REMINYL 16 mg 28 uzatılmış salınımlı kapsül Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antidemans ilaçları ATC kodu: N06D A04

Etki Mekanizması

Tersiyer bir alkaloid olan galantamin, asetilkolinesterazın seçici, yarışmalı ve geri dönüşlü bir inhibitörüdür. Ayrıca galantamin, muhtemelen reseptörün allosterik bölgesine bağlanarak, asetilkolinin nikotinik reseptörler üzerindeki intrinsik etkisini artırır. Bunun sonucunda Alzheimer tipi demansı olan hastalarda kolinerjik etkinliği artırmak kognitif fonksiyonları düzel tebilmektedir.

Farmakodinamik Etkiler

REMINYL tedavisi ile, Alzheimer tipi demansı olan hastalarda, artmış kognitif fonksiyona bağlı olarak kolinerjik sistemde aktivite artışı elde edilir.

Klinik Etkinlik ve Güvenlilik

Alzheimer hastalığının kontrollü klinik çalışmalarında REMINYL’in etkin dozları günde 16, 24 ve 32 mg’ dır. Günde 16 ve 24 mg dozların en iyi yarar/risk oranına sahip olduğu kanısına varılmış ve bu dozlar, idame dozlar olarak önerilmiştir. Galantaminin etkinliği dört özel sonuç ölçümü kullanılarak gösterilmiştir: ADAS-cog (performansa dayalı ölçümü temel alan bir performans testi), CIBIC-plus (hasta ve hasta yakını ile yapılan görüşmeye dayalı olan ve bağımsız bir hekim tarafından yapılan global bir değerlendirme), gündelik yaşam aktivitelerinin çeşitli ölçümleri ve Nöropsikiyatrik Anket (NPI, davranış bozukluğunu ölçen bir ölçek).

Klinik çalışmalarda galantamin ile tedavi gören hastaların ADAS-cog ve CIBIC-plus performansları, plasebo alan hastalara göre daima istatistiksel açıdan belirgin derecede daha iyidir. Galantamin ile 6 ay tedavi gören hastaların ADAS-cog skorları başlangıçtaki skorlar ile karşılaştırıldığında belirgin derecede iyileşmiştir. Tedavi almayan hastalar ile karşılaştırıldığında kavrama fonksiyonu üzerinde önemli ve devamlı bir yarar sağlanmıştır. Galantamin tedavisi ayrıca giyinme, hijyen, yemek hazırlama gibi gündelik yaşam aktivitelerinin bozulmasını belirgin şekilde önlemiştir. Bunlar Demansın Yetersizlik Değerlendirmesi (DAD) ve Alzheimer Hastalığı İşbirliği Çalışması (ADCS)-ADL-Anketi, hasta yakını değerlendirmesi kullanılarak değerlendirilmiştir. Davranış bozukluklarının ortaya çıkmasının sonucu olarak plasebo hastalarının skoru açık bir şekilde gerilerken, günde 16 ve 24 mg galantamin dozları inceleme süresi boyunca NPI skorunu korumuştur.

Başlangıca göre ADAS-Cog/11 Ölçeğinde ortalama (±SH) değişiklik

Kötüleşme

Ay

•p.

Uzun süreli tedavi (6 aylık çift-körü takiben 6 aylık açık tedavi kombinasyonu) hastaların kavrama ve fonksiyonel performanslarının bütün bir yıl devam ettiğini göstermiştir.

Ay

Randomize, çift kor ve plasebo kontrollü bir çalışmada, REMINYL uzatılmış salimli kapsülün Alzheimer hastalığındaki etkinliği çalışılmıştır. Hastalar 4 hafta süreyle günde 8 mg galantamini takiben 4 hafta süreyle günde 16 mg galantamin almışlardır. Güvenlilik ve tolerabiliteye bağlı olarak 8.haftada doz günde 24 mg’a çıkarılabilir veya I2.haftada günde 16 mg’a düşürülebilir. 12.haftada seçilen doz kalan 6 ay için sabitlenir, b ayda, sırasıyla iki sona erme noktasındaki, protokol ile belirlenmiş primer etkinlik analizinde (ADAS-cog/11 ve CIBIC-plus) REMINYL uzatılmış salimli kapsül yalnız ADAS-cog/11 skorunda plaseboya göre istatistiksel olarak belirgin bir iyileşme göstermiştir. Ayrıca REMINYL uzatılmış salimli kapsül, bir sekonder etkinlik ölçümü olan gündelik yaşam aktivitelerinin iyileşmesinde (ADCS-ADL) plaseboya göre istatistiksel açıdan belirgin olarak üstündür. Bu çalışmada aktif kontrol olan REMINYL uzatılmış salimli kapsül ve REMINYL tabletin etkinlik sonuçlan benzerdir.

