REFACTO AF 500 IU IV enjeksiyonluk çözelti için toz ve çözücü 1 flakon Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Kan ve kan yapıcı organlar, Antihemorajikler, K vitamini ve diğer hemostatikler, Kan pıhtılaşma faktörleri, pıhtılaşma faktör VIII.

ATC kodu: B02BD02.

REFACTO AF, B-domain'i çıkarılmış rekombinant faktör VIII (moroktokog alfa) içerir. Bu, 1438 aminoasitten oluşan yaklaşık 170,000 Da ağırlığında bir glikoproteindir.

REFACTO AF, endojen faktör VIII ile karşılaştırılabilir özelliklere sahiptir. Hemofili A hastalarında faktör VIII aktivitesi önemli ölçüde azalmıştır ve replasman tedavisi gerekmektedir.

Faktör VIII hemofilik bir hastaya uygulandığında hastanın dolaşımında bulunan von Willebrand faktörüne bağlanır.

Aktif faktör VIII, faktör X'un aktif faktör X'a dönüşümünü hızlandırarak, aktif faktör IX için bir kofaktör gibi davranır. Aktif faktör X protrombini trombine çevirir. Trombin fibrinojeni fibrine çevirir ve pıhtı oluşumu tamamlanır. Hemofili A, faktör VIII:C düzeyinin azalması nedeni ile ortaya çıkan kan pıhtılaşmasının cinsiyete bağlı kalıtımsal bir bozukluğudur ve spontan olarak ya da travma (kaza/cerrahi) sonucu eklem, kas ya da iç organlarda bol miktarda kanama ile belirti verir.

Replasman tedavisi ile plazma faktör VIII düzeyleri artırılır, böylece geçici olarak faktör eksikliğinin ve kanama eğilimlerinin düzelmesi sağlanır.

Klinik etkililik

Daha önce tedavi almamış ve daha önce tedavi almış 12 yaşından küçük hastalardaki REFACTO AF çalışmalarından elde edilen veriler aşağıdaki tablodadır.

Pediyatrik popülasyondaki tüketim ve etkililik sonuçları

	Daha önceden tedavi almış <6 yaşındaki hastalar	Daha önceden tedavi almış 6 ile <12 yaşındaki hastalar	Daha önceden tedavi almamış <6 yaşındaki hastalar
Her profilaksi infüzyonu başına ağırlığa göre (IU / kg) doz ortalama (min.-maks.)	N=14 36 IU/kg (28-51)	N=13 32 IU/kg (21-49)	N=22 46 IU/kg (17-161)
Tüm deneklerdeki toplam ABR ortalama (min.-maks.)	--	--	N=23 3,17 (0-39,5)
Temel diyeti takiben talep bildiren deneklerdeki toplam ABR ortalama (min.-maks.)	N=5 41,47 (1,6-50,6)	N=9 25,22 (0-46,6)	--
Temel diyette profilaksi bildiren deneklerdeki toplam ABR ortalama (min.-maks.)	N=13 1,99 (0-11,2)	N=9 5,55 (0-13)	--
Kanama tedavisi için kanama bölümü başına ağırlığa göre (IU/kg) doz ortalama (min.-maks.)	N=13 35 IU/kg (28-86)	N=14 33 IU/kg (17-229)	N=21 55 IU/kg (11-221)
≤ 2 infüzyon ile başarıyla tedavi edilen kanamaların %'si	%98,7	%98,8	%96,7
Kısaltmalar: ABR=yıllık kanama oranı

Faktör VIII inhibisyonu

Yıllık kanama oranları (ABR) farklı faktör konsantreleri ve farklı klinik çalışmalar ile karşılaştırılabilir

değildir.

