REPAFIX 1 mg 30 efervesan tablet Klinik Özellikler

4.1. Terapötik endikasyonlar

REPAFİX hiperglisemisi diyet, kilo kaybı ve egzersizle yeterli olarak kontrol edilemeyen Tip 2 diyabetli (İnsüline Bağımlı Olmayan Diyabetes Mellitus) hastalarda endikedir. REPAFİX, sadece metformin ile yeterli kontrolün sağlanamadığı Tip 2 diyabetli hastalarda da, metformin ile kombine kullanılır.

REPAFİX tedavisine, yemeklere bağlı kan glukozunu düşürmek için diyet ve egzersiz ile birlikte başlanmalıdır.

4.2.   Pozolojive uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Repaglinid preprandiyal olarak kullanılmalı ve glisemik kontrolün iyi bir şekilde düzenlenmesi için doz kişiye göre ayarlanmalıdır. Hastaların, alıştıkları ve uyguladıkları biçimde kan ve/veya idrar glukoz seviyelerini sürekli monitorize etmelerinin yanısıra, bu hastalarda her hastaya özgü minumum efektif dozun tespiti amacıyla hekimler tarafından da periyodik aralıklarla kan glukoz seviyeleri ölçülmelidir. Hastaların tedaviye cevabının monitorizasyonunda, glikozillenmiş hemoglobin seviyelerinin ölçümü de değerlidir. Önerilen maksimum dozda, yetersiz kan glukozu düşüşünün (Örn. primer başarısızlık) ve başlangıç periyodundaki etkinliği takiben yeterli kan glukoz kontrolü kaybının (sekonder başarısızlık) saptanması için periyodik monitörizasyon gereklidir.

Diyet ayarlaması ile genellikle yeterli düzeyde kontrol edilebilen Tip 2 diyabetlilerde, glukoz kontrolünün geçici olarak bozulması durumunda, kısa süreli repaglinid uygulaması yeterli olabilir.

Başlangıç dozu

Doz, daima hastanın gereksinimlerine göre hekim tarafından düzenlenmelidir.

Başlangıç dozu 0.5 mg’dır. Doz ayarlaması basamakları arasında bir veya iki haftalık aralar

bulunmalıdır. Bu süre kan glukozu yanıtı ile belirlenmektedir.

Eğer hastalar başka bir oral hipoglisemik ajandan transfer edilmişse, önerilen başlangıç dozu 1 mg’dır.

İdame tedavi

Önerilen maksimum günlük tek doz ana öğünlerle birlikte 4 mg’dır. Önerilen maksimum günlük toplam doz 16 mg’dır.

Diğer oral hipoglisemik ajanlarla tedavi edilmekte olan hastalar

Hastalar, uygulanmakta olan diğer bir hipoglisemik ilaçtan repaglinid tedavisine doğrudan geçebilir. Bununla birlikte, repaglinid ile diğer oral hipoglisemik ajanlar arasında kesin bir doz ilişkisi bildirilmemiştir. Repaglinid tedavisine transfer edilmiş hastalarda önerilen en yüksek başlangıç dozu, ana öğünlerden önce 1 mg’dır.

Repaglinid, tek başına metformin tedavisi ile yeterli kan glukoz kontrolünün sağlanamadığı durumlarda metformin ile birlikte uygulanabilir. Böyle durumlarda kullanılmakta olan metformin dozuna devam edilmeli ve repaglinid bu tedaviye eklenmelidir. Repaglinidin başlangıç dozu ana öğünlerden önce alınmak üzere 0.5 mg’dır ve doz ayarlaması monoterapide olduğu gibi kan glukoz düzeylerinde alınan yanıta göre yapılır.

Uygulama şekli:

REPAFİX efervesan tablet bir bardak suda (150 mL) eritilerek içilir. Suda çözülerek kullanıma hazırlanan ilaç bekletilmeden içilmelidir. Efervesan tabletler çiğnenmemeli ve yutulmamalıdır.

