4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

REFACTO AF kanama olaylarını düzeltmek ya da önlemek için, acil durumlarda, cerrahi müdahale yapılması gereken durumlarda Hemofili A hastalarında, geçici olarak eksik olan pıhtılaşma faktörünün yerine geçmek üzere kullanılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, Hemofili A konusunda deneyimli bir doktorun gözetiminde başlatılmalıdır.

Pozoloji:

Uygulanacak doz ve tekrarlayan infüzyon sıklığı için yol gösterici olması bakımından tedavi boyunca faktör VIII düzeylerinin takibi önerilir. Hastalar farklı toparlanma düzeyleri ve yarılanma ömrü ile faktör VIII'e olan yanıtları bakımından bireysel farklılık gösterebilir. Normal kilonun altında ya da üstündeki hastalarda vücut ağırlığı baz alınarak doz ayarlaması yapılması gerekebilir. Özellikle, majör cerrahi girişimlerde, replasman tedavisinin koagülasyon analizi (plazma faktör VIII aktivitesi) aracılığıyla kesin olarak izlenmesi zorunludur.

REFACTO AF ile tedavi sırasında hastaların faktör VIII düzeyleri takip edilirken, kromojenik tayin yönteminin kullanılması önerilmektedir. Hastaların kan örneklerindeki faktör VIII aktivitesini belirlemek için in vitro tromboplastin zamanı (aPTT) bazlı tek aşamalı pıhtılaşma tayin yöntemi kullanıldığında plazma faktör VIII aktivite sonuçları hem aPTT reaktif tipi hem de tayin sırasında kullanılan referanstan belirgin olarak etkilenebilmektedir. Ayrıca, aPTT bazlı tek aşamalı pıhtılaşma tayin yöntemi ile elde edilen sonuçlar ile kromojenik tayin yönteminden elde edilen sonuçlar arasında belirgin bir uyumsuzluk olabilmektedir. Tek aşamalı pıhtılaşma tayin yöntemindeki sonuçlar, tipik olarak kromojenik substrat tayin yöntemi sonuçlarından %20-50 daha düşüktür. Bu uyumsuzluğu düzeltmek amacıyla REFACTO AF laboratuvar standardı kullanılabilir (bkz. bölüm 5.2). Bu özellikle kullanılan laboratuvar ve/veya reaktif değişikliği yapılırken önemlidir.

Avrupa dışındaki ülkelerde onaylı bulunan bir diğer moroktokog alfa ürünü, tek aşamalı pıhtılaşma tayin yöntemi ile WHO Uluslararası Standardı'na göre kalibre edilmiş farklı bir üretim potensi belirlenmiştir; bu ürün XYNTHA ticari ismiyle bilinmektedir.

XYNTHA ve REFACTO AF'ye ait ürün potenslerini belirleyen metotlardaki farklılıklar nedeniyle, 1 IU XYNTHA ürünü (tek aşamalı tayin yöntemi ile kalibre edilmiş) yaklaşık olarak 1,38 IU REFACTO AF ürününe eşdeğerdir (kromojenik tayin yöntemi ile kalibre edilmiş). Normalde XYNTHA ile tedavi edilen bir hastaya REFACTO AF reçete edildiğinde hekim, faktör VIII düzeylerindeki toparlanma değerlerine dayanarak doz önerilerinde ayarlamalar yapmayı düşünebilir.

Hemofili A hastaları, seyahat sırasında tedavi şemalarına göre yeterli miktarda faktör VIII ürününü yanlarında bulundurmalıdır. Hastalar seyahate çıkmadan önce doktorlarına danışmalıdır.

