5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer immünosupresanlar ATC kodu: L04AX04.

Etki mekanizması:

Lenalidomid, deoksiribonükleik asit (DNA) hasar bağlayıcı protein 1(DDB1), cullin 4 (CUL4) ve cullins 1 (Roc1) düzenleyicisini içeren bir cullin halkası E3 ubiquitin ligaz enzim kompleksinin bir bileşeni olan cereblon'a doğrudan bağlanır. Hematopoietik hücrelerde, sereblona lenalidomid bağlanması substrat proteinleri Aiolos ve Ikaros'u, lenfoid transkripsiyon faktörlerini toplayarak bunların her yerde bulunmasına ve ardından doğrudan sitotoksik ve immünomodülatör etkilere neden olan degradasyona yol açar.

Spesifik olarak, lenalidomid belirli tümör hücrelerinin proliferasyonunu inhibe eder ve apoptozunu arttırır (MM plazma tümör hücreleri ve kromozom 5 delesyonları bulunanlar dahil), T hücresi ve Natural Killer (NK) hücresinin düzenlediği bağışıklığı güçlendirir ve T ve NK T hücrelerinin sayısını artırır. MDS (del 5q)'da lenalidomidin, 5q delesyonu olan hücrelerin apoptozunu artırarak anormal klonu seçici olarak inhibe ettiği gösterilmiştir.

Lenalidomid ve rituksimab kombinasyonu, ADCC'yi arttırır ve foliküler lenfoma hücrelerinde tümör apoptozunu yönlendirir.

Lenalidomid etki mekanizması ayrıca anti-anjiyojenik ve pro-eritropoietik özellikler gibi ek aktiviteleri içerir. Lenalidomid, endotel hücrelerinin göçünü ve adezyonunu, mikrodamarların oluşumunu engelleyerek anjiyogenezi inhibe eder, CD34+ hematopoetik kök hücreleri aracılığıyla fetal hemoglobin üretimini artırır ve monositler aracılığıyla pro-inflamatuar sitokinlerin (örneğin, TNF-α ve IL-6) üretimini inhibe eder.

Klinik etkililiği ve güvenliliği

Lenalidomidin etkinliği ve güvenliği, yeni teşhis edilen multipl miyelomda altı faz 3 çalışmasında, relaps refrakter multipl miyelomda iki faz 3 çalışmasında, miyelodisplastik sendromda bir faz 3 çalışmasında ve bir faz 2 çalışmasında ve aşağıda açıklandığı gibi mantle hücreli lenfomada bir faz 2 ve NHL'de bir faz 3 ve bir faz 3b çalışmasında değerlendirilmiştir.

Yeni teşhis edilen multipl miyelom

Otolog kök hücre transplantasyonu geçirmiş hastalarda lenalidomid idamesi

Lenalidomid idamesinin etkililiği ve güvenliliği iki faz 3, çok merkezli, randomize, çift kör, iki kollu, paralel gruplu, plasebo kontrollü çalışmada değerlendirilmiştir: CALGB 100104 ve IFM 2005-02.

CALGB 100104

Tedavi gerektiren aktif multipl miyelomu olan ve başlangıç tedavisi sonrasında progresyonu olmayan 18 ve 70 yaş arası hastalar çalışmaya dahil edilmiştir.

Hastalar OKHT'ten sonraki 90-100 gün içinde lenalidomid veya plasebo idamesi almak üzere 1:1 randomize edilmiştir. İdame dozu, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 28. günlerinde günde bir defa 10 mg'dır (doz sınırlayıcı toksisite olmaması durumunda doz 3 ay sonra günde bir defa 15 mg'a kadar yükseltilmiştir) ve hastalık progresyonuna kadar tedaviye devam edilmiştir.

Çalışmadaki birincil sonlanım noktası, randomizasyondan hangisi daha önce gerçekleşirse progresyon tarihine kadar progresyonsuz sağkalım (PFS) veya ölümdür; çalışma genel sağkalım sonlanım noktasını karşılaştırmak için dizayn edilmemiştir. Toplamda 460 hasta randomize edilmiştir: 231 hasta lenalidomid ve 229 hasta plasebo. Demografik özellikler ve hastalıkla ilişkili karakteristikler iki kol arasında dengeli dağılmıştır.

Önceden planlanan ara PFS analizi için eşik aşıldıktan sonra veri izleme komitesinin önerileri üzerine çalışmanın körlüğü kaldırılmıştır. Körleme kaldırıldıktan sonra plasebo kolundaki hastaların hastalık progresyonundan önce lenalidomid almak üzere çapraz geçiş yapmalarına izin verilmiştir.

Önceden planlanmış olan bir ara analiz sonrasında, körlemenin kaldırıldığı zamanda 17 Aralık 2009 veri kesim tarihinin kullanıldığı PFS sonuçları (15,5 aylık takip sonrası) hastalık progresyonu ve ölüm riskinde lenalidomid lehine %62'lik bir azalma göstermiştir (Tehlike oranı = 0,38; %95 GA 0,27; 0,54; p <0,001). Medyan genel PFS, lenalidomid kolunda 33,9 ay (%95 GA tahmin edilemez, tahmin edilemez), plasebo kolunda ise 19,0 ay (%95 GA 16,2;25,6) olarak bulunmuştur.

PFS yararı hem tam yanıtlı hasta alt grubunda hem de bir tam yanıta ulaşmayan hasta alt

grubunda gözlenmiştir.

1 Şubat 2016 veri kesim tarihli çalışma sonuçları Tablo 7'de sunulmaktadır.

Tablo 7: Genel etkililik verilerinin özeti

	Lenalidomid (N = 231)	Plasebo (N = 229)
Araştırmacının değerlendirdiği PFS
Medyan PFS süresi, ay (%95 GA)	56,9 (41,9; 71,7)	29,4 (20,7; 35,5)
HR [%95 GA]; p değeri	0,61 (0,48; 0,76); <0,001
PFS2
Medyan PFS2 süresi, ay (%95 GA)	80,2 (63,3; 101,8)	52,8 (41,3; 64,0)
HR [%95 GA]; p değeri	0,61 (0,48;0,78); <0,001
Genel sağkalım
Medyan OS süresi, ay (%95 GA)	111,0 (101,8, tahmin edilemez)	84,2 (71,0, 102,7)
8 yıllık sağkalım oranı, % (SE)	60,9 (3,78)	44,6 (3,98)
HR [%95 GA]; p değeri	0,61 (0,46; 0,81); <0,001
Takip
Medyan (min, maks), ay: sağ kalan tüm hastalar	81,9 (0,0; 119,8)	81,0 (4,1; 119,5)

GA = güven aralığı; HR = tehlike oranı; maks = maksimum; min = minimum; NE = tahmin edilemez; OS = genel sağkalım; PFS = progresyonsuz sağkalım;

Veri kesme noktaları: 17 Aralık 2009 ve 1 Şubat 2016

IFM 2005-02

Tanı zamanda <65 yaşında olan, OKHT geçirmiş ve hematolojik düzelme zamanında en az stabil hastalık yanıtına ulaşan hastalar çalışmaya dahil edilmiştir. Hastalar 2 kür lenalidomid konsolidasyonu (25 mg/gün, 28 günlük siklusların 1 ila 21. günlerinde) sonrasında, lenalidomid veya plasebo idamesi almak üzere 1:1 randomize edilmiştir (tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 28. günlerinde günde bir defa 10 mg, doz sınırlayıcı toksisite olmaması durumunda doz 3 ay sonra günde bir defa 15 mg'a kadar yükseltilmiştir). Tedavinin hastalık progresyonuna kadar sürdürülmesi planlanmıştır.