REPAFİX yemeklerden 15-30 dakika önce veya yemekle birlikte alınması önerilir. Bir öğünü atlayan hastalar atlanan REPAFİX dozu için bilgilendirilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Böbrek yetmezliği:

Repaglinid’in esas olarak safra ile atıldığından böbrek rahatsızlıkları atılımı etkilememektedir. Tek doz repaglinid’in yalnız %8’i böbrekler yolu ile itrah edilir ve böbrek yetmezliği olan hastalarda ilacın toplam klerensi azalır. Ciddi böbrek yetmezliği olan diyabetik hastalarda insülin duyarlılığı arttığından, bu hastalarda doz ayarlaması dikkatli yapılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda REPAFİX dikkatli kullanılmalıdır. Tedaviye verilen cevabın tam olarak değerlendirilmesi için doz ayarlamaları arasındaki süre uzun tutulmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

REPAFİX’in güvenilirliği ve etkinliği pediyatrik hastalarda kanıtlanmamıştır. REPAFİX 18 yaşın altındaki çocuklarda kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

4.3. Kontrendikasyonlar

REPAFİX aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

• Repaglinid veya REPAFİX formülasyonu içeriğindeki yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlı olan kişilerde (bkz. Bölüm 6.1 Yardımcı maddeler listesi^.

• Diyabetik ketoasidozis, komalı veya komasız.

• Tip 1 diyabeti olan hastalarda (İnsüline Bağımlı Diabetes Mellitus: IDDM), C peptid negatif

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

NPH insülin ile kombinasyon:

Repaglinid ile NPH insülinin kombine olarak kullanımı endike değildir.

Karaciğeryetmezliği:

Karaciğer yetmezliği laktik asidoz ile ilişkilendirilmiştir. Bu nedenle karaciğer yetmezliği olan hastalarda REPAFİX’in kullanımından kaçınılmalıdır.

Hipoglisemi:

Kan glukoz seviyesini düşürücü ilaçların çoğu, repaglinid içerenler, hipoglisemiye neden olabilir. Meglinitid ile tedavi edilmeyen hastalarda hipoglisemi riskini düşürmek için REPAFİX’in bileşimindeki repaglinid düşük dozlarda başlanmalıdır. Güçsüz ve iyi beslenememiş, adrenal veya hipofiz yetersizliği veya alkol intoksikasyonu olan yaşlılar hipoglisemiye yatkındır. Beta adrenerjik ilaçları alanlarda ve yaşlılarda hipoglisemiyi tanımlamak zor olabilir. Alkol kullanımında veya birden fazla glukoz düşürücü ilaç kullanıldığında, ağır ve uzun egzersizlerden sonra yeterli kalori alınmadığında hipoglisemi oluşabilir.

Daha önce başka antidiyabetik kullanmamış olan veya hemoglobin A1C (HbAıC) düzeyi <8mg/dL olan hastalarda hipoglisemi riski daha fazladır. REPAFİX hipoglisemi riskini azaltmak için yemeklerle birlikte alınmalıdır.

Kan glukoz kontrolünün kaybı:

Her hangi bir rejime kararlaştırılan hasta ateş, travma, enfeksiyon veya cerrahi, glisemik kontrolün geçici kaybının oluşmasına maruz kalabilir. Bu gibi durumlarda REPAFİX’in tedaviden çekilmesi gerekebilir ve geçici olarak insülin uygulanabilir. Akut durum çözüldüğünde REPAFİX tekrar uygulanabilir.

Hastalara verilmesi gereken bilgiler:

Hastalar REPAFİX’in potansiyel risklerini, avantajları ve tedavinin alternatif yöntemleri hakkında bilgilendirilmelidir. Ayrıca, hastalar diyetlerine ve egzersiz programlarına uymaları, kan glukoz ve HbA1c testlerini düzenli olarak yaptırmaları gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir. Hasta ve hasta yakınlarına hipoglisemi riskini, semptomları ve tedavisi, gelişimi ve birlikte kullanılan diğer glukoz düşürücü ilaçlar hakkında açıklama yapılmalıdır. Hastalara repaglinid kullandıktan sonra en fazla yarım saat süre içinde yemek yemeleri gerektiği ve gelişebilen hipoglisemi durumuna karşı alınabilecek önlemler açıklanmalıdır.