Serebrovasküler Hastalık ile Birlikte Seyreden Alzheimer Hastalığı (AD+CVD)

Galantaminin etkinlik ve güvenliliği Alzheimer hastalığı ve belirgin serebrovasküler hastalığı (AD+CVD) olan hastalarda çift-kör, plasebo-kontrollü bir çalışma ile araştırılmıştır. Toplam çalışma popülasyonunun (n=592) % 48’i (282) AD+CVD kriterlerine uymuştur. Klinik çalışma alt grup analizleri için güçlendirilmiş olmasa da galantamin tedavisi alan hastalar, plasebo tedavisi alan hastalar ile karşılaştırıldığında her iki primer sonuçta [kavrama: ADAS-cog/11 (p<0,001); genel klinik değerlendirme: CIBIC-plus (p<0,001)1 ve günlük yaşam aktiviteleri ölçümünde [DAD (p=0,003)] istatistiksel olarak belirgin bir iyileşme göstermiştir. Genel olarak AD+CVD hastalarında galantaminin güvenlilik ve tolere edilebilirliği Alzheimer hastalığında galantaminle yapılan daha önceki çalışmalarda gözlenene benzerdir. Deneklerde en sık bildirilen yan etki bulantı (galantamin grubunda %19 ve plasebo grubunda % 11) olmuştur. AD+CVD hastalarında %5’in üzerinde oluşan ve galantamin grubunda plasebo grubuna göre daha sık bildirilen diğer yan etkiler baş dönmesi, kusma, karın ağnsı, diyare ve bitkinliktir. Plasebo grubunda “serebrovasküler bozukluk” (örn; inme) sıklığı daha yüksektir [plasebo, 5/96 (%5) denek; galantamin, 2/186 [%1] denek].

Sonuç olarak AD+CVD’deki güvenlilik profili Alzheimer hastalığı olan deneklerdeki galantamin çalışmalarında gözlenen ile uyumludur.

Hafif Kognitif Bozukluk (HKB)

HKB’li denekler ile yapılan iki ayrı 2 yıllık kontrollü çalışma, ikili primer etkinlik sonuçlarını karşılamamıştır. Mortalitenin düşük olmasına rağmen (%0,7) galantamine randomize edilen hastalarda (13/1026) plaseboya göre (1/1022) başlangıçta daha fazla ölüm bildirilmiştir. Ancak ciddi yan etkilerin görülme sıklığı (% 19) tedavi grupları arasında özdeştir.

Her iki tedavi grubunda çift-kör dönem tamamlanmak üzereyken çalışmayı bırakan (GAL-COG-3002) geniş bir hasta grubundan elde edilen veriler çalışmaya dahil edildiğinde, 56’sı galantamin grubunda ve 46’sı plasebo grubunda olmak üzere toplam 102 ölüm saptanmıştır [bağıl risk (%95 GA)= 1,24 (0,84, 1,83); p= 0,274]. 24 aylık tedavi-amaçlı analizlerde plaseboya randomize edilen deneklerde 20 ölüm, REMINYL’e randomize edilen deneklerde ise 34 ölüm bildirilmiştir [relatif risk (%95 GA)- 1,70 (1,00, 2,90); p=0,05I]. Çift-kör çalışma ilacını bırakmak için protokol ile belirlenmiş süre olan 30 gün içinde ölen deneklerden 14’ü galantamin grubundan, 3’ü ise plasebo grubundandır [relatif risk (%95 GA)= 4,08 (1,57, 10,57); p=0,004],

Galantamin ile tedavi gören deneklere göre, plasebo ile tedavi gören deneklerden daha fazlası ölmeden kısa bir süre önce çalışmayı bırakmıştır. Bu durum başlangıçta bildirilen mortalite farklılıklarına yol açmıştır. Plasebo grubundaki 13 ölüm ve galantamin grubundaki 20 ölüm, hastalar çift-kör çalışma ilacına maruz bırakıldığı sırada gelişen yan etkiler ile direkt ilişkili bulunmuştur [relatif risk (%95 GA)= 1,54 (0,78, 3,04); p=0,218].