Birincil sonlanım noktası, randomizasyondan hangisi daha önce gerçekleşirse progresyon tarihine kadar progresyonsuz sağkalım (PFS) veya ölümdür; çalışma genel sağkalım sonlanım noktasını karşılaştırmak için dizayn edilmemiştir. Toplamda 614 hasta randomize edilmiştir: 307 hasta lenalidomid ve 307 hasta plasebo.

Önceden planlanan ara PFS analizi için eşik aşıldıktan sonra veri izleme komitesinin önerileri üzerine çalışmanın körlüğü kaldırılmıştır. Körleme kaldırıldıktan sonra, plasebo almakta olan hastalar hastalık progresyonundan önce lenalidomid tedavisine çapraz geçiş yapmamışlardır. İkinci primer malignitelerde bir dengesizlik gözlemlendikten sonra lenalidomid kolu proaktif bir güvenlilik tedbiri olarak sonlandırılmıştır (bakınız Bölüm 4.4).

Önceden planlanmış olan bir ara analiz sonrasında körlemenin kaldırıldığı zamanda 7 Temmuz 2010 veri kesim tarihli PFS sonuçları (31,4 aylık takip sonrasında) hastalık progresyonu ve ölüm riskinde lenalidomid lehine %48'lik bir azalma göstermiştir (Tehlike oranı = 0,52; %95 GA 0,41; 0,66; p <0,001). Medyan genel PFS lenalidomid kolunda 40,1 ay (%95 GA 35,7; 42,4),

plasebo kolunda ise 22,8 aydır (%95 GA 20,7; 27,4).

PFS yararı tam yanıtlı hasta alt grubunda, tam yanıta ulaşmayan hasta alt grubuna göre daha az olmuştur.

1 Şubat 2016 veri kesim tarihli güncellenmiş PFS sonuçları (96,7 aylık takip sonrasında), PFS avantajının devam ettiğini göstermektedir: Tehlike oranı = 0,57 (%95 GA 0,47; 0,68; p<0,001). Medyan genel PFS, lenalidomid kolunda 44,4 ay (39,6; 52,0) iken plasebo kolunda 23,8 aydır (%95 GA 21,2; 27,3). PFS2 için gözlenen tehlike oranı plaseboya göre lenalidomid için 0,80'dir (%95 GA 0,66; 0,98; p = 0,026). Medyan genel PFS2, lenalidomid kolunda 69,9 ay (%95 GA

58,1; 80,0) iken plasebo kolunda 58,4 aydır (%95 GA 51,1; 65,0). Genel sağkalım için gözlenen tehlike oranı, plaseboya göre lenalidomid için 0,90'dır (%95 GA 0,72; 1,13; p = 0,355). Medyan genel sağkalım lenalidomid kolunda 105,9 ay (%95 GA 88,8, tahmin edilemez), plasebo kolunda ise 88,1 aydır (%95 GA 80,7; 108,4).

Kök hücre transplantasyonuna uygun olmayan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında

lenalidomid, bortezomib ve deksametazon kombinasyonu

SWOG S0777 çalışmasında, daha önce hiç multipl miyelom tedavisi almamış ve kök hücre tedavisine uygun olmayan ya da yakın zamanda kök hücre tedavisi olmayı planlamayan hastalarda başlangıç tedavisi olarak bortezomibin, lenalidomid ve deksametazon kombinasyonuna eklenmesi ve sonrasında progresyon gelişene kadar lenalidomid deksematazon kombinasyonu kullanabilmesi değerlendirildi.

Lenalidomid, bortezomib ve deksametazon (RVd) kolunda olan hastalar, en fazla sekiz 21 günlük tedavi siklusunda (24 haftalık), 21 günde bir tekrarlanan tedavinin 1 ve 14. günleri arasında ağızdan günde 25 mg lenalidomid, 1, 4, 8, ve 11. günlerinde 1,3 mg/m intravenöz bortezomib ve

1, 2, 4, 5, 8, 9,11 ve 12. günde ağızdan 20 mg deksametazon aldılar. Lenalidomid ve deksametazon (Rd) kolunda olan hastalar, en fazla altı 28-günlük tadavi siklusunda (24 haftalık), her 28 günlük siklusun 1 ve 21. günler arası günde bir defa ağızdan 25 mg lenalidomid ve 1, 8, 15 ve 22. günlerinde ağızdan 40 mg deksametazon aldılar. Her iki kolda yer alan hastalar, tekrarlanan 21 günlük siklusun 1 ve 21. günler arası günde bir defa ağızdan 25 mg lenalidomid ve 1, 8, 15 ve 22. günlerinde ağızdan 40 mg deksametazon alarak Rd koluna devam ettiler. Tedavi progresyon gelişene kadar devam ettirildi.

Birincil etkililik sonlanım noktası olan progresyonsuz sağkalımdır (PFS). Toplamda 523 hasta çalışmaya katıldı, bunlardan 263 hasta RVd koluna, 260 hasta Rd koluna randomize edildi. Hastaların demografik özellikleri ve hastalığa bağlı temel özellikleri kollar arasında iyi dengelendi.

Veri kesim tarihi olan 5 Kasım 2015'te (50,6 aylık takip) IRAC tarafından araştırılan primer analizde PFS sonuçları RVd lehine hastalık progresyonu veya ölümde %24 azalma gösterilmiştir (HR = 0,76; %95 GA 0,61; 0,94; p = 0,010). Medyan genel PFS, RVd kolunda 42,5 ay (%95 GA

34,0; 54,8), Rd kolunda 29,9 aydır (%95 GA 25,6; 38,2). Kök hücre nakli için uygunluk ne

olursa olsun fayda gözlenmiştir.

Çalışmanın sonuçları, 01 Aralık 2016'da hayatta kalan tüm denekler için medyan takip süresinin 69,0 ay olduğu bir kesim kullanılarak Tablo 8'de sunulmuştur. Kök hücre nakline uygunluktan bağımsız olarak fayda RVd lehineydi.

