4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Yetişkinler

Oral ilaç kullanımının uygun olmadığı aşağıdaki durumlarda gastrik sekresyon engelleyici tedavide kullanılır:

Özofajit ve/veya ağır reflü semptomlu hastalarda gastro-özofajiyal reflü hastalığında.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Oral yoldan kullanımın mümkün olmadığı durumlarda gastrik sekresyonun engellemesi tedavisinde:

Oral yoldan tedavinin uygulanamadığı hastalar, parenteral olarak günde bir kez 20-40 mg REFASTİL ile tedavi edilebilirler.

Reflü özofajiti olan hastalar günde bir kez 40 mg ile tedavi edilmelidir. Reflü hastalığında semptomatik olarak tedavi edilen hastalar günde bir kez 20 mg ile tedavi edilmelidir.

NSAİİ tedavisi ile ilişkili gastrik ülserlerin tedavisinde, mutad doz günde bir kez 20 mg'dır. Risk altındaki hastalarda, NSAİİ kullanımına bağlı gastrik ve duedonal ülserlerin önlenmesinde günde bir kez 20 mg kullanılmalıdır.

Genel olarak intravenöz yoldan tedavi süresi kısadır ve mümkün olan en kısa sürede oral tedaviye geçilmelidir.

Gastrik ve duodenal ülserlerin tekrar kanamasının önlenmesinde:

Akut kanamalı gastrik veya duodenal ülserli hastalarda terapötik endoskopi sonrasında, 80 mg, 30 dakikalık bir süre içerisinde bolus infüzyon şeklinde uygulanmalı ve ardından 3 gün (72 saat) boyunca 8 mg/saat olacak şekilde devamlı intravenöz infüzyon uygulanmalıdır.

Parenteral tedavi periyodunu, oral asit supresyon tedavisi izlemelidir.

Uygulama şekli:

Uygulama öncesinde, ilacın hazırlanması ile ilgili talimatlar için, bölüm 6.6'ya bakınız.

Enjeksiyon

40 mg doz

Hazırlanan çözeltinin (8 mg/mL) 5 mL'si intravenöz enjeksiyon yoluyla en az 3 dakika sürecek şekilde verilmelidir.

20 mg doz

Hazırlanan çözeltinin (8 mg/mL) 2,5 mL'si ya da yarısı intravenöz enjeksiyon yoluyla en az 3 dakika sürecek şekilde uygulanmalıdır. Kullanılmayan çözelti atılmalıdır.

İnfüzyon

40 mg doz

Hazırlanan çözelti intravenöz infüzyon yoluyla 10-30 dakika sürecek şekilde uygulanmalıdır.

20 mg doz

Hazırlanan çözeltinin yarısı intravenöz infüzyon yoluyla 10-30 dakika sürecek şekilde uygulanmalıdır. Kullanılmayan çözelti atılmalıdır.

80 mg bolus doz

Hazırlanan çözelti devamlı bir intravenöz infüzyon halinde 30 dakika boyunca verilmelidir.

8 mg/saat doz

Hazırlanan çözelti devamlı bir intravenöz infüzyon halinde 71,5 saat boyunca verilmelidir (hesaplanan infüzyon hızı 8 mg/saattir. Hazırlanan çözeltinin raf ömrü için Bölüm 6.3'e bakınız).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarla ilgili yeterli deneyim olmadığından, böyle hastalar tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

GÖRH: Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda, günde 20 mg'lık doz aşılmamalıdır (Bkz. Bölüm 5.2).

Kanamalı ülserler: Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda, 80 mg'lık bolus başlangıç esomeprazol dozunu takiben, 71,5 saat boyunca 4 mg/saat hızla devamlı bir intravenöz infüzyon yeterli olabilir (Bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

1-18 yaş arası çocuklar ve adolesanlar:

Oral uygulamanın mümkün olmadığı durumlarda gastrik sekresyonun engellenmesi tedavisinde:

Oral ilaç alımının mümkün olmadığı hastalara GÖRH için tüm tedavi periyodunun bir kısmı olarak günde bir kez parenteral tedavi uygulanabilir (Dozlar için aşağıdaki tabloya bakınız.). Genellikle intravenöz tedavi süresi kısadır ve mümkün olan en kısa sürede oral tedaviye geçilmelidir.