Hastalar REPAFİX’i yemeklerden önce almaları veya yemekle birlikte almaları gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir (açken günde 2, 3 veya 4 kez).

Potasyum uyarısı

Bu tıbbi ürün her dozunda 244,92 mg potasyum ihtiva eder. Bu durum böbrek fonksiyonlarında azalma olan hastalar ya da kontrollü potasyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5.   Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Çok sayıda ilacın repaglinid metabolizmasını etkilediği bilindiğinden olası etkileşimler doktor tarafından dikkate alınmalıdır.

İn vitro veriler repaglinidin başlıca CYP2C8 ve aynı zamanda CYP3A4 ile de metabolize edildiğini göstermektedir. Sağlıklı gönüllülerle yapılan klinik veriler repaglinid metabolizmasında CYP3A4’ün minor rolü ile birlikte CYP2C8’in önemli bir enzim olduğunu desteklemektedir. CYP2C8 inhibe olursa CYP3A4 relatif katkısı artabilir. Sonuç olarak sitokrom P-450 emzimi ile inhibe olan veya indüklenen ilaçlar repaglinidin metabolizmasını ve repaglinid klerensini etkileyebilir. Repaglinidin CYP2C8 ve 3A4 inhibitörleri ile birlikte kullanıldığı durumlarda özel anlamlar alınmalıdır.

İn vitro veriler temel alındığında repaglinidin aktif hepatik alımı için substrat olduğu görülmektedir (Organik anyon taşıyıcı proteini). OATP1B1’i inhibe eden ilaçların repaglinidin plazma konsantrasyonunu arttırma potansiyelleri vardır.

Aşağıda sıralanan maddeler repaglinidin hipoglisemik etkisini arttırabilir ve/veya uzatabilir:

Gemfibrozil, klaritromisin, itrakonazol, ketokonazol, diğer antidiyabetik ajanlar, monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOİ), selektif olmayan beta blokörler, anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri, salisilatlar, steroid olmayna antiinflamatuvar ilaçlar, okreotide, alkol ve anabolik steroidler.

Sağlıklı gönüllülerde repaglinidin CYP2C8 inhibitörü olan gemfibrozil (gün 2 defa 600 mg) ile beraber kullanılması, eğri altında kalan alanı (EAA) 8.1 kat ve Cmaks’ı 2.4 kat artırmaktadır. Gemfibrozil nedeniyle, repaglinidin yarılanma ömrü 1.3 saatten 3.7 saate uzamakta ve 7. saatteki plazma konsantrasyonu 28.6 kat artmaktadır. Gemfibrozil ile repaglinidin beraber kullanılması kontrendikedir. (Bkz. Bölüm 4.3)

Orta seviye CYP3A4 inhibitorü olan trimetoprim (günde 2 defa 160 mg) ile birlikte repaglinidin (tek doz 0.25 mg) birlikte kullanımı kan glukoz seviyelerini istatistiksel olarak anlamlı olmamakla birlikte repaglinidin EAA (1.6 kat), Cmaks (1.4 kat) ve t1/2 (1.2 kat)’sini arttırmıştır. Repaglinidin subterapötik dozlarında farmakodinamik etkisinin olmadığı gözlenmiştir. Repaglinidin 0.25 mg ve trimetoprimin 320 mg dozundan daha yüksek dozlarda bu iki ilacın kombinasyonun güvenirlik profili belirlenemediğinden bu iki ilacın birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. Birlikte kullanmaları gerektiğinde kan glukoz seviyeleri dikkatli bir şekilde izlenmeli ve yakından klinik gözlem yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi ve aynı zamanda CYP2C8 inhibitörü olan rifampisin repaglinid metabolizmasını hem indükler hem de inhibe eder. Yedi günlük rifampisin tedavisini takiben repaglinid ile birlikte kullanımını takiben 7. günde repaglinidin eğri altında kalan alanı (EAA) %50 azalmıştır (indükleyici ve inhibitörün birlikte etkisi). Rifampisinin en son dozundan 24 saat sonra repaglinid verildiğinde repaglinidin eğri altında kalan alanı (EAA) %80 azaldığı görülmüştür (indükleyicinin tek başına etkisi). Rifampisin ve repaglinid birlikte kullanıldığında, repaglinidin dozunun ayarlanması gerekebilir. Doz ayarlaması gerektiğinde kan glukoz konsantrasyonları dikkatli bir şekilde izlenmelidir. Fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, St. John’s otu’da benzer etki yaratabilir.