İmmün tolerans indüksiyonu

İmmün tolerans (IT) indüksiyonu verileri, faktör VIII'e inhibitör geliştiren Hemofili A hastalarından elde edilmiştir. Önceden tedavi almamış hastalarda REFACTO AF ile yapılan pivotal çalışmanın bir parçası olarak, 25 hastanın (15'i yüksek titre, 10'u düşük titre ile) IT indüksiyonu verileri değerlendirilmiştir. Bu 25 hastanın 20'sinde inhibitör titrelerinde <0,6 BU/mL'ye kadar bir düşüş olmuştur. Bu hastaların başlangıçta 15'inin 11'i yüksek titrelere (≥5 BU/mL) ve 10'unun 9'u düşük titrelere sahiptir. Düşük titre inhibitör oluşturan ancak IT indüksiyonu almayan 6 hastadan 5'inde benzer titre düşüşleri olmuştur. Uzun dönem sonuçlar mevcut değildir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

REFACTO AF ve plazma kaynaklı bir Faktör VIII'in çapraz bir çalışmasında önceden tedavi almış olan 18 hastada kromojenik substrat tayin yöntemi ile (bkz. bölüm 4.2) elde edilen REFACTO AF'nin farmakokinetik özellikleri aşağıdaki tabloda gösterilmiştir:

Önceden tedavi almış olan Hemofili A hastalarında REFACTO için farmakokinetik parametre tahminleri
Farmakokinetik parametre	Ortalama	SS	Ortanca
EAA(IU·saat/ml)	19,9	4,9	19,9
Yarılanma süresi (saat)	14,8	5,6	12,7
Klirens (ml/saat·kg)	2,4	0,75	2,3
Ortalama kalış süresi (saat)	20,2	7,4	18
Toparlanma (IU/kg olarak verilen her Faktör VIII için Faktör VIII:C'de IU/dL olarak artış )	2,4	0,38	2,5

Kısaltmalar: EAA= sıfırdan son ölçülebilir konsantrasyona kadar plazma konsantrasyonu –

zaman eğrisinin altında kalan alan

Emilim:

Emilim; REFACTO için geçerli değildir, sadece IV olarak uygulanmaktadır. İki dakikalık IV REFACTO infüzyonunu takiben plazma faktör VIII aktivitesi keskin bir şekilde artmıştır.

Dağılım:

İnfüzyonun sonunda, faktör VIII aktivitesindeki azalma bifazik dağılım karakteristiği göstermiştir. Başlangıç fazında aktivite, ekstravasküler alana hızlı ancak sınırlı dağılımla uyumlu olacak şekilde düşmüştür.

Biyotransformasyon:

Uygulanabilir değildir.

Eliminasyon:

REFACTO'nun ortalama (+: standart sapma) klerensi 2,4 + 0,75 mL/sa/kg olmuştur.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

Uygulanabilir değildir.

REFACTO farmakokinetiğinin diğer ürünlerle karşılaştırması

Hasta plazmasındaki REFACTO AF, REFACTO ve FVIII aktivitesinin potensinin kromojenik substrat tayini kullanılarak incelendiği bir çalışmada, REFACTO AF'nin REFACTO ile biyoeşdeğer olduğu gösterilmiştir. REFACTO AF/REFACTO geometrik küçük kareler ortalaması oranları; toparlanma, EAAve EAA(0 zaman noktasından sonsuzluğa plazma konsantrasyonu eğrisi altında kalan alan) için sırasıyla %100,6, %99,5 ve %98,1'dir. REFACTO AF/ REFACTO geometrik ortalamalarının oranları ile ilgili %90 güven aralıklarının %80 ile %125 arasında bir biyoeşdeğerlik penceresi içinde olması REFACTO AF'nin REFACTO'ya biyoeşdeğer olduğunu göstermektedir.

Çapraz geçişli bir farmakokinetik çalışmada REFACTO AF ile ilgili farmakokinetik parametreler başlangıçta belirlenmiş olup, 25 (≥12 yaş) daha önceden tedavi almış hastada tekrarlayan uygulamalarla 6 ay süre ile takip edilmiştir. Toparlanma, EAAand EAAiçin 6. ay/başlangıç farmakokinetiği geometrik küçük kareler ortalaması oranları sırasıyla %107, %100 ve %104'tür. Yukarıda belirtilen farmakokinetik parametreler için 6. ay/başlangıç oranları ile ilgili %90 güven aralıklarının %80 ile %125 arasında bir biyoeşdeğerlik penceresi içinde olması REFACTO AF'nin farmakokinetik özelliklerinde zamana bağlı değişiklik olmadığını göstermektedir.