Ölümler, yaşlı popülasyon için beklenmedik olmayan çeşitli nedenlere bağlıdır. Plasebo ve aktif tedavi gruplarındaki ölümlerin yaklaşık yarısı vasküler nedenlere bağlı olmuştur. REMINYL ile tedavi gören hastalarda ölüm riskinde artışa dair bir bilgi yoktur. Bu durum verilerin tüm analizlerinde sürekli olarak incelenmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim

Oral yolla tek doz 8 mg galantamin tablet alınmasının ardından emilim hızlıdır. 1,2 saat sonra ulaşılan pik plazma konsantrasyonu 43 ± 13 ng/ml ve ortalama AUC*, değeri ise 427 ± 102 ng.sa/ml’dir. Galantaminin mutlak oral biyoyararlammı %88,5’dir. Galantaminin yemekler ile birlikte oral alımı absorpsiyon hızını düşürür (CmakS %25 düşer) ancak absorbe olan miktar değişmez (EAA).

Tekrarlayan oral dozlarda günde iki defa 12 mg galantamin tablet alınmasını takiben ortalama vadi ve pik konsantrasyonları 30-90 ng/ml arasında değişmektedir. Günde 2 kez 4-16 mg dozda kullanılması halinde lineer kinetik gösterir.

Bir kararlı durum biyoyararlanım çalışmasında, günde bir kez 24 mg REMINYL uzatılmış salimli kapsülün, AUC24saat ve C^n’e göre, günde iki kez 12 mg hızlı salimli tablete biyoeşdeğer olduğu gösterilmiştir. Günde bir kez 24 mg uzatılmış salimli kapsülün 4,4 saat sonra ulaşılan Cmaks değeri günde iki kez 12 mg hızlı salimli tabletten %24 daha düşüktür.

Yiyeceklerin, 24 mg uzatılmış salimli kapsülün kararlı durum biyoyararlammı üzerinde bir etkisi yoktur. REMINYL uzatılmış salimli kapsülün, sağlıklı yaşlılar ve daha genç yetişkin deneklerdeki doz-oransallık çalışmasında, her iki yaş grubunda, tüm dozlarda (8 mg, 16 mg ve 24 mg), kararlı durum plazma konsantrasyonlarına 6 günde ulaşılmıştır. Bu çalışmada, bu doz aralığında ilacın kararlı durumda lineer kinetik gösterdiği saptanmıştır.

Dağılım

Galantamin orta derecede dağılım hacmi olan (ortalama Vdss: 175 litre) düşük klerensli (plazma klerensi yaklaşık 300 ml/dakika) bir ilaçtır. Galantaminin eliminasyonu, bi-eksponansiyel olup terminal yanlanma ömrü 7-8 saattir.

B i votran sformasvon

Ana metabolik yollar N-oksıdasyon, N-demetilasyon, O-demetilasyon, glukuronidasyon ve epimerizasyondur. O-demetilasyon hızlı CYP2D6 metabolize edicilerde çok daha önemlidir. Toplam radyoaktivitenin idrar veya feçes ile atılımı yavaş ve hızlı metabolize ediciler arasında farklı değildir. In vitro çalışmalar galantaminin metabolizmasında yer alan en önemli sitokrom P450 izoenzimlerinin, sitokrom P450 2D6 ve 3A4 olduğunu doğrulamıştır.

Yavaş ve hızlı metabolize edicilerin plazmasındaki radyoaktivite esas olarak değişmemiş galantamin ve glukuronidinden oluşmaktadır. Hızlı metabolize edicilerin plazmasındaki O-desmetilgalantaminin glukuronidi de aynca önemlidir.