Esomeprazolün önerilen intravenöz dozları

Yaş grubu	Erozif reflü özofajit tedavisi	GÖRH'nın semptomatik tedavisi
1-11 yaş	20 kg'ın altı: günde 1 kez 10 mg 20 kg ve üstü: günde 1 kez 10 mg veya 20 mg	Günde 1 kez 10 mg
12-18 yaş	Günde 1 kez 40 mg	Günde 1 kez 20 mg

Uygulama şekli:

Uygulama öncesinde, ilacın hazırlanması ile ilgili talimatlar için, bölüm 6.6'ya bakınız.

Enjeksiyon

40 mg doz

Hazırlanan çözeltinin (8 mg/mL) 5 mL'si intravenöz enjeksiyon yoluyla en az 3 dakika sürecek şekilde verilmelidir.

20 mg doz

Hazırlanan çözeltinin (8 mg/mL) yarısı veya 2,5 mL'si intravenöz enjeksiyon yoluyla en az 3 dakika sürecek şekilde uygulanmalıdır. Kullanılmayan çözelti atılmalıdır.

10 mg doz

Hazırlanan çözeltinin (8 mg/mL) 1,25 mL'si intravenöz enjeksiyon yoluyla en az 3 dakika sürecek şekilde uygulanmalıdır. Kullanılmayan çözelti atılmalıdır.

İnfüzyon

40 mg doz

Hazırlanan çözelti intravenöz infüzyon yoluyla 10-30 dakika sürecek şekilde uygulanmalıdır.

20 mg doz

Hazırlanan çözeltinin yarısı intravenöz infüzyon yoluyla 10-30 dakika sürecek şekilde uygulanmalıdır. Kullanılmayan çözelti atılmalıdır.

10 mg doz

Hazırlanan çözeltinin dörtte biri intravenöz infüzyon yoluyla 10-30 dakika sürecek şekilde uygulanmalıdır. Kullanılmayan çözelti atılmalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekmez.

4.3. Kontrendikasyonlar

Aktif madde esomeprazole, benzimidazol benzerleri ya da formüldeki herhangi bir maddeye (Bkz. Bölüm 6.1) karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kullanılmamalıdır.

Esomeprazol nelfinavir ile birlikte kullanılmamalıdır. (Bkz. Bölüm 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Herhangi bir acil durum semptomun varlığında (ör. istenmeyen belirgin kilo kaybı, tekrarlayan kusma, disfaji, hematemez ya da melena) ve şüphelenilen ya da tanısı konmuş mide ülseri (kötü huylu olma olasılığı bertaraf edilmelidir) vakalarında REFASTİL ile tedavi, semptomları hafifleterek tanıyı geciktirebilir.

Gastrointestinal enfeksiyonlar

Proton pompası inhibitörleri ile tedavi, Salmonella ve Campylobacter gibi gastrointestinal enfeksiyon riskinde az da olsa bir artışa neden olabilir (Bkz. Bölüm 5.1).

Vitamin B12 absorbsiyonu

Tüm asit baskılayıcı ilaçlarda olduğu gibi, esomeprazol, mide özsuyunda asit azlığı veya yokluğuna bağlı olarak vitamin B12 (siyanokobalamin) emilimini azaltabilir. Bu durum uzun

süreli tedavide, depolarında eksiklik olan veya düşük B12 emilimi riski bulunan hastalarda göz önünde bulundurulmalıdır.

Hipomagnezemi

Esomeprazol gibi proton pompası inhibitörleri ile en az 3 ay süreyle tedavi edilen hastalarda ve çoğu olguda da bir yıl tedaviden sonra ciddi hipomagnezemi bildirilmiştir. Yorgunluk, tetani, deliryum, konvülsiyonlar, baş dönmesi ve ventriküler aritmi gibi hipomagnezeminin ciddi yan etkileri ortaya çıkabilir, ancak sinsi başlangıçlı olabilir ve gözden kaçabilirler. Etkilenen hastaların çoğunda, PPI tedavisinin kesilmesi ve magnezyum replasmanı sonrasında hipomagnezemi tablosu düzelmiştir. Sağlık mesleği mensupları, uzun süre tedavi alması beklenen ya da PPI'ları digoksin gibi ilaçlar ya da hipomagnezemiye neden olabilecek ilaçlarla (ör. diüretikler) birlikte alan hastalar için, PPI tedavisine başlamadan önce ve tedavi boyunca periyodik olarak magnezyum düzeylerini takip etmeyi düşünmelidir.