Uygulanan faktör VIII'deki birim sayısı, faktör VIII ürünleri için güncel olan WHO normlarına göre Uluslararası Ünite (IU) şeklinde ifade edilir. Plazmadaki faktör VIII aktivitesi yüzde (normal insan plazmasındakine göre) ya da Uluslararası Birim (plazmada faktör VIII için tanımlanmış bir Uluslararası Standarda göre) olarak gösterilir. Bir IU faktör VIII aktivitesi, 1 ml normal insan plazmasındaki faktör VIII miktarına eşdeğerdir. Gereken faktör VIII dozunun hesaplanması kg olarak vücut ağırlığı başına 1 IU faktör VIII'in plazma faktör VIII aktivitesini 2 IU/dl artırması üzerinden yapılır. Gereken doz aşağıdaki formül üzerinden hesaplanır:

Gerekli ünite (IU) = vücut ağırlığı (kg) x istenilen faktör VIII artışı (% ya da IU/dl) x 0,5 (her IU/dl için IU/kg) 0,5 IU/kg (her IU/dl başına) faktör VIII infüzyonlarını takiben genel olarak gözlemlenen toparlanmanın karşılıklılığını temsil eder.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Replasman tedavisinin dozu ve süresi faktör VIII eksikliğinin ağırlığına, kanamanın yeri ve süresine ve hastanın klinik durumuna bağlıdır. Uygulanan dozlar hastanın klinik yanıtına göre ayarlanmalıdır. Bir inhibitör varlığında daha yüksek doz ya da uygun spesifik tedavi gerekebilir.

Uygulanacak olan miktar ve uygulama sıklığı daima her hastadaki klinik etkililiğine göre ayarlanmalıdır. Aşağıdaki hemorajik durumlarda, faktör VIII aktivitesi belirtilen süre ve plazma düzeylerinin (normalin %'si ya da IU/dl olarak) altına düşmemelidir. Aşağıdaki tablo kanama epizodları ve cerrahi sırasındaki doz ayarlaması için kılavuz olarak kullanılabilir:

Kanamanın derecesi/ Cerrahi prosedürün şekli	İstenilen faktör VIII düzeyi (% ya da IU/dl)	Dozların sıklığı (saat) / Tedavi süresi (gün)
Hemoraji
Erken hemartroz, oral ya da kas içine kanama	20-40	Her 12-24 saatte bir tekrarlayınız. Ağrı ile belirlenen kanama atağı düzelene ya da iyileşme sağlanana kadar en az 1 gün kullanınız.
Daha yaygın hemartroz, kas içi kanama ya da hematom	30-60	Ağrı ve akut bozukluk düzelene kadar 3-4 gün boyunca veya daha uzun süre her 12-24 saatte bir tekrarlayınız.
Hayatı tehdit eden hemorajiler	60-100	İnfüzyonu tehlike ortadan kalkana kadar her 8-24 saatte bir tekrarlayınız.
Cerrahi
Minör, (diş çekimi dahil)	30-60	En az 1 gün olacak şekilde, iyileşme sağlanana kadar her 24 saatte bir kullanınız.
Majör	80-100 (cerrahi öncesi ve sonrası)	İnfüzyonu yeterli yara iyileşmesi olana kadar her 8-24 saatte bir tekrar ediniz, daha sonra faktör VIII aktivitesinin %30 ila 60 (IU/dl) olmasını sağlayacak şekilde en az 7 gün daha devam ediniz.

Profilaksi

Ağır Hemofili A olan hastalarda kanamaya karşı uzun dönem profilakside genellikle uygulanan faktör VIII dozu 2 ila 3 gün aralıklarla kg olarak vücut ağırlığı başına 20 ila 40 IU'dur. Bazı durumlarda, özellikle genç hastalarda daha kısa aralıklar ya da daha yüksek doz gerekebilir.

Uygulama şekli:

İntravenöz kullanım içindir.

Kullanıma hazır şırınganın üst bölmesindeki liyofilize toz alt bölmesindeki çözücü [sodyum klorür 9 mg/ml (%0,9) çözelti] ile sulandırılmalıdır. Tozun tamamı çözününceye kadar kullanıma hazır şırıngayı yavaşça kendi ekseni etrafında döndürerek karıştırılmalıdır. Sulandırma ile ilgili daha detaylı bilgi için kullanma talimatına bakınız.

Sulandırıldıktan sonra çözelti berrak ya da hafif opak ve renksiz olmalıdır. İçinde görünür parçacıklar ya da renk değişikliği görülen çözelti kullanılmamalıdır.

