4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Multipl Miyelom (MM)

Yeni Tanı Almış Multipl Miyelom

RELİV, otolog kök hücre transplantasyonu uygulanmış olan ve lenalidomid kullanımına kontrendikasyon bulunmayan yeni tanı multipl miyelom hastaların 10 mg/gün dozunda ve 2 yıl süreyle idame tedavisinde endikedir.

RELİV, bortezomib ve deksametazon ile kombinasyon halinde kök hücre transplanstasyonuna uygun olmayan, daha önceden tedavi olmamış multipl miyelomlu yetişkin hastaların tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 4.2).

RELİV, 65 yaş üzeri olup, kök hücre transplantasyonuna uygun olmayan; multipl miyelom hastalarının ilk seri tedavisinde, deksametazon ile kombine şekilde kullanımı endikedir.

Önceden En Az Bir Tedavi Almış Multipl Miyelom

RELİV, deksametazonla kombine olarak aşağıdaki durumların tedavisinde endikedir:

Daha önce en az bir antimiyelom kemoterapi rejimi ile (tek başına steroid içeren tedavi rejimleri hariç) yeterli doz ve sürede (≥2 kür) tedavi edilmiş dirençli veya nüks multipl miyelom

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

RELİV tedavisi, anti-kanser tedavilerinin uygulamasında deneyimli bir hekim tarafından yönetilmelidir (bakınız Bölüm 4.4).

Aşağıda tanımlanan tüm endikasyonlar için:

Doz, klinik ve laboratuvar bulgularına göre değiştirilir (bakınız Bölüm 4.4),

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Lenalidomid diğer tıbbi ürünlerle kombinasyon halinde verildiğinde, tedaviye başlamadan önce ilgili

KÜB'ne bakılmalıdır.

Talidomid ile çapraz alerjiye yol açabilir. Gebelik uyarısı

RELİV yapısal olarak talidomide benzerdir. Talidomid, insanlarda teratojenik etkisi olduğu bilinen ve yaşamı tehdit edici ciddi doğumsal kusurlara neden olan etkin bir maddedir.

RELİV maymunların, talidomid kullanımında tanımlananlara benzer malformasyonları indüklemiştir (bakınız Bölüm 4.6 ve 5.3). Eğer gebelik sırasında alınırsa, RELİV'in insanlarda teratojenik bir etki göstermesi beklenir.

Çocuk doğurma potansiyeli olmadığını gösteren güvenilir kanıtlara sahip hastaların dışındaki tüm

hastalarda, Gebelik Önleme Programı koşullarına mutlaka tam olarak uyulmalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli olmayan kadınlar için kriterler:

Aşağıdaki kriterlerden en az biri bulunmadıkça, erkek hastanın eşinin ya da kadın hastanın çocuk doğurma potansiyelinin olduğu düşünülür:

Yaş ≥50 ve doğal olarak ≥1* yıl amenore durumunda (Kanser tedavisini takip eden veya

laktasyon sürecindeki amenore, çocuk doğurma potansiyelini dışlamaz.),

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Eritropoetik ilaçlar veya hormon replasman tedavisi gibi tromboz riskini artırabilen diğer ilaçlar, deksametazon ile birlikte RELİV almakta olan multipl miyelom hastalarında dikkatle kullanılmalıdır (bakınız Bölüm 4.4 ve 4.8).

Oral kontraseptifler

Oral kontraseptiflerle hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır. RELİV bir enzim indükleyicisi değildir. İnsan hepatositleriyle yapılan bir in vitro çalışmada RELİV, test edilen çeşitli konsantrasyonlarda CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4/5'i indüklememiştir. Bu nedenle, RELİV'in tek başına uygulandığı durumlarda, hormonal kontraseptifler dahil olmak üzere tıbbi ürünlerin etkililiğinde azalmaya yol açan indüksiyon beklenmemektedir. Bununla birlikte, deksametazonun zayıf ila orta derecede CYP3A4 indükleyicisi olduğu bilinmektedir ve ayrıca taşıyıcıların yanı sıra diğer enzimleri de etkilemesi olasıdır. Tedavi süresince oral kontraseptiflerin etkililiği azalabilir. Gebeliği önlemek için etkili önlemler alınmalıdır (bakınız Bölüm 4.4 ve 4.6).