Tablo 8. Etkililik Sonuçlarının Genel Özeti

	Başlangıç tedavisi
	RVd (3-haftalık siklus ï‚´ 8) (N = 263)	Rd (4-haftalık siklus ï‚´ 6) (N = 260)
PFS- IRAC değerlendirmesi (ay)
Medyan PFS zamanı, ay (%95 GA)	41,7 (33,1; 51,5)	29,7 (24,2; 37,8)
HR [%95 GA]; p-değeri	0,76 (0,62; 0,94); 0,010
Genel sağkalım (Ay)
Medyan GS zamanu, ay (%95 GA)	89,1 (76,1; NE)	67,2 (58,4; 90,8)
HR [%95 GA]; p-değeri	0,72 (0,56; 0,94); 0,013
Yanıt – n (%)
Genel Yanıt: CR, VGPR, or PR	199 (75,7)	170 (65,4)
≥ VGPR	153 (58,2)	83 (31,9)
Takip (ay)
Medyan (min, maks): bütün hastalar	61,6 (0,2; 99,4)	59,4 (0,4; 99,1)

01 Mayıs 2018 (Hayatta kalan denekler için 84,2 aylık medyan takibi) tarihli veri kesimi kullanılarak güncellenmiş genel sağkalım sonuçları, RVd kolunu destekleyen bir genel sağkalım avantajı göstermeye devam etmektedir: HR=0,73 (%95 GA 0,57;0394; p=0,014). RVd kolunda 7 yıl sonra canlı kalan deneklerin oranı %4,7, Rd kolunda %44,7'dir.

Otolog kök hücre transplantasyonuna (OKHT) uygun olmayan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında lenalidomid deksametazon kombinasyonu

Lenalidomidin güvenliliği ve etkililiği, en az 65 yaşında veya daha büyük olan veya 65 yaşından küçükse stem için aday olmayan hastalarda yapılan faz 3, çok merkezli, randomize, açık etiketli, 3 kollu (MM-020) bir çalışmada değerlendirilmiştir. Kök hücre nakli olmayı reddettikleri için hücre nakli veya maliyet veya başka bir nedenle hastaya kök hücre nakli yapılamamaktadır. Çalışma (MM- 020), maksimum on iki 42 günlük döngü için melfalan, prednizon ve talidomide (MPT) 2 farklı süre yani, progresif hastalığa [Rd kolu] kadar veya on sekiz 28 günlük döngüye [72 hafta, Rd18 kolu] kadar) boyunca verilen lenalidomid ve deksametazon (Rd) ile karşılaştırıldı. Hastalar 3 tedavi kolundan birine randomize edildi (1:1:1). Hastalar, yaşa (≤75'e karşı >75 yaş), evreye (ISS evre I ve II'ye karşılık evre III) ve ülkeye göre katmanlandırılarak randomize edilmiştir.

Sürekli Rd ve Rd18 kolundaki hastalar, lenalidomid 25 mg'ı 28 günlük siklusların 1-21. günlerinde günde bir defa almıştır. Deksametazon 40 mg dozda, her 28 günlük siklusun 1, 8, 15 ve 22. günlerinde günde bir defa verilmiştir. Sürekli Rd ve Rd 18 kollarında başlangıç dozu ve tedavi rejimleri yaşa ve böbrek fonksiyonlarına göre ayarlanmıştır (Bkz. Bölüm 4.2). >75 yaşındaki hastalar için deksametazonun başlangıç dozu, günde bir defa 20 mg'dır ve tekrarlayan 28 günlük siklusların 1, 8, 15 ve 22. günlerinde verilmiştir. Çalışma sırasında tüm hastalara profilaktik antikoagülasyon (düşük moleküler ağırlıklı heparin, varfarin, heparin, düşük doz aspirin) verilmiştir.

Çalışmadaki birincil etkililik son noktası, progresyonsuz sağkalımdır (PFS). Toplam 1623 hasta çalışmaya alınmış, 535 hasta Rd'ye, 541 hasta Rd18'e ve 547 hasta MPT'ye randomize edilmiştir. Hastaların demografik özellikleri ve hastalıkla ilgili temel özellikleri, her 3 kolda da iyi dengelenmiştir. Genel olarak, hastalarda ileri evre hastalığı mevcuttur: toplam çalışma popülasyonunun %41'inde ISS evre III, %9'unda ciddi böbrek yetmezliği bulunmaktadır (kreatinin klirensi [CLcr] <30 mL/dk). Ortanca yaş 3 çalışma kolunda 73'tür.

Hayatta kalan tüm hastalar için medyan takip süresinin 45,5 ay olduğu 3 Mart 2014 tarihli bir çalışma kullanılarak PFS, PFS2 ve OS'nin güncellenmiş bir analizinde, çalışmanın sonuçları Tablo 9'da sunulmuştur:

Tablo 9: Etkililik Sonuçlarının Genel Özeti

	Rd (N = 535)	Rd18 (N = 541)	MPT (N = 547)
PFS Araştırmacı değerlendirmesi (ay)
Medyan PFS süresi, ay (95% GA)	26,0 (20,7; 29,7)	21,0 (19,7; 22,4)	21,9 (19,8; 23,9)
HR [95% GA]; p-değeri
Rd'ye karşı MPT	0,69 (0,59; 0,80); <0,001
Rd'ye karşı Rd18	0,71 (0,61; 0,83); <0,001
Rd18'ye karşı MPT	0,99 (0,86; 1,14); 0,866
PFS2 (ay)

	Rd (N = 535)	Rd18 (N = 541)	MPT (N = 547)
Medyan PFS2 zamanı, ay (95% GA)	42,9 (38,1; 47,4)	40,0 (36,2; 44,2)	35,0 (30,4; 37,8)
HR [95% GA]; p-değeri
Rd'ye karşı MPT	0,74 (0,63; 0,86); <0,001
Rd'ye karşı Rd18	0,92 (0,78; 1,08); 0,316
Rd18'ye karşı MPT	0,80 (0,69; 0,93); 0,004
Genel sağkalım (Ay)
Medyan GS süresi, ay (95% GA)	58,9 (56,0 ; NE)	56,7 (50,1 ; NE)	48,5 (44,2 ; 52,0)
HR [95% CI]; p-değeri
Rd'ye karşı MPT	0,75 (0,62 ; 0,90); 0,002
Rd'ye karşı Rd18	0,91 (0,75; 1,09); 0,305
Rd18'ye karşı MPT	0,83 (0,69; 0,99); 0,034
Takip (Ay)
Medyan (min, maks): bütün hastalar	40,8 (0,0; 65,9)	40,1 (0,4; 65,7)	38,7 (0,0; 64,2)
Miyelom cevabı n (%)
CR	81 (15,1)	77 (14,2)	51 (9,3)
VGPR	152 (28,4)	154 (28,5)	103 (18,8)
PR	169 (31,6)	166 (30,7)	187 (34,2)
Genel yanıt: CR, VGPR, or PR	402 (75,1)	397 (73,4)	341 (62,3)
Yanıt Süresi (ay)
Medyan (95% GA)	35,0 (27,9 ; 43,4)	22,1 (20,3 ; 24,0)	22,3 (20,2 ; 24,9)