CYP3A4’ün potent protipi ve rekabetçi inhibitörü olan ketokonazol’ün repaglinidin farmakokinetiği üzerindeki etkisi sağlıklı gönüllülerde araştırılmıştır. 200 mg ketokonazol’ün repaglinid ile beraber uygulanması eğri altında kalan alanı (EAA) %15 ve Cmaks’ı %16 artırmıştır. 100 mg itrakonazol’ün repaglinid ile beraber kullanılması da sağlıklı gönüllülerde araştırılmış ve eğri altında kalan alan (EAA) %40 artırdığı görülmüştür. Sağlıklı gönüllülerde glukoz seviyeleri üzerinde anlamlı etki görülmemiştir. Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan etkileşim çalışmasında, CYP3A4 inhibitörü olan klaritromisinin 250 mg’ı ile beraber uygulandığında, repaglinidin eğri altında kalan alanı (EAA) ortalama serum insülin artışının %51 ve maksimum konsantrasyonun %61 arttığı gözlenmiştir. Bu etkileşimin mekanizması tam olarak açık değildir.

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir çalışmada, repaglinid (tek doz 0.25 mg) ve siklosporinin (100 mg tekrarlı doz) birlikte kullanıldığında, repaglinidin EAA ve Cmaks’ı sırasıyla 2.5 kat ve 1.8 kat artmıştır. Repaglinidin 0.25 mg dozunundan daha yüksek dozlarda etkileşim tespit edilemediğinden siklosporin ve rapaglinidin birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. Birlikte kullanılması durumunda klinik ve kan glukoz seviyesinin dikkatli bir şekilde izlenmelidir (Bkz bölüm 4.4).

Beta blokör ajanlar ile hipoglisemi semptomlarını maskeleyebilmektedir.

Repaglinidin CYP3A4 enzim sistemi ile metabolize edilen simetidin, nifedipin ve östrojen gibi ilaçlarla birlikte kullanılması durumunda, bu ilaçları çoklu doz alan sağlıklı gönüllülerde repaglinidin emilim ve atılmasını anlamlı olarak değiştirmemektedir. Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir etkileşim çalışmasında, simvastatinin repaglinid kullanımını değiştirmediği görülmüştür. Bununla birlikte ortalama Cmaks değerleri yüksek bir değişkenlikle %25 artmıştır (%95 CI 0.95-1.68). Bu bulgu klinik olarak açıklanamamaktadır.

Sağlıklı gönüllülerde kullanıldığında, repaglinidin digoksin, teofilin veya varfarinin kararlı durum konsantrasyonlarındaki farmakokinetik özellikleri üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi yoktur. Bu nedenle, repaglinid uygulaması sırasında bu bileşiklerin doz ayarlaması gerkememektedir. Aşağıdaki maddeler ise repaglinidin hipoglisemik etkisini azaltabilirler;

Oral kontraseptifler, tiyazidler, kortikosteroidler, danazol, tiroid hormonları ve semptomatik ajanlar.

Yukarıda belirtilen ilaçların uygulanması veya kesilmesi sırasında repaglinid tedavisi alan hastalar glisemik kontroldeki değişiklikler yönünden yakın bir gözlem altında tutulmalıdır.