Kemik kırığı riski

Proton pompa inhibitörleri, özellikle yüksek dozlarda ve uzun sürelerde (> 1 yıl) kullanılırsa, ağırlıklı olarak yaşlılarda veya diğer belirlenmiş risk faktörlerinin varlığında kalça, bilek ve omurga kırığı riskini orta derecede artırabilir.

Gözlemsel çalışmalar, proton pompası inhibitörlerinin genel kırık riskini % 10-40 oranında artırabileceğini göstermektedir. Bu artışın bir kısmı diğer risk faktörlerinden kaynaklanıyor olabilir. Osteoporoz riski taşıyan hastalar, mevcut klinik kılavuzlara göre tedavi edilmeli ve yeterli miktarda D vitamini ve kalsiyum almalıdır.

Subakut kütanöz lupus eritematozus

Proton pompa inhibitörleri çok seyrek olarak subakut kütanöz lupus eritematozus vakaları ile ilişkilendirilmiştir. Özellikle derinin güneşe maruz kalan alanlarında olmak üzere lezyonların ortaya çıkması ve artraljinin eşlik etmesi durumlarında, hasta acilen tıbbi yardım almalı ve sağlık mesleği mensubu REFASTİL tedavisinin kesilmesini değerlendirmelidir. Daha önce bir proton pompa inhibitörü tedavisi sonrası subakut kütanöz lupus eritematozus gelişmiş olması, aynı durumun diğer proton pompa inhibitörleri ile de görülme riskini arttırmaktadır.

Diğer ilaçlarla etkileşim

Esomeprazolün atazanavir ile birlikte uygulanması önerilmez (Bkz. Bölüm 4.5). Atazanavirin bir proton pompası inhibitörü ile kombinasyonunun kaçınılmaz olduğuna karar verilirse,

yakın klinik izlem eşliğinde atazanavir dozu 400 mg'a 100 mg ritonavir ile arttırılabilir ancak 20 mg esomeprazol dozu aşılmamalıdır.

Esomeprazol bir CYP2C19 inhibitörüdür. Esomeprazol ile tedaviye başlarken veya son verirken, CYP2C19 ile metabolize olan ilaçlar ile etkileşim göz önüne alınmalıdır. Klopidogrel ile esomeprazol arasında etkileşim görülmüştür (Bkz. Bölüm 4.5). Bu etkileşimin klinik açıdan bağlantısı bilinmemektedir. Önlem olarak, esomeprazol ile klopidogrelin birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

Ciddi kutanöz advers reaksiyonlar (SCAR'lar)

Eritema multiforme (EM), Stevens-Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS) gibi yaşamı tehdit edebilen ciddi kutanöz advers reaksiyonlar (SCAR'lar), esomeprazol tedavisi ile ilişkili olarak çok seyrek bildirilmiştir.

Hastalar, şiddetli cilt reaksiyonları olan EM/SJS/TEN/DRESS'in belirti ve semptomları konusunda bilgilendirilmeli ve herhangi bir belirti veya semptom gözlemlendiğinde derhal doktorlardan tıbbi yardım almalıdır.

Şiddetli cilt reaksiyonlarının belirti ve semptomları ortaya çıkar çıkmaz esomeprazol tedavisine son verilmeli ve gerektiğinde ek tıbbi bakım/yakın izleme sağlanmalıdır.

EM/SJS/TEN/DRESS'li hastalarda tekrar tedaviye başlanmamalıdır.

Laboratuvar testleri etkileşimleri

Artmış CgA düzeyi nöroendokrin tümörler için yapılan tanı incelemelerinde yanlış sonuçlara yol açabilir. Bu etkileşimi engellemek için esomeprazol tedavisi, CgA düzeyleri değerlendirilmeden en az 5 gün önce durdurulmalıdır (Bkz. Bölüm 5.1). İlk ölçümden sonra CgA ve gastrin seviyeleri referans aralığına dönmüyorsa, ölçümler PPI tedavisinin kesilmesinden 14 gün sonra tekrarlanmalıdır.

Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Esomeprazolün diğer ilaçların farmakokinetiğine etkisi

Proteaz inhibitörleri

Omeprazolün bazı proteaz inhibitörleri ile etkileştiği bildirilmiştir. Bildirilen bu etkileşmelerin klinik açıdan önemi ve ardında yatan mekanizmalar her zaman bilinmemektedir. Omeprazol ile tedavi sırasında artan mide pH'ı proteaz inhibitörlerinin emilimini etkileyebilir. Diğer bir olası etkileşim mekanizması CYP2C19 inhibisyonundan kaynaklıdır.