CR = tam yanıt; d = düşük doz deksametazon; GA; Güven aralığı; HR = tehlike oranı; IRAC = Bağımsız Yanıt Karar Verme Komitesi; M = melfalan; NE= tahmin edilemez; OS = genel sağkalım; P = prednizon; PFS = progresyonsuz sağkalım; PR = kısmi yanıt; R = lenalidomide; sürekli Rd = hastalık progresyonunun dokümantasyonuna kadar uygulanan Rd; Rd18 = ≤ 18 siklus uygulanan Rd; T= talidomide; VGPR = çok iyi kısmi yanıt;

testine dayandırılmıştır

Destekleyici Yeni Tanı Konmuş Multipl Miyelom Çalışmaları

Yeni tanı konmuş multipl miyelomlu 445 hastada açık etiketli, randomize, çok merkezli bir faz 3 çalışması (ECOG E4A03) yürütülmüştür; 222 hasta lenalidomid /düşük doz deksametazon koluna randomize edilmiş ve 223 hasta lenalidomid /standart doz deksametazon koluna randomize edilmiştir. lenalidomid /standart dozu deksametazon koluna randomize edilen hastalar, ilk dört siklus için günde 25 mg lenalidomid, 28 günde bir 1 ila 21. günlerde artı 1 ila 4., 9 ila 12. ve 17 ila 20. günlerde günde

40 mg deksametazon almıştır. lenalidomid/düşük dozlu deksametazon koluna randomize edilen hastalara günde 25 mg lenalidomid 1 ila 21. günler arasında 28 günde bir artı düşük doz deksametazon verilmiştir - Her 28 günde bir, 1, 8, 15 ve 22. günlerde günde 40 mg. lenalidomid/düşük doz deksametazon grubunda, lenalidomid/standart doz deksametazon kolundaki 65 hastaya (%29,3) kıyasla 20 hastaya (%9,1) en az bir doz ara verildi. Bir hoc-sonrası analizde, medyan takip süresi 72,3 hafta olan yeni tanı konmuş multipl miyelom hasta popülasyonunda, lenalidomid/düşük doz deksametazon kolunda %6,8 (15/220), lenalidomid/standart doz deksametazon kolunda %19,3 (43/223) daha düşük ölüm oranı gözlenmiştir.

Bununla birlikte, daha uzun bir takip ile, lenalidomid/düşük doz deksametazon lehine genel sağkalım farkı azalma eğilimindedir.

Önceden En Az Bir Tedavi Almış Multipl Miyelom

Lenalidomidin etkililiği ve güvenliliği, önceden tedavi görmüş multipl miyelomlu hastalarda tek başına deksametazona karşı lenalidomid artı deksametazon ile yapılan iki tane faz 3 çok merkezli, randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü, paralel-gruplu kontrollü çalışmada (MM-009 ve MM-010) değerlendirilmiştir. Lenalidomid/deksametazon alan MM-009 ve MM-010 çalışmalarındaki 353 hastanın %45,6'sı 65 yaş veya üzerindedir. MM 009 ve MM-010 çalışmalarında değerlendirilen 704 hastanın %44,6'sı 65 yaş ve üzeridir.

Her iki çalışmada, lenalidomid/deksametazon (len/deks) grubundaki hastalar, her bir 28 günlük siklusun 1 ila 21'inci günleri arasında ağızdan günde bir kez 25 mg lenalidomid ve 22 ila 28'inci günleri arasında günde bir kez karşılık gelen plasebo kapsül almıştır. Plasebo/deksametazon (plasebo/deks) grubundaki hastalar her bir 28 günlük siklusun 1 ila 28'inci günleri arasında 1 plasebo kapsül almıştır. Her iki tedavi grubundaki hastalar, ilk 4 tedavi siklusu boyunca her bir 28 günlük siklusun 1 ila 4, 9 ila 12 ve 17 ila 20'nci günleri arasında ağızdan günde bir kez 40 mg deksametazon aldı. İlk 4 tedavi siklusundan sonra her bir 28 günlük siklusun 1 ila 4'üncü günleri arasındaki deksametazon dozu ağızdan günlük 40 mg'a azaltılmıştır. Her iki çalışmada, tedavi hastalık progresyonuna kadar devam etmişti. Her iki çalışmada, klinik ve laboratuar bulgularına dayanarak doz ayarlamalarına izin verilmişti.

Her iki çalışmadaki birincil etkililik sonlanım noktası, progresyona kadar geçen süreydi (TTP). MM- 009 çalışmasında, len/deks grubunda 177 hasta ve plasebo/deks grubunda 176 hasta değerlendirilmiştir. MM-010 çalışmasında len/deks grubunda 176 ve plasebo/deks grubunda 175 hasta değerlendirilmiştir.

Her iki çalışmada, lenalidomid/deksametazon ve plasebo/deksametazon grupları arasındaki başlangıç demografik özellikleri ve hastalığa bağlı karakteristikler kıyaslanabilir durumdadır. Her iki hasta popülasyonu, kıyaslanabilir erkek kadın oranı ile birlikte medyan 63 yaşındaydı. ECOG performans durumu, önceki tedavilerin sayısında ve tipinde olduğu gibi, her iki grup arasında kıyaslanabilir durumdadır.

Her iki çalışmanın önceden planlanan ara analizleri, TTP (medyan 98,0 haftalık takip süresi) için len/deks tek başına deksametazona göre istatistiksel olarak anlamlı şekilde üstün (p<0,00001) olduğunu göstermiştir. Len/deks kolundaki tam yanıt ve genel yanıt oranları da her iki çalışmada plasebo/deks kolundakinden anlamlı şekilde daha yüksektir. Bu analizlerin sonuçları plasebo/deks grubundaki hastaların takip eden dönemde len/deks kombinasyonu ile tedavi almasına olanak sağlamak amacıyla, her iki çalışmada da körlemenin kaldırılmasına yol açmıştır.

Medyan 130,7 haftalık takip süresi ile uzatılmış bir takip etkililik analizi yürütülmüştür. Tablo 10'da MM-009 ve MM-010 çalışmalarından birleştirilen takip etkililik sonuçları özetlenmektedir.

Havuzlanan bu uzatılmış takip analizlerinde, medyan TTP, plasebo/deksametazon ile tedavi gören

hastalarda (n=351) 20,1 hafta (%95 CI: 17,7, 20,3) iken lenalidomid/deksametazonla tedavi gören

hastalarda (n=353) 60,1 haftaydı (%95 CI: 44,3, 73,1). Medyan progresyonsuz sağkalım plasebo/

deksametazonla tedavi gören hastalarda 20,0 hafta (%95 CI: 16,1, 20,1) iken

lenalidomid/deksametazonla tedavi gören hastalarda 48,1 haftaydı (%95 CI: 36,4, 62,1). Medyan tedavi süresi lenalidomid/deksametazon için 44,0 hafta (min: 0,1, maks: 254,9) ve plasebo/deksametazon için 23,1 haftadır (min: 0,3, maks: 238,1). Lenalidomid/deksametazon kolunda tam yanıt (CR), kısmi yanıt (PR) ve genel yanıt (CR+PR) oranları, her iki çalışmada deksametazon/plasebo koluna göre anlamlı olarak daha yüksek kalmıştır. Havuzda toplanmış çalışmaların uzatılmış takip analizinde medyan genel sağkalım, lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda 164,3 haftaya (%95 CI: 145,1 192,6) karşın plasebo/deksametazon ile tedavi edilen

hastalarda 136,4 hafta (%95 CI: 113,1, 161,7). Plasebo/deksametazon ile tedavi için randomize edilmiş olan 351 hastanın 170'i hastalık progresyonundan sonra ya da çalışmaların körlüğü kırıldıktan sonra lenalidomid almış olmalarına karşın, genel sağkalım toplu analizi, lenalidomid/deksametazon tedavisinde plasebo/deksametazon tedavisine göre istatistiksel olarak anlamlı bir sağkalım avantajının bulunduğunu göstermiştir (risk oranı = 0,833, %95 CI = [0,687, 1,009], p=0,045).

