

Hepato-bilier hastalıklar

Seyrek: Serum transaminazlarında yükselme

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Ekzantem2

Bilinmiyor: Stevens-Johnson sendromu, bülloz dermatit, eritema multiforme, toksik epidermal nekroliz, eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS).

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Artralji, miyalji, sırt ağrısı1 Bilinmiyor: Rabdomiyoliz7

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Bilinmiyor: Üriner retansiyon

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Bilinmiyor: Priapizm

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Periferik ödem1, yorgunluk Bilinmiyor: Genel ödem, lokal ödem

Araştırmalar

Bilinmiyor: Kreatin kinaz artışı

Klinik çalışmalar sırasındaki laboratuvar değerlendirmelerinde, transaminazlarda ve gamma-glutamiltransferazda geçici artışlar gözlenmiştir (ancak bunlara eşlik eden advers olaylar mirtazapin tedavisi sırasında, plaseboya eşlik edenlerden istatistik anlam taşıyacak şekilde daha sık görülmemiştir).

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda yapılan klinik çalışmalarda yaygın olarak kilo alımı, ürtiker ve hipertrigliseridemi (aynı zamanda bkz. Bölüm 5.1) gibi advers olaylar gözlemlenmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35

99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Tek başına mirtazapin doz aşımına ilişkin var olan deneyim semptomların genellikle hafif olduğunu göstermektedir. Merkezi sinir sistemi depresyonu ile birlikte oryantasyon bozukluğu ve uzamış sedasyon, beraberinde taşikardi ve hafif hiper ya da hipotansiyon bildirilmiştir. Bununla birlikte, özellikle karışık doz aşımlarında ve tedavi edici dozdan çok yüksek dozlarda daha ciddi (ölümü de içeren) sonuçlarla karşılaşma olasılığı vardır. Bu vakalarda QT uzaması ve Torsades de Pointes de bildirilmiştir.

Doz aşımı olgularında yaşamsal işlevler için, uygun semptomatik ve destekleyici tedavi uygulanmalıdır. EKG monitörizasyonu yapılmalıdır. Aktif kömür veya gastrik lavaj da düşünülmelidir.

Pediyatrik hastalarda doz aşımı durumunda yukarıda yetişkinler için anlatılan uygun işlemler yapılmalıdır.




5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antidepresanlar ATC kodu: N06AX11

Etki mekanizması/farmakodinamik etkiler:

Mirtazapin, merkezi noradrenerjik ve serotonerjik nörotransmiter iletimini artıran, merkezi etkili bir presinaptik α antagonistidir. Serotonerjik nörotransmisyon artışı, özellikle 5-HT reseptörleri aracılığıyla gerçekleşir çünkü mirtazapin hem 5-HT hem de 5-HT reseptörlerini bloke eder. Mirtazapinin her iki enantiomerinin de antidepresif etkiye katkıda bulunduğu kabul edilmektedir; S(+) enantiomeri α ve 5-HT reseptörlerini, R(-) enantiomeri 5-HT reseptörlerini bloke eder.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Histamin H-antagonistik etkisi, mirtazapinin sedatif etkisi ile ilişkilidir. Mirtazapinin antikolinerjik etkisi pratik olarak yoktur ve tedavi edici dozlarda kardiyovasküler sistem üzerinde yalnızca sınırlı etkisi (örn. ortostatik hipotansiyon) vardır.

Mirtazapinin QTc aralığı üzerine etkisi, randomize, plasebo ve moksifloksasin kontrollü,

45 mg'lık genel kullanım dozu ve 75 mg'lık supra terapötik doz alan 54 sağlıklı gönüllünün dahil edildiği bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Doğrusal E modeli QTc aralıklarının uzamasının, klinik olarak anlamlı bir uzama için eşik değerin altında kaldığını göstermiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

Yaşları 7 – 18 arasında değişen ve majör depresif bozukluğu olan çocuklarda (n=259) esnek doz kullanılarak yapılan ve ilk 4 hafta boyunca 15 - 45 mg mirtazapin, sonraki 4 hafta boyunca 15, 30 veya 45 mg mirtazapin verilen; çift-kör, plasebo-kontrollü, randomize iki çalışmada, mirtazapinle plasebo arasında primer ve tüm sekonder sonlanım noktaları bakımından istatistiksel anlama sahip hiçbir fark ortaya konulamamıştır. Plasebo verilen çocukların %5,7'sine karşılık mirtazapin verilen çocukların %48,8'inde istatistiksel anlama sahip (%7 veya daha fazla) kilo artışı gözlenmiştir. Mirtazapin grubunda ürtiker (%6,8'e karşılık %11,8) ve hipertrigliseridemi de (%0'a karşılık %2,9), plasebo grubundakinden daha fazla görülmüştür.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

REDEPRA ağızdan alındıktan sonra etkin madde mirtazapin hızla ve iyi biçimde emilir (biyoyararlanımı ~ %50). Plazma doruk konsantrasyonuna yaklaşık 2 saat sonra ulaşılır. Gıda alımının mirtazapinin farmakokinetiği üzerine etkisi yoktur.