Atazanavir ve nelfinavir için omeprazol ile birlikte kullanıldıklarında azalmış serum seviyeleri bildirilmiştir ve eş zamanlı olarak kullanılmamaları tavsiye edilmektedir. Sağlıklı gönüllülerde omeprazolün (günde bir kez 40 mg) atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg ile birlikte kullanılması, atazanavir maruziyetinde önemli derecede azalma ile sonuçlanmıştır (EAA, Cve Cdeğerlerinde yaklaşık %75 azalma).

Atazanavir dozunu 400 mg'a yükseltmek omeprazolün atazanavir maruziyeti üzerindeki etkisini telafi etmemiştir. Sağlıklı gönüllülerde omeprazolün (günde 20 mg) atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg ile birlikte uygulanması, 20 mg omeprazol verilmeden atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg günlük dozda kullanılmasına kıyasla atazanavir maruziyetinde yaklaşık

%30'luk bir azalma ile sonuçlanmıştır. Omeprazolün (günde 40 mg) nelfinavir ile birlikte kullanılması, ortalama nelfinavir EAA, Cve Cdeğerlerini %36-39 ve farmakolojik olarak aktif metabolit olan M8 için ortalama EAA, Cve Cdeğerleri %75-92 azaltmıştır. Omeprazol ve esomeprazolün benzer farmakodinamik etkileri ve farmakokinetik özellikleri nedeniyle, esomeprazol ve atazanavirin birlikte uygulanması önerilmez (Bkz. Bölüm 4.4). Ayrıca esomeprazol ve nelfinavirin birlikte uygulanması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Sakinavir için (ritonavir ile birlikte), omeprazol (günde 40 mg) ile birlikte kullanıldığında artmış serum seviyeleri (%80-100) bildirilmiştir. Günlük 20 mg omeprazol ile tedavinin darunavir (ritonavir eşliğinde) ve amprenavir (ritonavir eşliğinde) maruziyeti üzerinde etkisi yoktur. Günlük 20 mg esomeprazol ile tedavinin amprenavir maruziyeti (ritonavir ile birlikte veya değil) üzerinde bir etkisi yoktur. Günlük 40 mg omeprazol ile yapılan tedavinin lopinavir (eşlik eden ritonavir ile) maruziyeti üzerine etkisi yoktur.

Metotreksat

Proton pompası inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında, bazı hastalarda, metotreksat seviyelerinin arttığı gözlenmiştir. Yüksek dozda metotreksat verildiğinde, esomeprazolün geçici süreli olarak kullanımının durdurulması düşünülebilir.

Takrolimus

Eş zamanlı olarak esomeprazol uygulamasının serum takrolimus düzeylerini arttırdığı bildirilmiştir. Takrolimus konsantrasyonlarının ve böbrek fonksiyonunun (kreatinin klirensi) sıkı takibi yapılmalı ve gerekirse takrolimus dozu ayarlanmalıdır.

Emilimi pH'a bağlı tıbbi ürünler

Esomeprazol ve diğer PPI'lerle tedavi esnasında azalan mide asiditesine bağlı olarak, absorbsiyonu gastrik asit salgısından etkilenen ilaçların emilimi azalabilir ya da artabilir. Mide içi asidini azaltan diğer ilaçlarla olduğu gibi, esomeprazol tedavisi sırasında da, ketokonazol, itrakonazol ve erlotinib emilimi azalırken digoksin gibi ilaçların emilimi artabilir. Omeprazol (günlük 20 mg) ve digoksin ile birlikte tedavi sağlıklı kişilerde digoksinin biyoyararlanımını %10 artırmaktadır (10 kişiden ikisinde %30'a kadar artırmıştır). Digoksin toksisitesi nadiren bildirilmiştir. Bununla birlikte, yaşlı hastalara yüksek dozlarda esomeprazol verildiğinde dikkatli olunmalıdır. Uygulama sonrasında digoksinin terapötik tıbbi ürün izlemesi güçlendirilmelidir.