Tablo 10: Uzatılmış takibin bitiş tarihi itibariyle Etkililik Analiz Sonuçlarının Özeti – MM- 009 ve MM-010 Havuzlanmış Çalışmalarının Birleştirilmiş Verilerinin Analizi (bitiş tarihleri sırasıyla 23 Temmuz 2008 ve 2 Mart 2008)

Sonlanım Noktası	len/deks (N=353)	plasebo/deks (N=351)
Olaya Kadar Geçen Süre			Risk oranı [%95 GA*], p-değeri
Progresyona kadar geçen süre	60,1 [44,3; 73,1]	20,1	0,350 [0,287; 0,426],
Medyan [%95 GA], hafta		[17,7; 20,3]	p <0,001
Progresyonsuz sağkalım	48,1 [36,4; 62,1]	20,0	0,393 [0,326; 0,473]
Medyan [%95 GA], hafta		[16,1; 20,1]	p <0,001
Genel sağkalım Medyan [%95 GA], hafta 1 yıllık genel sağkalım oranı	164,3 [145,1;192,6], %82	136,4 [113,1;161,7] %75	0,833[0,687;1,009] p =0,045
Yanıt Oranı			Odds Oranı [%95 GA*], p-değeri
Genel yanıt [n,%]	212 (60,1)	75 (21,4)	5,53 [3,97; 7,71], p <0,001
Tam yanıt [n,%]	58 (16,4)	11 (3,1)	6,08 [3,13; 11,80], p <0,001

*GA= Güven Aralığı

Miyelodisplastik sendrom

Lenalidomidin etkililiği ve güvenliliği, diğer sitogenetik anomalilerle birlikte ya da diğer ek bir anomali olmaksızın, 5q delesyon sitogenetik anomalisi ile ilişkili düşük veya orta-1 riskli miyelodisplastik sendromu nedeniyle transfüzyon bağımlı anemisi olan hastalardaki iki ana çalışmada değerlendirilmiştir: lenalidomidin iki oral dozunun (10 mg ve 5 mg) plasebo ile karşılaştırıldığı çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü, 3 kollu bir faz 3 çalışması (MDS-004) ve lenalidomidin (10 mg) değerlendirildiği çok merkezli, tek kollu, açık etiketli bir faz 2 çalışması (MDS-003).

Aşağıda sunulan sonuçlar MDS-003 ve MDS-004'te incelenen bir tedavi amaçlı popülasyonunu yansıtmaktadır; izole del(5q) alt popülasyonunun sonuçları da ayrı olarak gösterilmektedir.

Birincil etkililik analizi MDS-004 çalışmasında (205 hasta lenalidomid 10 mg, 5 mg ya da plasebo kullanımına eşit şekilde randomize edilmiştir) 10 mg veya 5 mg lenalidomid uygulanan hastalardaki transfüzyona gereksinimi olmama şeklinde belirlenen yanıt oranlarının plasebo ile karşılaştırması ile yapılmıştır (çift kör faz; 16 ila 52 hafta, açık etiketli toplam 156 haftaya kadar). 16 hafta sonra

en az bir minör eritroid yanıt bulgusunun görülmediği hastalarda tedavi bırakılmış, en az bir minör eritroid yanıt bulgusu elde edilen hastalar eritroid relapsa, hastalık progresyonuna ve kabul edilemez toksisiteye kadar tedaviye devam edebilmiştir. Başlangıçta plasebo alan ya da 5 mg lenalidomid aldığı halde 16 haftalık tedavi sonrası en az bir minör eritroid yanıt elde edilemeyen hastaların plasebodan 5 mg lenalidomide geçmelerine ya da lenalidomid tedavisine daha yüksek bir dozda devam etmelerine (dozun 5 mg'dan 10 mg'a artırılmasına) izin verilmiştir.

Birincil etkililik analizi MDS-003 çalışmasında (148 hasta 10 mg dozunda lenalidomid almıştır), düşük ya da orta-1 riskli miyelodisplastik sendromları olan gönüllülerde hematopoetik iyileşmenin sağlanmasında lenalidomid tedavisinin etkililiğinin değerlendirilmesi ile yapılmıştır.

Tablo 11: Etkililik sonuçlarının özeti – MDS-004 (çift kör faz) ve MDS-003 tedavi amaçlı popülasyon çalışmaları

Sonlanım noktası	MDS-004 N = 205			MDS-003 N = 148
	10 mg N = 69	5 mg N = 69	Plasebo* N = 67	10 mg N = 148
Transfüzyona gereksinimi olmama (≥182 gün)	38 (%55,1)	24 (%34,8)	4 (%6,0)	86 (%58,1)
Transfüzyona gereksinimi olmama (≥56 gün)	42 (%60,9)	33 (%47,8)	5 (%7,5)	97 (%65,5)
Transfüzyona gereksinimi olmaması için geçen medyan süre (hafta)	4.6	4.1	0.3	4.1
Medyan transfüzyona gereksinimi olmama süresi (hafta)	NR	NR	NR	114.4
Hgb'de medyan artış, g/dL	6,4	5,3	2,6	5,6

† 28 günlük siklusların 21 gününde lenalidomid 10 mg ile tedavi edilen gönüllüler

†† 28 günlük siklusların 28 gününde lenalidomid 5 mg ile tedavi edilen gönüllüler

* Plasebo alan hastaların çoğu, açık etiketli faza girmeden önceki 16 haftalık tedavi sonrasında etkililiğin olmaması nedeniyle çift kör tedaviyi bırakmıştır.

MDS-004'te, plasebo grubu ile karşılaştırıldığında, lenalidomid 10 mg alan miyelodisplastik sendromlu hastaların anlamlı oranda daha büyük bir bölümü birincil sonlanım noktası olan transfüzyona gereksinimi olmama (>182 gün) noktasına ulaşmıştır (%55,1'e karşı %6,0). İzole del(5q) sitogenetik anomalisi olup lenalidomid 10 mg ile tedavi edilen 47 hastanın 27'si (%57,4) kırmızı kan hücresi transfüzyona gereksinimi olmama durumuna ulaşmıştır.