Sulandırılmış ürün, di-(2-etilheksil) fitalat'ın (DEHP) polivinil klorür'den (PVC) ekstraksiyon hızını artırdığı bilinen polisorbat-80 içerir. Bu durum, çözelti olarak hazırlanmasını takiben PVC ambalajda saklama süresinin geçilmemesi dahil olmak üzere ürün hazırlanması ve uygulanması sırasında dikkate alınmalıdır. Bölüm 6.3'teki önerilere dikkatle uyulmalıdır.

REFACTO AF, enjeksiyonluk liyofilize tozun, enjeksiyonluk %0,9 sodyum klorür çözeltisi (temin edilen) ile sulandırılmasını takiben damar içi (IV) enjeksiyon yoluyla birkaç dakikada uygulanmalıdır. Uygulama hızı hastanın rahat hissetme durumuna göre belirlenmelidir. Sağlık çalışanı olmayan kişilerin ürünün uygulaması için uygun eğitimi almaları önerilmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek ya da karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlanması ile ilgili klinik çalışma bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

6 yaşından küçük çocuklarda REFACTO AF tedavisi yapılırken erişkinlerde ve daha büyük çocuklarda kullanılanlara kıyasla daha yüksek dozlara gereksinim olması öngörülmelidir (bkz. bölüm 5.2).

Geriyatrik popülasyon:

REFACTO AF'nin klinik çalışmalarına 65 yaş ve üzerindeki kişiler dahil edilmemiştir. REFACTO AF alan yaşlı hastalarda doz seçimi kişiye özel olmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hastalar, seri numarasını günlüklerine kaydetmek veya herhangi bir yan etkiyi bildirmek için kullanıma hazır şırınga üzerinde bulunan yapışkanlı etiketlerden birini kullanabilirler.

Aşırı duyarlılık

REFACTO AF ile alerjik tipte aşırı duyarlılık reaksiyonları gözlenmiştir. Ürün eser miktarda hamster

proteini içermektedir. Hastalara, aşırı duyarlılık semptomlarından herhangi biri görüldüğü takdirde ilacın kullanımını sona erdirmeleri, doktorlarına başvurmaları önerilmelidir. Hastalar erken dönem aşırı duyarlık reaksiyonu (ürtiker, yaygın ürtiker, göğüste sıkışma hissi, hırıltılı solunum, hipotansiyon ve anafilaksi) belirtilerine karşı bilgilendirilmelidir.

Şok durumunda, standart şok tedavileri uygulanmalıdır. İnhibitörler

Hemofili A tedavisi sırasında faktör VIII'e karşı nötralize edici antikorların (inhibitör) oluşması bilinen bir komplikasyondur. Bu inhibitörler genellikle faktör VIII'in prokoagülan aktivitesine karşı gelişen IgG immünglobülinleri olup modifiye edilmiş tayin yöntemi kullanılarak elde edilen Bethesda Ünite (BU)/ml plazma şeklinde ifade edilir. İnhibitör gelişme riski, hastalığın şiddeti ile ilişkili olmakla beraber, aynı zamanda faktör VIII maruziyeti ile de ilişkilidir; risk ilk 50 maruziyet gününde en yüksektir. Ancak risk yaygın olmamasına rağmen hayat boyu devam eder.

İnhibitör gelişiminin klinik önemi inhibitör titresine bağlıdır; düşük titrenin teşkil ettiği yetersiz klinik

yanıt riski, yüksek titreli inhibitörlere kıyasla daha az olacaktır.

Genel olarak; koagülasyon faktör VIII ürünleri ile tedavi edilen tüm hastalar uygun klinik gözlem ve laboratuvar testleri ile inhibitörlerin gelişimi açısından dikkatle izlenmelidir. Eğer beklenen faktör VIII aktivitesinin plazma düzeylerine ulaşılamazsa veya yeterli doz ile kanama kontrol altına alınamazsa; faktör VIII inhibitörü varlığı açısından test yapılmalıdır. Yüksek inhibitör seviyeleri olan hastalarda faktör VIII tedavisi etkili olmayabilir ve diğer tedavi seçenekleri dikkate alınmalıdır. Bu hastaların tedavisi hemofili ve faktör VIII inhibitörlerinin tedavisinde deneyimli hekimler tarafından gerçekleştirilmelidir.