CYP2C19 tarafından metabolize edilen ürünler

Esomeprazol, temel metabolize edici enzimi olan CYP2C19 enzimini inhibe eder. Bu nedenle, esomeprazol, diazepam, sitalopram, imipramin, klomipramin, fenitoin gibi CYP2C19 tarafından metabolize edilen tıbbi ürünlerle birlikte kullanıldığında, bu tıbbi ürünlerin plazma konsantrasyonu artabilir ve dozun azaltılması gerekebilir. Yüksek doz intravenöz rejimle (80 mg + 8 mg/saat) hiçbir in vivo etkileşim çalışması yapılmamıştır. Esomeprazolün CYP2C19 tarafından metabolize edilen tıbbi ürünler üzerindeki etkisi bu rejim sırasında daha belirgin olabilir ve hastalar 3 günlük intravenöz tedavi sırasında yan etkiler açısından yakından izlenmelidir.

Diazepam

30 mg esomeprazolün birlikte oral uygulaması CYP2C19 substratı olan diazepamın klerensinde %45'lik bir azalmayla sonuçlanmıştır.

Fenitoin

Epileptik hastalarda 40 mg esomeprazol ve fenitoinin birlikte oral uygulaması fenitoinin çukur plazma düzeylerinde %13'lük bir artışla sonuçlanmıştır. Esomeprazol ile tedavi başlatıldığında veya sonlandırıldığında fenitoinin plazma konsantrasyonlarının izlenmesi tavsiye edilmektedir.

Vorikonazol

Omeprazol (günde bir kez 40 mg), vorikonazol (bir CYP2C19 substratı) Cve EAAdeğerlerini sırasıyla %15 ve %41 arttırmıştır.

Silostazol

Hem omeprazol hem de esomeprazol CYP2C19 inhibitörü gibi davranır. Sağlıklı gönüllülere

40 mg omeprazol uygulanan bir çapraz çalışmada, silostazolün Cve EAA değerleri sırasıyla %18 ve %26, aktif metabolitlerinden birinin değerleri sırasıyla %29 ve %69 artmıştır.

Sisaprid

Sağlıklı gönüllülerde, oral yoldan sisaprid ile 40 mg esomeprazol birlikte verildiğinde, sisapridin plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altında kalan alanda (EAA) %32 artış ve eliminasyon yarı ömründe (t) %31 kadar uzama gözlenmiş olsa da, sisapridin doruk plazma düzeylerinde belirgin bir artış görülmemiştir. Sisaprid tek başına verildiğinde QTaralığında gözlenen hafif uzamanın, esomeprazol ile birlikte verildiğinde artmadığı görülmüştür.

Varfarin

Varfarin kullanan hastalara, oral yoldan 40 mg esomeprazol verilen bir klinik çalışmada, koagülasyon zamanının kabul edilen sınırlar içerisinde olduğu görülmüştür. Ancak, oral esomeprazol ile yapılan pazarlama sonrası araştırmalarda, varfarin ve esomeprazol birlikte kullanıldığında klinik açıdan anlamlı INR (International Normalised Ratio) artışlarının olduğu az sayıda izole vaka bildirilmiştir. Varfarin veya diğer kümarin türevlerini kullanan hastalar eş zamanlı esomeprazol kullanmaya başladığında ve esomeprazol tedavisi kesildiğinde varfarin plazma konsantrasyonlarının izlenmesi önerilmektedir.

Klopidogrel

Sağlıklı gönüllülerle yapılan çalışmalarda klopidogrel (300 mg yükleme dozu/75 mg idame dozu) ile esomeprazol (oral yolla günde 40 mg) arasında farmakokinetik/farmakodinamik etkileşim görülmüştür. Bunun sonucunda, klopidogrel aktif metabolitine maruziyet ortalama

%40 azalmış ve trombosit agregasyonu ortalama %14 azalmış bir maksimum inhibisyon (ADP ile indüklenmiş) ile sonuçlanmıştır.

Klopidogrel, 20 mg esomeprazol + 81 mg ASA sabit doz kombinasyonu ile birlikte verildiğinde, sağlıklı gönüllülerde klopidogrelin tek başına kullanılmasına oranla klopidogrel aktif metabolitine yaklaşık %40 daha düşük maruziyet olmuştur. Ancak, klopidogrel ve klopidogrel + kombinasyon (esomeprazol + ASA) ürün gruplarında, trombosit agregasyonu inhibisyonunun (ADP ile indüklenmiş) maksimum seviyeleri aynıdır.