Lenalidomid 10 mg kolunda, hastaların transfüzyona gereksinimi olmaması için geçen medyan süre 4,6 haftadır. Tedavi kollarının herhangi birisinde ortanca transfüzyona gereksinimi olmama süresine ulaşılmamıştır; fakat bu süre lenalidomid ile tedavi edilen gönüllülerde 2 yılı geçebilir. 10 mg lenalidomid kolunda başlangıca göre hemoglobindeki (Hgb) medyan artış 6,4 g/dL'dir.

Çalışmanın ilave sonlanım noktaları arasında sitogenetik yanıt (sitogenetik yanıtlar 10 mg kolunda majör ve minör gönüllülerin sırasıyla %30,0 ve %24,0'ünde gözlenmiştir), Sağlığa Bağlı Yaşam Kalitesinin (HRQoL) değerlendirilmesi ve akut miyeloid lösemiye progresyon yer almıştır. İlave

sonlanım noktalarının tüm sonuçları birincil sonlanım noktası bulguları ile tutarlıdır ve plasebo ile

karşılaştırıldığında lenalidomid tedavisi lehinedir.

MDS-003'te, lenalidomid 10 mg alan miyelodisplastik sendromlu hastaların büyük bir bölümü (%58,1) transfüzyona gereksinimi olmama (>182 gün) noktasına ulaşmıştır. Hastaların transfüzyona gereksinimi olmaması için geçen medyan süre 4,1 haftadır. Medyan transfüzyona gereksinimi olmama süresi 114,4 haftadır. Hemoglobindeki (Hgb) medyan artış 5,6 g/dL'dır. Majör ve minör sitogenetik yanıtlar gönüllülerin sırasıyla %40,9 ve %30,7'sinde gözlenmiştir.

MDS-003 ve MDS-004'e alınan hastaların büyük bir kısmı (sırasıyla %72,9 ve %52,7) önceden eritropoez uyarıcı ajanlar almıştır.

Mantle hücreli lenfoma

MHL-001 çalışması, bortezomib veya bir bortezomib içeren rejime dirençli olan ya da bu tedaviler sonrasında nüks eden MHL'si olan hastalarda lenalidomidin güvenlilik ve etkililiği değerlendirilmesi için tekli ajan lenalidomide ilişkin faz 2, çok merkezli, tek kollu, açık etiketli bir çalışma yürütülmüştür. Kreatinin klerensi ≥60 mL/dak olan hastalara her 28 günde bir 21 gün boyunca günde bir defa 25 mg'lık bir dozda lenalidomid verilmiştir. Kreatinin klerensi ≥30 mL/dak ve <60 mL/dak olan hastalara her 28 günde bir 21 gün boyunca günde bir defa 10 mg'lık dozda lenalidomid verilmiştir. Tedavi, hastalığın ilerlemesine, kabul edilemez toksisiteye ya da olurun geri çekilmesine kadar sürdürülmüştür.

Çalışma BT taraması ile ölçülebilir hastalık varlığında biyopsi kanıtlı MHL'si olan en az 18 yaşındaki hastaları içermiştir. Hastaların daha önce tek başına veya kombinasyon halinde antrasiklin veya mitoksantron, siklofosfamid, rituksimab ve bortezomib ile tedavi görmüş olması gerekmektedir. Hastalarda, belgelenmiş dirençli hastalık (Bortezomib veya bortezomib içeren bir rejim ile tedavi sırasında kısmi yanıt (KY) ya da daha iyi bir yanıt görülmemesi olarak tanımlanır) veya nüks eden hastalık (Bortezomib veya bir bortezomib içeren rejim ile tedaviden sonraki bir yıl içinde ilerleme olarak tanımlanır) görülmelidir. Kaydedilen tüm hastaların mutlak nötrofil sayıları (MNS) ≥1,5 x 10/L, trombosit sayıları ≥60 x 10/L, belgelenmiş karaciğer tutulumlu lenfoma olmadıkça serum SGOT/AST veya SGPT/ALT değeri ≤3 x normalin üst sınırı (NÜS), Gilbert sendromu veya belgelenmiş karaciğer tutulumlu lenfoma haricinde serum total bilirubin değeri ≤1,5 x NÜS ve hesaplanmış kreatinin klerensi (Cockroft-Gault formülü) ≥30 mL/dak olmalıdır.

Medyan yaş 67 (43-83) olup, %81'i erkek ve %96'sı beyaz ırk mensubudur. Çalışmaya katılan hastaların Aşağıdaki tabloda (Tablo 12) MHL-001 çalışmasında hastalıkla ilişkili başlangıç özellikleri ve önceki anti-lenfoma tedavisi özetlenmektedir.

Tablo 12: MHL Çalışmasında Hastalıkla İlişkili Başlangıç Özellikleri ve Önceki Anti-

Lenfoma Tedavisi

Başlangıç Hastalık Özellikleri ve Önceki Anti- Lenfoma Tedavisi				Toplam Hasta (N= 134)
ECOGPerformans Durumu n (%)
0				43 (32)
1				73 (54)
2				17 (13)
3				1 (<1)
İleri MHL Basamağı, n (%)
III				27 (20)
IV				97 (72)
Yüksek veya Orta MIPI Skoru, n (%)				90 (67)
Yüksek Tümör Yükü, n (%)				77 (57)
Bulky Hastalık, n (%)				44 (33)
Ekstranodal Hastalık				101 (75)
Önceki Sistemik Anti-Lenfoma Tedavi Sayısı, n (%)
Medyan (aralık)				4 (2, 10)
1				0 (0)
2				29 (22)
3				34 (25)
≥4				71 (53)
Daha Önce Aşağıdakileri İçeren Rejimleri Kullanan Gönüllü Sayısı, n (%)
Antrasiklin/mitoksantron				133 (99)
Siklofosfamid				133 (99)
Rituksimab				134 (100)
Bortezomib				134 (100)
Önceki Bortezomibe Dirençli				81 (60)
Önceki Son Tedaviye Dirençli				74 (55)
Önceki Otolog Kemik İliği Transplantı, n (%)	veya	Kök	Hücre	39 (29)

MHL-001 çalışmasındaki etkililik sonlanım noktaları genel yanıt oranı ve yanıt süresidir. Yanıt bağımsız inceleme komitesi tarafından Uluslararası Lenfoma Yanıt Kriterleri Seminerinin modifiye versiyonuna (Cheson, 1999) göre radyografik taramaların incelenmesine göre belirlenmektedir. Yanıt süresi ilk yanıttan (en az kısmi yanıt) belgelenmiş hastalık ilerlemesine kadar geçen süre olarak tanımlanır. MHL popülasyonu için etkililik bulguları, en az bir çalışma ilacı dozu alan tüm değerlendirilebilir hastalardan elde edilmiş olup, Tablo 13'te sunulmaktadır. Yanıta kadar geçen medyan süre 2,2 aydır (aralık 1,8 ile 13 ay).