REFACTO AF ile tam uzunluktaki rekombinant faktör VIII (FLrFVIII)'in ilaç potenslerinin karşılaştırıldığı, hasta plazma örneklerindeki FVIII aktivitesinin merkezi bir laboratuvarda tek adımlı pıhtılaşma tayininde ölçüldüğü bir çalışmada, REFACTO AF'nin daha önceden tedavi almış (≥12 yaş) 30 hastada FLrFVIII'ye farmakokinetik eşdeğer olduğu gösterilmiştir.

Daha önceden tedavi almamış hastalarda, REFACTO'nun farmakokinetik parametreleri kromojen analiz ile incelenmiştir. Bu hastalarda (n=59; medyan yaş 10 ± 8,3 ay) 0. haftada görülen artımlı toparlanma ortalaması olan IU/kg başına 1,5 ± 0,6 IU/dl (IU/kg için 0,2 ila 2,8 IU/dl aralığında) değeri REFACTO ile tedavi edilen daha önceden tedavi almış hastadaki 0. hafta toparlanma ortalaması olan IU/kg başına 2,4 ± 0,4 IU/dl (IU/kg için 1,1 ila 3,8 IU/dl aralığında) değere göre daha düşük bulunmuştur. Daha önceden tedavi almamış hastalarda artımlı toparlanma ortalaması zaman içinde stabil kalmış (2 yıllık sürede 5 ziyaret) ve IU/kg başına 1,5 ila 1,8 IU/dl aralığında seyretmiştir. 44 daha önceden tedavi almamış hastadan elde edilen verilerin kullanıldığı popülasyon farmakokinetik modelinde ortalama yarılanma ömrü 8,0 ± 2,2 saat olarak hesaplanmıştır.

Daha önceden tedavi almamış 19 hastada çalışmanın başında görülen toparlanma; yaşları 28 gün ile 2 yaş arasında olan 17 çocukta her IU/kg için 1,32 ± 0,65 IU/dl ve yaşları 2 ile <6 yaş arasında olan 2 çocukta her IU/kg için 1,7 ve 1,8 IU/dl şeklindedir. İnhibitörlerin tespit edildiği durumlar haricinde, ortalama toparlanma zamanla (2 yıllık bir periyotta 6 kontrol) stabil olmuştur ve bireysel değerler 0 (inhibitör varlığında) ile IU/kg başına 2,7 IU/dl arasında değişmiştir.

Daha önceden tedavi almış 37 pediyatrik hastada yapılan çalışmada, 50 IU/kg dozdan sonra gözlenen REFACTO AF'nin farmakokinetik parametreleri aşağıdaki tabloda gösterilmiştir.

Daha Önceden Tedavi Almış Pediyatrik Hastalardaki Tek Seferlik 50 IU/kg Doz Sonrası Faktör VIII'in Ortalama ± Standart Sapma Farmakokinetik Parametreleri
Farmakokinetik Parametre	Denek sayısı	Ortalama ± Standart Sapma

Toparlanma, Her IU/kg için IU/dl Yaşı <6 olanlarda Yaşı 6 ile <12 olanlarda	17 19	1,7±0,4 2,1±0,8
C, IU/mL	19	0,9 (45)
EAA(IU·saat/mL)	14	9,9 (41)
Yarılanma süresi (saat)	14	9,1 ± 1,9
Klirens (mL/saat/kg)	14	4,4 (30)
Kararlı dağılım hacmi mL/kg	14	56,4 (15)

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksisitesi ve genotoksisiteye ilişkin konvansiyonel çalışmalar bazında klinik olmayan veriler insanlar için özel zararlı olabilecek durumlar göstermemektedir.

Karsinojenik potansiyel ya da üreme toksisitesi ile ilgili araştırma yapılmamıştır.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.

Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Alkol bağımlılığı, alkol kullanımı ve alkol sorunları arasındaki farkı açıklamak güçtür. Örneğin, geçmişte alkol kullanmış olan bir kimsenin mutlaka alkol bağımlısı olması gerekmez.