Varfarin

Birden fazla 10 mg dozda RELİV'in tek doz (25 mg) varfarin ile birlikte uygulanmasının toplam RELİV'in veya R- ve S- varfarinin farmakokinetiği üzerine herhangi bir etkisi olmamıştır. Bununla birlikte, klinik kullanım sırasında (deksametazon ile birlikte tedavi) bir etkileşim bulunup bulunmadığı bilinmemektedir. Deksametazon zayıf ila orta derecede enzim indükleyicisidir ve varfarin üzerine etkisi bilinmemektedir. Tedavi sırasında varfarin konsantrasyonunun yakın takibi önerilmektedir.

Digoksin

Günde bir kez lenalidomid 10 mg ile birlikte uygulanması, digoksinin (0,5 mg, tek doz) plazma konsantrasyonunu %90 GA (güven aralığı) ile %14 artırmıştır; [%0,52 - %28,2]). Etkinin klinik kullanımda (daha yüksek lenalidomid dozları ve deksametazon ile birlikte tedavi) farklı olup olmayacağı bilinmemektedir. Bu nedenle, RELİV tedavisi sırasında digoksin konsantrasyonlarının izlenmesi tavsiye edilmektedir.

Statinler

Statinler lenalidomid ile uygulandığında aditif olabilecek, artmış bir rabdomiyoliz riski söz konusudur. Tedavinin ilk haftalarında artırılmış klinik ve laboratuvar takip gerekmektedir.

Deksametazon

Tek ya da çoklu deksametazon dozunun (günde bir kez 40 mg) eşzamanlı uygulanmasının, lenalidomidin (günde bir kez 25 mg) çoklu doz farmakokinetiği üzerinde klinik açıdan anlamlı bir etkisi olmamıştır.

P-glikoprotein (P-gp) inhibitörleri ile etkileşimler

RELİV, in vitro bir P-gp substratıdır; fakat bir P-gp inhibitörü değildir. Sağlıklı gönüllülerde, güçlü P- gp inhibitörü olan kinidinin (600 mg, günde iki defa) çoklu dozlarının ya da orta derecede P- gp inhibitörü/substratı olan temsirolimusun (25 mg), RELİV (25 mg) ile eşzamanlı uygulanması RELİV'in farmokinetiğinde klinik açıdan anlamlı bir etkiye neden olmamaktadır. RELİV'in eşzamanlı uygulanması, temsirolimusun farmakokinetiklerini değiştirmemektedir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi X'tir.

Teratojenik etkisi nedeniyle, hastanın çocuk doğurma potansiyeline sahip olmadığını gösteren güvenilir bir kanıt bulunmuyorsa, lenalidomid Gebelik Önleme Programı (bakınız Bölüm 4.4) kapsamında reçete edilmelidir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavinin 4 hafta öncesinden başlayarak, tedavi süresince ve tedavinin ardından 4 haftaya kadar etkili doğum kontrol yöntemi uygulamak zorundadır. Eğer RELİV ile tedavi gören kadınlarda gebelik oluşursa, tedavi durdurulmalı ve hasta değerlendirme ve öneriler için teratoloji konusunda tecrübeli veya uzman bir doktora yönlendirilmelidir.

Eğer, RELİV alan bir erkek hastanın eşinde gebelik oluşursa, kadın partner değerlendirme ve öneriler

için teratoloji konusunda tecrübeli veya uzman bir doktora yönlendirilmelidir.