Tablo 13: MHL-001 Çalışmasındaki Yanıt Sonuçları

Yanıt Analizleri (N= 133)	N (%)	%95 GA*
Genel Yanıt Oranı (Tam Yanıt (TY) + TYu + KY)	34 (26)	(18,4; 33,9)
Tam Yanıt (TY + TYu)	9 (7)	(3,1; 12,5)
TY	1 (1)
TYu	8 (6)
Kısmi Yanıt (KY)	25 (19)
Yanıt Süresi (ay)	Medyan	%95 GA*
Genel Yanıt Süresi (TY + TYu + KY) (N=134)	16,6	(7,7; 26,7)
*GA= Güven Aralığı

Pediyatrik Popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı (EMA), olgun B hücreli neoplazm koşulları için pediyatrik popülasyonun tüm alt kümeleri için geçerli olan RELİV için ürüne özel bir feragat vermiştir. (Pediyatrik kullanım hakkında bilgi için Bölüm 4.2'ye bakınız).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Lenalidomidin bir asimetrik karbon atomu vardır ve bu nedenle optikçe aktif S(-) ve R(+) formlar gösterir. Lenalidomid rasemik bir karışım olarak üretilir. Lenalidomid genellikle organik çözücülerde daha fazla çözünür fakat en fazla çözünürlüğü 0,1 N HCl tamponu içerisinde gösterir.

Emilim:

Sağlıklı gönüllülerde, açlık koşulları altında ağızdan uygulamayı takiben maksimum plazma konsantrasyonuna dozdan sonra 0,5 ve 2 saat arasında ulaşacak şekilde lenalidomid hızla emilir. Hastalarda, sağlıklı gönüllülerde olduğu gibi, maksimum konsantrasyon (Cmaks) ve konsantrasyon- zaman eğrisinin altındaki alan (EAA) dozun artmasıyla orantısal olarak artar. Çoklu dozlar belirgin tıbbi ürün birikmesine neden olmaz. Plazmada, lenalidomidin S ve R enantiomerlerinin göreceli açığa çıkması sırasıyla yaklaşık %56 ve %44'tür.

Sağlıklı gönüllülerde, yağdan zengin ve yüksek kalorili öğünle eşzamanlı uygulanması emilim derecesini azaltarak, konsantrasyon zaman eğrisinin altındaki alanda (EAA) yaklaşık %20 oranında bir azalmaya ve plazmadaki Cmaks'ta %50 oranında bir azalmaya neden olur. Ancak, lenalidomid için etkililik ve güvenliliğin belirlendiği öncü multipl miyelom ve miyelodisplastik sendrom kayıt çalışmalarında tıbbi ürün besin alımından bağımsız olarak uygulanmıştır. Bu nedenle, lenalidomid yemeklerle birlikte veya yemeklerden ayrı alınabilir.

Popülasyon farmakokinetiği analizleri, lenalidomidin oral emilim oranının MM, MDS ve MHL hastalarında benzer olduğunu göstermektedir.

Dağılım:

In vitro (C)-lenalidomidin plazma proteinlerine bağlanması düşüktür, plazma proteinlerine ortalama bağlanma oranı multipl miyelom hastalarında ve sağlıklı gönüllülerde sırasıyla %23 ve %29'dur.

Lenalidomid günde 25 mg uygulandıktan sonra insan semeninde bulunmaktadır (dozun < %0,01'i) ve sağlıklı gönüllülerde tıbbi ürün kesildikten 3 gün sonra semende tespit edilememektedir (bakınız Bölüm 4.4).

Metabolizma:

İnsan in vitro metabolizma çalışmalarından elde edilen bulgular, lenalidomidin sitokrom P450 enzimleri ile metabolize edilmediğini göstermektedir; bu durum, lenalidomidin sitokrom P450

enzimlerini inhibe eden tıbbi ürünlerle birlikte uygulanmasının insanlarda metabolizma açısından etkileşimlere yol açmayacağını düşündürmektedir. In vitro çalışmalar, lenalidomidin CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ya da UGT1A1 üzerinde inhibitör bir etkisi olmadığını göstermektedir. Bu nedenle, lenalidomidin, bu enzimlerin substratları ile eşzamanlı olarak uygulandığında klinik açıdan anlamlı tıbbi ürün etkileşimlerine yol açması olası değildir.

In vitro çalışmalar lenalidomidin, insan meme kanseri direnç proteini (BCRP), çoklu ilaç direnç proteini (MRP) taşıyıcıları MRP1, MRP2 ya da MRP3, organik anyon taşıyıcıları (OAT) OAT1 ve OAT3, organik anyon taşıyıcı polipeptit 1B1 (OATP1B1), organik katyon taşıyıcılar (OCT) OCT1 ve OCT2, çoklu ilaç ve toksin ekstrüzyon proteini (MATE) MATE1 ve organik katyon taşıyıcıları yeni (OCTN) OCTN1 ve OCTN2'nin bir substratı olmadığını göstermektedir.

In vitro çalışmalar, lenalidomidin, insan safra tuzu dışarı atım pompası (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 ve OCT2 üzerinde herhangi bir etkisinin olmadığını göstermektedir.

Eliminasyon:

Lenalidomidin çoğunluğu idrarla atılır. Böbrek fonksiyonu normal gönüllülerde böbrek atılımının toplam klerense katkısı %90 iken, lenalidomidin %4'ü feçesle atılır.

Lenalidomid az metabolize edilir ve dozun %82'si idrarla değişmeden atılır. Hidroksi-lenalidomid ve N-asetil-lenalidomid itrah edilen dozun sırasıyla %4,59'unu ve %1,83'ünü temsil eder. Lenalidomidin böbrek klerensi glomerüler filtrasyon hızını aşar ve bu nedenle en azından belli bir derecede aktif olarak atılır.

5 ila 25 mg/gün dozlarda, plazmadaki yarılanma ömrü sağlıklı gönüllülerde yaklaşık 3 saat ve multipl miyelom, miyelodisplastik sendrom veya MHL hastalarında ise 3 saat ila 5 saat arasında değişmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon:

Lenalidomid farmakokinetiğini değerlendirmek için yaşlılara özgü klinik çalışmalar yapılmamıştır. Popülasyon farmakokinetiği analizleri, 39 ila 85 yaşları arasındaki hastaları kapsamaktadır ve yaşın lenalidomid klerensini (plazmada maruziyet) etkilemediğini göstermektedir. Yaşlılarda böbrek fonksiyonunda azalma daha olası olduğundan, doz seçiminde dikkatli olunmalıdır ve tedbir amaçlı böbrek fonksiyonu takip edilmelidir.

