REPAFIX 0.5 mg 30 efervesan tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Kan şekerini Düşüren Diğer İlaçlar, İnsülinler hariç ATC Kodu: A10BX02

Repaglinid, insülin salgılattırıcı grubuna ait yeni bir oral antidiyabetiktir. İşlev görebilen pankreas P-hücrelerini uyararak, insülin salgılanmasına ve bunun sonucunda kan glukoz düzeylerinin düşmesine neden olur.

Repaglinid, etkisini pankreas P-hücrelerinin ATP-bağımlı potasyum kanallarını bloke edip, hücrenin depolarize olmasını sağlayarak gerçekleştirir. Hücrenin depolarize olması, kalsiyum kanallarının açılmasına ve salgı işlevinin tetiklenmesine neden olur. Bağlandığı ATP-bağımlı potasyum kanal proteini, diğer insülin salgılattırıcıların bağlandığı proteinden farklıdır. Bu proteine afinitesi yüksek olup, seçicilik taşır ve kalp ile iskelet kasına etkisi düşüktür.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Repaglinid, oral kullanım sonrasında gastro-intestinal kanaldan hızla ve tamamen emilir. Sonuçta, repaglinidin plazma düzeyleri çok hızlı yükselir ve 1 saat içinde doruk plazma konsantrasyonuna ulaşır. Repaglinidin plazma düzeyi, yaklaşık 1 saat olan yarılanma süresi (Tmaks) nedeniyle hızla düşer ve 4-6 saat içinde elimine edilir. Repaglinidin mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %56’dır. Repaglinid yemekle birlikte alındığında Tmaks’ı değişmez fakat EAA değeri %12.4 ve Cmaks’ı ise %20 oranında azalır.

Repaglinidin besinlerle veya aç karnına alınması, farmakokinetik özelliklerinde klinik olarak anlamlı bir fark yaratmamaktadır.

Dağılım:

İntravenöz uygulamalarda repaglinidin dağılım hacminin 30 litre olduğu saptanmıştır. Proteinlere bağlanma ve insan serum albuminine bağlanma oranı %98’den büyüktür.

Metabolizma:

Repaglinid, başta oksidasyon ve konjugasyon işlemleri ile tamamen metabolize edilerek, başlıca M1 ve M2 metabolitlerine dönüştürülür. Metabolitlerin farmakolojik ve klinik belirgin bir etkisi yoktur. Sitokrom P450 3A4 (CYP450-3A4) sistemi, repaglinidin metabolizasyonunda etkilidir.

Atılım:

Repaglinid ve metabolitleri, başlıca safra yoluyla atılır. Tek doz oral uygulama sonrası 96 saat içinde, radyoaktif işaretli repaglinidin %90’ı feçeste, %8’i idrarda saptanmıştır. Feçeste metabolize edilmemiş repaglinid miktarı %1’in altındadır.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Klinik çalışmadan alınan veriler doz ve plazma ilaç seviyeleri arasında doğrusal bir ilişkinin olduğunu göstermektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Repaglinidin tek doz ve kararlı durum farmakokinetiği tip 2 diyabetli normal böbrek fonksiyonlu (KLkr> 80 mL/dak), hafif orta şiddette böbrek fonksiyon yetmezliği olan (KLkR =40-80mL/dak) ve ciddi böbrek fonksiyon yetmezliği olan (KLkr =20-40mL/dak) hastalar arasında karşılaştırılmıştır. Normal böbrek fonksiyonlu ve hafif orta şiddette böbrek fonksiyon yetmezliği olan hastalarda EAA ve Cmaks benzerdir (sırasıyla, ortalama değer 56.7 ng/mL*saat’e karşı 37.5ng/mL*saat ve 37.5’ye karşın 37.7 ng/mL). Şiddetli böbrek fonksiyonu azalan hastaların artmış ortalama EAA ve Cmaks değerleri vardır (sırasıyla 98.0 ng/mL*saat ve 50.7 ng/mL sırasıyla) fakat bu çalışma repaglinid değerleri ve kreatinin klerensi arasında sadece 1 haftalık korelasyonu göstermiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Child-Pugh skalasına ve kafein klerensine göre sınıflandırılmış 12 kronik karaciğer hastası ile 12 sağlıklı gönüllüde tek-doz, açık etiketli çalışma yürütülmüştür. Orta ve şiddetli karaciğer fonksiyon yetmezliği (CLD) olan hastaların total ve bağımsız repaglinidin serum konsantrasyonları sağlıklı kişilere göre daha yüksek ve uzamıştır (EAA sağlıklı:91.6ng/mL*saat; EAA CLD hastaları: 368,9/mL*saat; Cmakssağlıklı: 46.7ng/mL; CmakscLD hastaları: 105.4 ng/mL)

EAA istatistiki olarak kafein klerensi ile bağlantılıdır. Hasta grupları arasında glukoz profilinde değişiklik gözlenmemiştir. Repaglinidin normal dozunu alan normal karaciğer fonksiyonu olan hastalara kıyasla karaciğer fonksiyon yetmezliği olan hastalar yüksek repaglinid ve metabolitlerinin konsantrasyonuna maruz kalabilirler.

Yaşlılar:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Ratlarla yapılan bir 104 haftalık karsinojenite çalışmasında repaglinid dozu 120 mg/kg/gün’e kadar artırılmasıyla erkek ratlarda tiroid ve karaciğer benin adenomların insidansının arttığı gözlenmiştir. Erkek ratlarda görülen tiroid ve karaciğer tümörlerinin yüksek insidansı 30 mg/kg/gün ve 60 mg/kg/gün düşük dozlarda görülmemiştir.

Bir 104 haftalık karsinojenite çalışmasında repaglinidin dozunu 500 mg/kg/gün’e arttırılmasıyla farelerde karsinojenite vakasına rastlanmamıştır (yaklaşık 125 kat klinik maruziyet mg/m ).

Repaglinid in vivo ve in vitro çalışmalarda genotoksik bulunmamıştır. [Bakteriyel mutagenez (Ames testi), V79 hücrelerinde in vitro ileri hücre mutasyon deneyi, in vitro kromozal anomali deneyi (insan lenfositleri), rat karaciğerinde programsız ve tekrarlayan DNA sentezi, in vivo fare ve rat mükronukleus testleri]

Gebeliğin son döneminde ve emzirme döneminde ratlara yüksek dozlarda repaglinid verildiğinde fetus ve yenidoğanlarda embriyotoksisite, anormal bacak gelişimi gözlenmiştir.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, bakterilerin sebep olduğu bir enfeksiyondur. Cinsel ilişki yoluyla bulaşır ve dölyatağı boynunda, idrar yollarında, anüste, makatta ve boğazda enfeksyona sebep olabilir.