RELİV ile tedavi sırasında, ilaç insan semeninde aşırı derecede düşük düzeylerde bulunmaktadır ve sağlıklı gönüllülerde ilaç kesildikten 3 gün sonra insan semeninde tespit edilememektedir (bakınız Bölüm 5.2). Önlem olarak ve böbrek bozukluğu gibi eliminasyon süresinin uzun olduğu özel popülasyonlar göz önünde bulundurularak, RELİV alan tüm erkek hastalar, eşlerinin gebe ya da çocuk doğurma potansiyelinin olması ve herhangi bir doğum kontrol yöntemi kullanmaması durumunda tedavi süresince, tedaviye ara verilmesi sırasında ve tedavi kesildikten sonra 1 hafta boyunca prezervatif kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Lenalidomidin gebelik döneminde uygulandığı takdirde ciddi doğum kusurlarına yol açtığından şüphenilmektedir.

RELİV gebelik döneminde kontrendikedir (bakınız Bölüm 4.3).

RELİV yapısal olarak talidomide benzerdir. Talidomid insanlarda teratojenik olduğu bilinen ve

yaşamı tehdit eden ciddi doğum kusurlarına neden olan bir etkin maddedir.

RELİV, talidomid kullanımında tanımlananlara benzer maymunlarda malformasyonları indüklemiştir (bakınız Bölüm 5.3). Bu nedenle, RELİV'in teratojenik etki göstermesi beklenir ve RELİV gebelik sırasında kontrendikedir (bakınız Bölüm 4.3).

Laktasyon dönemi

RELİV'in anne sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Bu nedenle RELİV tedavisi sırasında

emzirmeye ara verilmelidir.

Üreme Yeteneği/Fertilite

500 mg/kg'a (vücut yüzey alanına göre 25 mg ve 10 mg insan dozlarının sırasıyla yaklaşık 200 ila 500 katı) kadar olan lenalidomid dozları ile sıçanlarda yapılan bir fertilite çalışması fertilite ve parenteral toksisite üzerinde herhangi bir advers etkiye neden olmamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

RELİV'in araç ve makine kullanım yeteneği üzerine hafif ya da orta derecede etkisi bulunmaktadır. RELİV kullanımında yorgunluk, sersemlik, uyku hali, baş dönmesi, vertigo ve bulanık görme bildirilmiştir. Bu nedenle, araç ve makine kullanırken dikkat edilmesi önerilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Yeni tanı konmuş multipl miyelom: OKHT geçirmiş lenalidomid idamesi ile tedavi edilen hastalar CALGB 100104'ten elde edilen advers reaksiyonların tespiti için konservatif bir yaklaşım uygulanmıştır. Tablo 1'de listelenen advers reaksiyonlar, HDM/OKHT sonrasında bildirilen olayların yanı sıra idame tedavisi periyodundaki olayları da içermektedir. İdame tedavisi başladıktan sonra meydana gelen olayları tanımlayan ikinci bir analiz, Tablo 1'de tarif edilen sıklıkların, idame tedavisi sırasında gerçekte gözlenenden aslında daha yüksek olabileceğini düşündürmektedir. IFM 2005- 02'deki advers reaksiyonlar sadece idame tedavisi periyodundandır.

Plaseboya kıyasla lenalidomid ile daha sık gözlenen ciddi advers reaksiyonlar (≥%5) şunlardır:

Pnömoni (%10,6; kombine dönem) IFM 2005-02'den

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Her ne kadar doz aralığı çalışmalarında bazı hastalar 150 mg'a kadar doza ve tekli doz çalışmalarında, bazı hastalar 400 mg doza maruz kalmışlarsa da hastalarda RELİV doz aşımının tedavisi konusunda herhangi bir özel deneyim bulunmamaktadır. Bu çalışmalardaki doz kısıtlayıcı toksisite esas olarak hematolojiktir. Aşırı doz durumunda, destekleyici tedaviler önerilir.

İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.

Rahim Boyu ( Serviks ) Kanseri Rahim boynu (serviks) kanseri 35 yaş altı kadınlarda görülen vakalarda meme kanserinden sonra ikinci sırayı alır.Serviks kanserinin gelişmesi yıllarca sürebilir.