Hem gözlemsel hem de klinik çalışmalardan, esomeprazolün FK/FD etkileşiminin önemli kardiyovasküler olaylar açısından klinik sonuçlarına ilişkin tutarsız veriler bildirilmiştir. Önlem olarak, klopidogrel ile birlikte kullanılmaması tavsiye edilmelidir.

Klinik olarak anlamlı etkileşimi olmayan araştırılmış tıbbi ürünler

Amoksisilin ya da kinidin

Esomeprazolün amoksisilin ya da kinidinin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak belirgin hiçbir etkisi olmadığı gösterilmiştir.

Naproksen veya rofekoksib

Esomeprazol ile naproksen veya rofekoksibin birlikte uygulanmasını değerlendiren çalışmalar, kısa süreli çalışmalar sırasında klinik olarak anlamlı herhangi bir farmakokinetik etkileşimi tanımlamamıştır.

Diğer ilaçların esomeprazol farmakokinetiği üzerindeki etkisi

CYP2C19 ve/veya CPY3A4'ü inhibe eden tıbbi ürünler

Esomeprazol, CYP2C19 ve CYP3A4 ile metabolize olur. Oral yoldan esomeprazol ve bir CYP3A4 inhibitörü olan klaritromisin (500 mg günde iki kez), birlikte kullanıldığında, esomeprazole maruziyeti (EAA) iki kat artırmıştır. Esomeprazol ve CYP2C19 ve CYP3A4'ün kombine bir inhibitörünün birlikte kullanılması, esomeprazol etkisinin iki kattan fazla artmasına neden olabilir. CYP2C19 ve CYP3A4 inhibitörü vorikonazol, omeprazol EAAdeğerini % 280 arttırmıştır. Bu durumların hiçbirinde esomeprazolün düzenli olarak doz

ayarlaması gerekmemiştir. Bununla birlikte, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda uzun süreli tedavi endike ise doz ayarlaması düşünülmelidir.

CYP2C19 ve/veya CPY3A4'ü indükleyen tıbbi ürünler

CYP2C19 veya CYP3A4 veya her ikisini indüklediği bilinen ilaçlar (rifampisin ve St John's wort gibi), esomeprazolün metabolizmasını arttırarak esomeprazol serum düzeylerinin azalmasına neden olabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Veri yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Kontraseptifler ile bir etkileşme beklenmemektedir.

Gebelik dönemi

Esomeprazol için insanlarda gebelikte kullanımına ilişkin yeterli klinik veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/embriyonal/fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (Bkz. Bölüm 5.3). Rasemik karışım ile yapılan hayvan çalışmaları, gebelik, doğum sırası ya da doğum sonrası gelişim üzerinde doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler göstermemiştir. Ancak mutlaka gerekiyorsa gebe kadınlara bu ilaç verilirken dikkatli olunmalıdır.

Laktasyon dönemi

Esomeprazolün anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Yenidoğanlarda/bebeklerde esomeprazolün etkileri hakkında yeterli bilgi yoktur. Bu nedenle emzirme dönemlerinde REFASTİL kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Omeprazol rasemik karışımın oral uygulama ile verildiği hayvan çalışmaları, doğurganlık ile ilgili etki göstermemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Esomeprazolün araç ve makine kullanımı üzerinde çok az etkisi vardır. Baş dönmesi ve bulanık görme gibi advers reaksiyonlar yaygın olmayan sıklıkta bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bu etkiler görüldüğünde hastalar araç veya makine kullanmamalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Baş ağrısı, karın ağrısı, ishal ve bulantı, klinik çalışmalarda (ve ayrıca pazarlama sonrası kullanımda) en sık bildirilen advers reaksiyonlar arasındadır. Ek olarak, farklı formülasyonlar, tedavi endikasyonları, yaş grupları ve hasta popülasyonları için güvenlik profili benzerdir. Doza bağlı advers reaksiyonlar tanımlanmamıştır.

Advers reaksiyon listesi

Oral ya da intravenöz yoldan uygulanan esomeprazol ile yapılan klinik araştırmalarda ve oral esomeprazol ile yapılan pazarlama sonrası çalışmalarda aşağıdaki advers ilaç reaksiyonlarının görülebildiği bildirilmiş ya da şüphelenilmiştir.