Tek doz sonrası yavaş ve hızlı metabolize edicilerin plazmasında, galantaminin aktif metabolitlerinden (norgalantamin, O-desmetilgalantamin ve O-desmetil-norgalantamin) hiçbiri, konjuge olmamış formlarında tespit edilememiştir. Norgalantamin çoklu dozlama sonrası hastaların plazmasında tespit edilebilmiştir ancak galantamin seviyelerinin % 10’undan fazlasını oluşturmamıştır.

Eliminasyon

4 mg oral tek doz 3H-galantaminden yedi gün sonra, radyoaktivitenin % 90 - 97’si idrardan, %

2,2 - 6,3’ü feçesten elde edilmiştir. İntravenöz ve oral uygulamadan sonra, dozun % IS - 22’si, 24 saat içinde, değişmemiş galantamin olarak idrarla atılmıştır. Renal klerens toplam plazma klerensinin % 20 - 25’ine karşılık gelen 65 ml/dk’dır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmavan Durum

Galantaminin farmakokinetiği günde iki defa 4-16 mg doz aralığında doğrusaldır. REMINYL uzatılmış salimli kapsülün kararlı durum farmakokinetiği, çalışılan doz aralığı olan 8-24 mg aralığında her iki yaş grubunda, doza bağımlıdır.

REMINYL uzatılmış salimli kapsülün, sağlıklı yaşlılar ve daha genç yetişkin deneklerdeki doz-oransallık çalışmasında, her iki yaş grubunda, tüm dozlarda (8 mg, 16 mg ve 24 mg), kararlı durum plazma konsantrasyonlarına 6 günde ulaşılmıştır.

Şekil 3: Ortalama Galantamin Plazma Konsantrasyonu-Zaman Profillerinin Karşılaştırmalı Doğrusal Grafiği

/.aman, snjı

E

elt

c

e

E

<3

M

ra

’O

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yas

Klinik çalışmalardaki hastalardan elde edilen veriler galantaminin plazma konsantrasyonlarının Alzheimer hastalığı olan hastalarda sağlıklı genç deneklere göre % 30-40 daha yüksek olduğunu göstermiştir.

Böbrek yetmezliği

Galantaminin dispozisyonu farklı derecelerde böbrek fonksiyonlu genç deneklerde çalışılmıştır. Kreatinin klerensi azaldıkça galantaminin eliminasyonu azalmıştır. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda galantaminin plazma konsantrasyonları, yaş ve ağırlıkça benzer olan sağlıklı denekler (C1cr>=121 ml/min) ile karşılaştırıldığında, orta derecedeki böbrek yetmezliğinde (Clc»= 52-104 ml/dakika) % 38 ve ağır böbrek yetmezliğinde (CIcr- 9-51 ml/dakika) % 67 artmıştır. Popülasyon farmakokinetik analizi ve simülasyonu, böbrek yetmezliği olan Alzheimer hastalarında, kreatinin klerensi en az 9 ml/dakika olduğu sürece doz ayarlamasına gerek olmadığını göstermiştir.

Karaciğer yetmezliği

Hafif derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh puanı 5-6) galantaminin farmakokinetiği sağlıklı kişilerdeki ile karşılaştırılabilir. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh puanı 7-9) galantaminin EAA’sı ve yarı ömrü %30 artmıştır (bkz. Böliim 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Plazma proteinlerine bağlanma

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Gebe sıçanlarda 16 mg/kg’a kadar olan dozlarda (terapötik insan dozunun 25 katı) ve gebe tavşanlarda 40 mg/kg’a kadar olan dozlarda (terapötik insan dozunun 63 katı) yapılan üreme çalışmalarında, herhangi bir teratojenik potansiyel gözlenmemiştir. Sıçanlarda 16 mg/kg dozda minör iskelet anormalliklerinin sıklığında belirgin olmayan bir artış gözlenmiştir.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.

Asperger Sendromu Asperger sendromu, otistik gurubun bir bölümü olan bir özürdür. Bu genelde, gurubun daha ”yüksek” tarafında yer aldığı düşünülen kişilere uygun bir tanıdır.