Repaglinid kendisi gibi başlıca safra ile atılan diğer ilaçlarla birlikte kullanıldığında, herhangi bir potansiyel etkileşim olabileceği beklenmelidir

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin etkileşim çalışmalarına dair bir veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi C’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

REPAFİX gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

Repaglinidin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Bu nedenle REPAFİX, gebe kadınlarda beklenen yararları, henüz doğmamış fetüs ya da bebek üzerindeki herhangi bir olası riske karşı ağır basmadığı sürece kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Repaglinidin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, repaglinidin sütle atıldığını göstermektedir. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve REPAFİX tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme yeteneği üzerine etkisinin olmadığını göstermektedir.

4.7.   Araçve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

Advers reaksiyonlar sıklık aralıklarına göre gruplanmıştır: Çok yaygın; (>1/10), yaygın; (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan; (>1/1.000 ila <1/100), seyrek; (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek; (<1/10.000), bilinmiyor; (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Hipoglisemi

Bilinmiyor: Hipoglisemik koma ve hipoglisemik bilinç kaybı

Hipoglisemi, genelde hafif veya orta derecelidir ve karbonhidrat alımı ile kontrol altına alınabilir. Daha ciddi hipoglisemi durumlarında glukoz infüzyonu gerekebilir. Hipoglisemi riski, metformin veya tiazolidindion grubu antidiyabetiklerle birlikte kullanıldığında daha fazladır.

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Başağrısı

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Çok yaygın: Üst solunum yolu enfeksiyonu Yaygın: Göğüs ağrısı, sinüzit, rinit, bronşit

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Artralji, sırt ağrısı

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Anormal karın ağrısı, diyare Çok seyrek: Kusma ve kabızlık Bilinmiyor: Bulantı

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Alerji

Genelleştirilmiş aşırı duyarlılık reaksiyonları (örn. anaflaktik reaksiyon) veya vaskulit gibi immunolojik reaksiyon.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Hipersensitivite

Alerjik cilt reaksiyonları, kaşıntı, döküntü veya ürtiker şeklinde kendini gösterebilir. Kimyasal yapısının sülfonilüre grubundan farklı olması nedeniyle, bu grup ilaçlarla çapraz-reaksiyon göstermesi beklenmemektedir.

Göz hastalıkları

Çok seyrek: Görme bozuklukları

Geçici görme bulanıklığı, özellikle tedavinin başlangıç döneminde görülebilir. Bu yan etki, plazma glukoz düzeylerindeki değişimlere bağlı olup, tedavinin kesilmesini gerektirmez.

Kardiyak hastalıkları

Seyrek: Kardiyovasküler hastalık

Hepato-bilier hastalıkları

Çok seyrek: Karaciğer fonksiyon anormalliği, artmış karaciğer enzimleri

Karaciğer enzimlerindeki artış, genellikle hafif ve orta dereceli olup, bazı hastalarda tedavinin sonlandırılmasını gerektirebilir. İzole vakalarda ciddi artışlar gözlenmesine karşın, repaglinidin bu yan etkideki rolü tam olarak açıklanamamıştır.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın olmayan: Diş ağrısı

Böbrek ve idrar hastalıkları

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Repaglinidin spesifik bir antidotu yoktur. Doz aşımı durumunda ortaya çıkan öncelikli belirti hipoglisemidir. Hafif ve orta derecede hipoglisemi gelişimi, oral karbonhidrat alımı ile tedavi edilebilir. Ağır hipoglisemi, nöbet veya koma durumunda, hızlı intravenöz glukoz ve genel destek tedavisi uygulanmalıdır.

Artrit Artrit, oldukça yaygın bir hastalıktır ancak iyi anlaşılamamıştır. Aslında “artrit” tek bir hastalığın adı değildir; eklem ağrısı veya eklem hastalıklarını adlandırmanın gayri resmi yoludur.

Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, bakterilerin sebep olduğu bir enfeksiyondur. Cinsel ilişki yoluyla bulaşır ve dölyatağı boynunda, idrar yollarında, anüste, makatta ve boğazda enfeksyona sebep olabilir.