Dağılım:

Mirtazapinin plazma proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık %85'tir.

Biyotransformasyon:

Ana biyotransformasyon yolları demetilasyon, oksidasyon ve izleyen konjugasyondur. İnsan karaciğer mikrozomlarından elde edilen in vitro verilere göre, mirtazapinin 8- hidroksi metabolitinin oluşumunda sitokrom P450 enzimlerinden CYP2D6 ve CYP1A2, N-demetil ve N-oksit metabolitlerinin oluşumunda CYP3A4 enzimi görev almaktadır. Demetil metaboliti farmakolojik olarak aktif olup, ana bileşik ile aynı farmakokinetik özelliklere sahiptir.

Eliminasyon:

Mirtazapin yaygın olarak metabolize olur ve birkaç gün içerisinde idrar ve feçes ile atılır. Ortalama eliminasyon yarılanma ömrü 20-40 saattir; 65 saate kadar devam eden daha uzun yarılanma ömrü değerleri nadiren bildirilmiştir ve genç erkeklerde daha kısa yarılanma ömrü izlenmektedir. Eliminasyon yarılanma ömrü günde tek doz kullanıma uygundur. Kararlı kan konsantrasyonuna 3-4 gün sonra ulaşılır ve bundan sonra birikim olmamaktadır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Mirtazapinin farmakokinetiği önerilen doz aralığında doğrusaldır.

Özel popülasyonlar:

Mirtazapin klerensi, böbrek ya da karaciğer yetmezliğinin sonucu olarak azalabilir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Konvansiyonel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel, üreme ve gelişim toksisitesi çalışmaları temel alındığında; klinik olmayan veriler insanlar için özel bir tehlike göstermemiştir.

Sıçan ve tavşanlar üzerinde yapılan üreme toksisitesi çalışmalarında, herhangi bir teratojenik etki gözlenmemiştir. İnsanlardaki maksimum terapötik maruziyete kıyasla sıçanlarda bunun iki katı sistemik maruziyette, laktasyonun ilk üç günü sırasında sıçanlarda implantasyon sonrası kayıplarda artış, yavruların doğum ağırlığında azalma ve hayatta kalan yavru sayısında azalma gözlenmiştir.

Mirtazapin, bir dizi gen mutasyonu ve kromozomal ve DNA hasarı testinde genotoksik etkiye neden olmamıştır. Sıçan karsinojenite çalışmasında bulunan tiroid bezi tümörleri ve fare karsinojenite çalışmasında bulunan hepatosellüler neoplazmaların, hepatik enzim indükleyicilerinin yüksek dozları ile uzun süreli tedavi ile ilişkili, türe özgü ve nongenotoksik yanıtlar olduğu düşünülmüştür.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği:

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı) Prejelatinize nişasta

Hidroksipropil selüloz Kolloidal silikon dioksit Magnezyum stearat

Film kaplamada:

Hidroksipropil metil selüloz* Titanyum dioksit (E171)* Polietilen glikol 400*

* Karışım halinde temin edilir.

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında ve orijinal ambalajında saklayınız. Işıktan ve nemden koruyunuz.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, PVC/PE/PVDC- Alüminyum folyo blister ambalajlarda, 14 veya 28 film kaplı tablet.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliğiâ€� ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliğiâ€�ne uygun olarak imha edilmelidir.

Travma Sonrası Bunalımı Travmatik bir olay, günlük olağan olayların dışında olan ve kişiyi derinden rahatsız eden bir olaydır.Birçok olay böyle bir etki gösterebilir.

Depresyonu Anlamak Depresyon farklı kişileri farklı biçimlerde etkiler. Duygusal veya fiziksel olmak üzere geniş alanda belirtilere sebep olabilir.Depresyona neler sebep olur?

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
MIRTARON	8699502092051	133.70TL
MOLREM	8697933020711
REDEPRA	8699541095013	133.70TL
REMERON	8699636091166	109.42TL
VELORIN	8699517091582
Diğer Eşdeğer İlaçlar

	Depresyonu Anlamak Depresyon farklı kişileri farklı biçimlerde etkiler. Duygusal veya fiziksel olmak üzere geniş alanda belirtilere sebep olabilir.Depresyona neler sebep olur?
	Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.
	Parkinson Hastalığı Hastalık ilk kez 1817 de İngiliz doktor James Parkinson tarafından tanımlanmış ve Dr. Parkinson hastalığı “sallayıcı felç” olarak kaleme almış.