Böbrek yetmezliği:

Lenalidomid farmakokinetiği, malign olmayan durumlar nedeniyle böbrek yetmezliği olan hastalarda çalışılmıştır. Bu çalışmada böbrek fonksiyonunu sınıflandırmak için iki yöntem kullanılmıştır: 24 saatlik sürede ölçülen üriner kreatinin klerensi ve Cockcroft-Gault formülü ile hesaplanan kreatinin klerensi. Sonuçlar böbrek fonksiyonu azaldıkça (<50 mL/dakika) toplam lenalidomid klerensinin orantılı olarak azaldığını ve EAA'da artış görüldüğünü göstermiştir. Normal böbrek fonksiyonuna sahip hastalar ile hafif böbrek yetmezliği olan hastaların birleştirildiği grup ile karşılaştırıldığında orta dereceli böbrek yetmezliği, şiddetli böbrek yetmezliği ve son dönem böbrek hastalığı olan gönüllülerde EAA değeri sırasıyla 2,5, 4 ve 5 kat artmıştır. Lenalidomid yarılanma ömrü, kreatinin klerensi >50 mL/dakika olan gönüllülerde yaklaşık olarak 3,5 saat iken böbrek fonksiyonu <50 mL/dakikaya azalmış gönüllülerde 9 saatin üzerine çıkmıştır. Buna karşılık böbrek bozukluğu, lenalidomidin oral emilimini değiştirmemiştir. Cböbrek bozukluğu olan hastalar ve sağlıklı gönüllüler arasında benzerdir. Vücuttaki tıbbi ürünün yaklaşık %30'u 4 saatlik tek bir diyaliz seansı sırasında uzaklaştırılmıştır. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda önerilen doz ayarlaması Bölüm 4.2'de tanımlıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Popülasyon farmakokinetiği analizleri, hafif karaciğer yetmezliği (N=16, toplam bilirubin >1 ila

≤1,5 x ULN (Normal değerin üst sınırı) ya da AST > ULN) olan hastaları da kapsamaktadır ve hafif karaciğer yetmezliğinin lenalidomid klerensini (plazmada maruziyet) etkilemediğini göstermektedir. Orta ila şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar için veri mevcut değildir.

Diğer intrinsik faktörler:

Popülasyon farmakokinetiği analizleri, vücut ağırlığı (33-135 kg)'nın, cinsiyetin, ırkın ya da hematolojik malignite tipinin (MM, MDS ya da MHL), yetişkin hastalarda lenalidomid klerensi üzerinde klinik açıdan anlamlı bir etkisinin olmadığını göstermektedir.

Doğrusal/Doğrusal olmayan durum:

Lenalidomid farmakokinetiği, nüks ya da tedaviye cevap vermeyen multipl miyelomlu hastalarda 2 Faz I/II çalışma ile karakterize edilmiştir. Farmakokinetiğin belirlenmesi için 1. ve 28. günler arasında gerçekleştirilen dozlamadan sonraki 24 saatlik süre boyunca seri kan örnekleri alınmıştır. Her iki çalışmadan alınan sonuçlar da lenalidomidin oral absorpsiyonunun hızlı olduğunu, Cdeğerine de hem 1. günde hem de 28. gündeki dozlamadan ortalama olarak 1-2 saat sonra ulaşıldığını göstermiştir. Multipl miyelom hastalarında lenalidomid farmakokinetiği doğrusal bir profil sergilemekte, EAA ve Cda ilk dozda (1. gün) ve çoklu dozlar sonrasında (28. gün) doz aralığına orantısal bir şekilde artış göstermiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

0,5 ile en yüksek 4 mg/kg/gün dozlarda lenalidomid uygulanan maymunlarda bir embriyofetal gelişim çalışması yürütülmüştür. Bu çalışmada elde edilen bulgular, lenalidomidin, gebelik sırasında etkin maddenin uygulandığı dişi maymunların yavrularında non-patent anüs ve üst ve alt ekstremitelerde malformasyonlar (ekstremitelerde kıvrıklık, kısalık, oluşum bozukluğu, rotasyon kusuru ve/veya bir kısmının eksik olması, oligo ve/veya polidaktili) dahil olmak üzere dış malformasyonlara neden olduğunu göstermektedir.

Tek fetüste çeşitli viseral etkiler de (renk değişimi, farklı organlarda kırmızı odaklar, atrio- ventriküler

kapakçık üzerinde küçük renksiz kitle, küçük safra kesesi, malforme diyafram) gözlenmiştir.

Lenalidomidin akut toksisite potansiyeli bulunmaktadır. Kemirgenlerde oral uygulama sonrasında minimum letal dozlar >2000 mg/kg/gündür. 26 haftaya varan sürelerle sıçanlara 75, 150 ve 300 mg/kg/gün tekrarlayan şekilde oral uygulama, en belirgin olarak dişilerde olmak üzere, her 3 dozda böbrek pelvisi mineralizasyonunda tedavi ile ilişkili geri dönüşümlü bir artış meydana getirmiştir. Hiç advers etki görülmeyen seviyenin (No Observed Advers Effect Level- NOAEL) 75 mg/kg/günden daha düşük olduğu ve EAA maruziyetine dayanarak insan günlük dozundan yaklaşık 25 kat daha fazla olduğu değerlendirilmiştir. 20 haftaya varan süreyle maymunlara 4 ve 6 mg/kg/gün tekrarlayan şekilde oral uygulama, mortalite ve önemli toksisite (belirgin kilo kaybı, alyuvar, akyuvar ve trombosit sayılarında azalma, çoklu organ kanaması, gastrointestinal sistem inflamasyonu, lenfoid ve kemik iliği atrofisi) meydana getirmiştir. 1 yıla varan süreyle maymunlara 1 ve 2 mg/kg/gün tekrarlayan şekilde oral uygulama, kemik iliği sellülaritesinde geri dönüşlü değişiklikler, miyeloid:eritroid hücre oranında çok az bir azalma ve timik atrofi ile sonuçlanmıştır. EAA karşılaştırmasına dayanarak yaklaşık olarak aynı insan dozuna karşılık gelen 1 mg/kg/gün dozunda akyuvar hücre sayımında hafif baskılanma görülmüştür.

In vitro (bakteriyel mutasyon, insan lenfositleri, fare lenfoması, Syrian hamster embriyo hücresi transformasyonu) ve in vivo (rat mikronükleusu) mutajenite çalışmaları ne gen ne de kromozom seviyesinde ilaca bağlı herhangi bir etkinin bulunmadığını ortaya koymuştur. Lenalidomid ile karsinojenite çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.

Gelişimsel toksisite çalışmaları daha önce tavşanlarda yürütülmüştür. Bu çalışmalarda, tavşanlara oral yolla 3, 10 ve 20 mg/kg/gün dozlar uygulanmıştır. 10 ve 20 mg/kg/gün dozda doza bağlı olarak akciğer ara lobunun bulunmadığı, 20 mg/kg/gün dozda ise böbreklerin konumunun değişmiş olduğu saptanmıştır. Bunlar maternotoksik düzeylerde gözlenmiş olsa da direkt bir etkiye dayandırılabilir. 10 ve 20 mg/kg/gün dozda, fetüslerde yumuşak doku ve iskelet varyasyonları da gözlenmiştir.

En Yaygın Alerji Türleri Bağışıklık sistemi, polen, arı zehiri veya evcil hayvan gibi yabancı bir maddeye veya çoğu insanda reaksiyona neden olmayan bir yiyeceğe tepki gösterdiğinde alerjiler meydana gelir.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.