İstenmeyen etkiler görülme sıklığına göre aşağıdaki gibi sınıflandırılmıştır: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100) ; seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek: Lökopeni, trombositopeni

Çok seyrek: Agranülositoz, pansitopeni.

Bağışıklık sistem hastalıkları

Seyrek: Hipersensitivite reaksiyonları ör. ateş, anjiyoödem, anafilaktik reaksiyon/şok

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Periferal ödem

Seyrek: Hiponatremi

Bilinmiyor: Hipomagnezemi (Bkz. Bölüm 4.4); şiddetli hipomagnezemi hipokalsemi ile ilişkili olabilir. Hipomagnezemi ayrıca hipokalemi ile ilişklili de olabilir.

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Uykusuzluk

Seyrek: Ajitasyon, konfüzyon, depresyon Çok seyrek: Agresyon, halüsinasyonlar

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı

Yaygın olmayan: Baş dönmesi (sersemleme), parestezi, somnolans Seyrek: Tat alma bozukluğu

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Bulanık görme

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Vertigo

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Seyrek: Bronkospazm

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Abdominal ağrı, konstipasyon, diyare, şişkinlik, kusma/bulantı, fundik bez polipleri (benign)

Yaygın olmayan: Ağız kuruluğu

Seyrek: Stomatit, gastrointestinal kandidiyazis Bilinmiyor: Mikroskobik kolit

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın olmayan: Karaciğer enzimlerinde yükselme Seyrek: İkterli ya da iktersiz hepatit

Çok seyrek: Karaciğer yetmezliği, daha önce karaciğer hastalığı olanlarda ensefalopati

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Uygulama bölgesi reaksiyonları*

*Uygulama bölgesi reaksiyonları asıl olarak 3 gün (72 saat) boyunca yüksek doza maruz kalma çalışmasında gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

Yaygın olmayan: Dermatit, prurit, döküntü, ürtiker Seyrek: Alopesi, fotosensitivite

Çok seyrek: Eritema multiforme, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz (TEN), eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS)

Bilinmiyor: Subakut kütanöz lupus eritematozus (Bkz. Bölüm 4.4)

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Kalça, el bileği veya omurga kırığı (Bkz. Bölüm 4.4) Seyrek: Artralji, miyalji

Çok seyrek: Adale güçsüzlüğü

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok seyrek: İnterstisyel nefrit (bazı hastalarda eşlik eden böbrek yetmezliği bildirilmiştir.)

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Çok seyrek: Jinekomasti

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Seyrek: Yorgunluk, terlemenin artması

Özellikle yüksek dozlarda omeprazol (rasemat) intravenöz enjeksiyon uygulanan kritik hastaların izole vakalarında geri dönüşümsüz görme bozukluğu bildirilmiştir, ancak hiçbir nedensel ilişki saptanmamıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon

0 ila 18 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda 4 gün boyunca tekrarlanan günlük tek doz intravenöz esomeprazol uygulamasının farmakokinetiğini değerlendirmek için randomize, açık etiketli, çok uluslu bir çalışma yapılmıştır (Bkz. Bölüm 5.2). Güvenlilik değerlendirmesi için toplam 57 hasta (1-5 yaş grubunda 8 çocuk) çalışmaya dahil edilmiştir. Güvenlilik

sonuçları esomeprazolün bilinen güvenlilik profili ile uyumludur ve yeni bir güvenlilik uyarısı tanımlanmamıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Bugüne kadar kasıtlı doz aşımı ile ilgili deneyimler çok sınırlıdır. Oral yoldan verilen 280 mg doz ile görülen semptomlar; gastrointestinal semptomlar ve güçsüzlüktür. Oral yoldan uygulanan 80 mg'lık tek doz esomeprazol ve intravenöz yoldan 24 saat boyunca uygulanan

308 mg esomeprazol dozları ile doz aşımı vakası görülmemiştir. Belli bir antidot bilinmemektedir. Esomeprazol ileri derecede protein bağımlıdır ve bu nedenle diyalizle vücuttan uzaklaştırılamaz. Her doz aşımında olduğu gibi, tedavi semptomatik olmalıdır ve genel destekleyici önlemler kullanılmalıdır.

En Yaygın Alerji Türleri Bağışıklık sistemi, polen, arı zehiri veya evcil hayvan gibi yabancı bir maddeye veya çoğu insanda reaksiyona neden olmayan bir yiyeceğe tepki gösterdiğinde alerjiler meydana gelir.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.