Etkisizlik bildirimleri

REFACTO ile yapılan klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası uygulamalarda, özellikle profilaksi hastalarında etkisizlik bildirimleri yapılmıştır. REFACTO ile ilgili etkisizlik konusunda bildirimler hedef eklemler içine kanama, yeni eklemlerin içine kanama veya hastada yeni bir kanamanın başlangıcına ilişkin subjektif bir his oluşması şeklinde tanımlanmıştır. REFACTO AF reçete edildiğinde uygun terapötik yanıt sağlamak için her hastanın faktör seviyesini bireysel olarak belirlemek ve takip etmek önemlidir (bkz. bölüm 4.8).

Kardiyovasküler olaylar

Kardiyovasküler risk faktörü bulunan hastalarda, faktör VIII ile replasman tedavisi kardiyovasküler riski arttırabilir.

Kateter ile ilişkili komplikasyonlar

Eğer bir santral venöz kateter (SVK) gerekiyorsa, SVK ile ilişkili lokal enfeksiyonlar, bakteriyemi ve kateter yeri trombozu da dahil olmak üzere komplikasyonlar göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. bölüm 4.8).

Sodyum içeriği

Sulandırma sonrası her kullanıma hazır şırınga 1,27 mmol (29 mg) sodyum ihtiva eder. Bu bir yetişkin için DSÖ'nün tavsiye ettiği maksimum günlük 2 g sodyum alımının (RDI) %1,5'ine eşdeğerdir. Hastanın vücut ağırlığı ve REFACTO AF pozolojisine bağlı olarak hasta çoklu kullanıma hazır şırınga

kullanabilir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

Takip edilebilirlik

Biyolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Rekombinant koagülasyon faktör VIII ürünlerinin diğer tıbbi ürünler ile etkileşimleri rapor edilmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

REFACTO AF ile çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda çalışma yapılmamıştır. REFACTO AF'nin çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar veya doğum kontrolü üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

Gebelik dönemi

Kadın hastalarda Hemofili A hastalığı nadir görüldüğünden, REFACTO AF'nin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/ doğum

/ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

REFACTO AF gebelik döneminde sadece gerekliliği açık olarak belirtilmiş ise kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Kadın hastalarda Hemofili A hastalığı nadir görüldüğünden REFACTO AF'nin emziren kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

REFACTO AF'nin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir.

Birçok ilaç anne sütüne geçtiği için emziren kadınlarda REFACTO AF kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

REFACTO AF gebelik döneminde sadece gerekliliği açık olarak belirtilmiş ise kullanılmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Faktör VIII ile hayvan üreme çalışmaları yapılmadığından; fertilite üzerine veri bulunmamaktadır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

REFACTO AF'nin araç ve makine kullanımı üzerine etkisi bulunmamaktadır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

REFACTO için aşırı duyarlık reaksiyonları ya da alerjik reaksiyonlar (bunlar arasında anjiyoödem, infüzyon bölgesinde yanma ve batma, titreme, sıcak basması, yaygın ürtiker, baş ağrısı, kurdeşen, kan basıncında düşme, letarji, bulantı, huzursuzluk, taşikardi, göğüste sıkışma hissi, karıncalanma, kusma, hırıltılı solunum yer alabilir) gözlemlenmiştir. Bu yan etkilerin görülme sıklığı seyrektir ve bazı olgularda şiddetli anafilaksiye gelişebilir (şok dahil) (bkz. bölüm 4.4).

REFACTO AF eser miktarda hamster proteini içerir. Çok seyrek olarak hamster proteinine karşı antikor gelişebilir ancak bununla ilgili klinik bir sekel bulunamamıştır. REFACTO ile yapılan bir çalışmada önceden tedavi almış (TGH) 113 hastanın yirmisinde (%18) anti-CHO antikoru titresinde artış saptanmıştır fakat bunun klinik olarak görünen bir etkisi yoktur.

REFACTO AF de dahil olmak üzere faktör VIII ile tedavi edilen hemofili A hastalarında nötralize edici antikorlar (inhibitör) gelişebilir. Bu tür inhibitörler oluşursa, durum, yetersiz klinik yanıt şeklinde kendini gösterebilir. Bu gibi durumlarda uzman hemofili merkezleriyle bağlantı kurulması önerilmektedir.

İstenmeyen etkiler MedDRA sistemi organ sınıflandırması baz alınarak aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir:

Çok yaygın: ≥ 1/10

Yaygın: ≥ 1/100 ila <1/10 Yaygın olmayan: ≥ 1/1000 ila <1/100 Seyrek: ≥ 1/10000 ila <1/1000

Çok Seyrek: < 1/10000

Bilinmiyor: Eldeki verilerden tahmin edilemiyor

Aşağıdaki istenmeyen etkiler REFACTO ya da REFACTO AF ile yapılan klinik çalışmalarda raporlanmışlardır. Sıklıkların belirlenmesinde, toplam 765 deneğin dahil olduğu klinik çalışmalarda tedaviyle ortaya çıkan yan etkiler baz alınmıştır. Her sıklık grubunda istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın:	FVIII inhibisyonu– (HTGH-daha önceden tedavi almamış hastalar)
Yaygın olmayan:	FVIII inhibisyonu– (TGH-önceden tedavi almış hastalar.)

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Anafilaktik reaksiyon

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın:

İştahta azalma

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın:	Baş ağrısı
Yaygın:	Sersemlik hali
Yaygın olmayan:	Periferal nöropati, somnolans, tat alma bozukluğu

Yaygın olmayan:

Anjina pektoris, taşikardi, palpitasyon

Yaygın:	Hemoraji, hematom
Yaygın olmayan:	Hipotansiyon, tromboflebit, yüzde kızarma

Kardiyak hastalıklar Vasküler hastalıklar

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Çok yaygın:	Öksürük
Yaygın olmayan:	Dispne

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın:

Diyare, kusma, karın ağrısı, bulantı

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın:	Ürtiker, kaşıntı, döküntü
Yaygın olmayan:	Aşırı terleme

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıklar

Çok yaygın:	Artralji
Yaygın:	Miyalji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Çok yaygın:	Pireksi
Yaygın:	Ürperti, kateter bölgesi ile ilgili reaksiyonlar
Yaygın olmayan:	Asteni, enjeksiyon bölgesinde reaksiyon, enjeksiyon bölgesinde ağrı, enjeksiyon bölgesinde inflamasyon

Araştırmalar

Yaygın: Yaygın olmayan:

Pozitif antikor testi, pozitif anti-faktör VIII antikor testi Aspartat aminotransferaz, alanin aminotransferaz, kan bilirubini ve kan kreatin fosfokinaz seviyelerinde yükselme

* Sıklık, şiddetli hemofili A hastalarının yer aldığı tüm Faktör VIII ürünleri ile yapılmış çalışmalara dayanmaktadır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

REFACTO AF tedavisi ile muhtemelen ilişkili olduğu düşünülen 11 yaşında bir hastada kist ve 13 yaşında bir hastada konfüzyon tablosu bildirilmiştir.

Hem daha önceden tedavi almış yetişkinler hem de daha önceden tedavi almış çocuk ve gençlerde (yaşları 12-16 arasında değişen 18 hastada yapılan bir çalışmada ve yaşları 7-16 arasında değişen 49 hastada yapılan destekleyici bir çalışmada) REFACTO AF'nin güvenliliği değerlendirilmiştir. 7-16 yaş arası çocuklarda yetişkinlere kıyasla advers reaksiyonların daha sık görülme eğilimi vardır. Çocuklardaki ek güvenliliği deneyimi hem daha önce tedavi almış (6 yaşından küçük 18 hasta ve 6-12 yaşları arasında 19 hasta) hem de daha önceden tedavi almamış (6 yaşından küçük 23 hasta) hastaları kapsayan çalışmalarla arttırılmıştır. Bu da yetişkin hastalarda gözlemlenenle benzer bir güvenlik profilini destekler.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.