5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Testesteron 5 alfa redüktaz inhibitörleri. ATC kodu: G04CB02

Etki mekanizması

Dutasterid 5 alfa redüktazın dual inhibitörüdür. Dutasterid, testosteronun dihidrotestosterona (DHT) dönüşmesinden sorumlu olan tip 1 ve tip 2 5 alfa redüktaz izoenzimlerini inhibe eder. DHT, glandüler prostat dokusunun hiperplazisinden sorumlu primer androjendir.

Farmakodinamik etkiler

BPH için Dutasterid Monoterapisi

DHT/Testosteron üzerindeki etkiler:

RESTAD'ın günlük dozlarının DHT'nin azalması üzerindeki etkisi doza bağlıdır ve 1-2 hafta içinde gözlenir (sırasıyla % 85 ve % 90).

Dutasterid 0,5 mg/gün ile tedavi edilen BPH'li hastalarda, serum DHT'deki medyan düşüş 1 yılda %94, 2 yılda %93 olmuş ve serum testosteronundaki medyan artış hem 1 hem de 2 yılda

%19 olmuştur.

Prostat Hacmi Üzerindeki Etkisi:

Tedavi başladıktan sonraki bir ay kadar kısa bir süre içerisinde prostat hacminde anlamlı küçülmeler tespit edilmiştir ve küçülmeler 24. aya kadar devam etmiştir (p<0,001). Plasebo grubunda %0,5'lik ortalama küçülme (başlangıçta 54mL'den 53,7 mL'ye) ile karşılaştırıldığında, Dutasterid, 12. ayda toplam prostat hacminde %23.6'lık bir ortalama küçülmeye yol açmıştır (54,9 ml'den 42,1 mL'ye). Anlamlı (p<0,001) azalmalar ayrıca henüz bir ayda başlayıp 24. aya devam edecek şekilde prostat geçiş bölgesi hacminde de görülmüş olup 12. ayda Dutasterid grubunda prostat geçiş bölgesi hacminde %17,8 ortalama azalma (başlangıçta 26,8 mL'den 21,4 mL'ye) olurken, plasebo grubunda %7,9 ortalama artış

olmuştur (26,8 mL'den 27,5 mL'ye). Çift kör tedavinin ilk 2 yılında prostat hacminde görülen azalma, açık etiketli çalışmaların ek 2 yıllık sürelerinde de sürdürülmüştür. Prostat boyutunda azalma semptomlarda iyileşmeye ve AÜR ve BPH ilişkili ameliyat riskinde azalmaya yol açmaktadır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Dutasterid 0,5 mg/gün veya plasebo ≥ 30 mL prostat ve 1,5 - 10 ng/mL aralığında PSA değeri bulunan orta ila şiddetli BPH semptomları görülen 4325 erkek gönüllüde 2 yıllık çok merkezli, uluslararası, plasebo kontrollü, çift kör bir çalışmada değerlendirilmiştir. Bu çalışmalar daha sonra çalışmada kalıp aynı 0,5 mg dozunu alan tüm hastalarda açık etiketli bir uzama fazı ile 4 yıla devam etmiştir. Başlangıçta plaseboya randomize edilen hastaların

%37'si ve dutasteride randomize edilen hastaların %40'ı 4 yılda çalışmada kalmıştır. Açık etiketli uzatma fazlarındaki 2340 gönüllünün çoğunluğu (%71) 2 yıllık ek açık etiketli tedaviyi tamamlamıştır. En önemli klinik etkililik parametreleri Amerika Üroloji Derneği Semptom Endeksi (AUA-SI), maksimum idrar akışı (Qmaks), akut üriner retansiyon ve BPH- ile ilişkili cerrahi insidansı olmuştur. AUA-SI, BPH ile ilişkili semptomlara ilişkin maksimum 35 skoruna sahip yedi maddeli bir ankettir. Başlangıçta ortalama skor yaklaşık 17'dir. Altı ay sonra bir ve iki yıllık tedavide plasebo grubundaki ortalama düzelme sırasıyla 2,5, 2,5 ve 2,3 puan olurken Dutasterid grubunda sırasıyla 3,2, 3,8 ve 4,5 puandır. Gruplar arasındaki fark istatistiksel açıdan anlamlıdır. AUA-SI'da çift kör tedavinin ilk iki yılında görülen düzelme, iki yıllık ek açık uzatma fazlarında devam etmiştir.

Qmaks (maksimum idrar akışı)

Ortalama başlangıç Qmaks değeri çalışmalarda yaklaşık 10 mL/sn olmuştur (normal Qmaks ≥ 15 mL/sn). Bir ve iki yıllık tedaviden sonra plasebo grubundaki akış sırasıyla 0,8 ve 0,9 mL/sn düzelirken Dutasterid grubunda sırasıyla 1,7 ve 2 mL/sn düzelmiştir. Gruplar arasındaki farkın 1 ila 24. aylar arasında istatistiksel açıdan anlamlı olduğu belirlenmiştir. Maksimum idrar akış hızında çift kör tedavinin ilk iki yılında görülen düzelme, iki yıllık açık etiketli devam çalışmalarında devam etmiştir.

Akut Üriner Retansiyon ve Cerrahi Girişim

İki yıllık tedaviden sonra AÜR insidansı plasebo grubunda %4,2 ve Dutasterid grubunda

%1,8 bulunmuştur (%57 risk düşüşü). Bu fark istatistiksel açıdan anlamlı olup 42 hastada (%95 GA 30-73) bir AÜR vakasının önlenmesi için iki yıl tedavi uygulanması gerektiği anlamına gelmektedir. BPH ile ilişkili cerrahi insidansı 2 yıllık tedaviden sonra plasebo

grubunda %4,1 ve Dutasterid grubunda %2,2 olmuştur (%48 risk düşüşü). Bu fark istatistiksel açıdan anlamlı olup 51 hastada (%95 GA 33-109) bir cerrahi girişimin önlenmesi için iki yıl tedavi uygulanması gerektiği anlamına gelmektedir.

Saç dağılımı

Dutasteridin saç dağılımı üzerindeki etkisi resmi olarak faz III programında çalışılmamıştır, ancak 5 alfa-redüktaz inhibitörleri saç kaybını önleyebilir ve erkek türü saç kaybı (erkek androgenetik alopesi) olan gönüllülerde saç büyümesini indükleyebilmektedir.

Tiroit fonksiyonu

Tiroit fonksiyonu sağlıklı erkeklerde bir yıllık bir çalışmada değerlendirilmiştir. Serbest tiroksin seviyeleri, dutasterid tedavisinde stabil kalmıştır ancak TSH seviyeleri, bir yıllık tedavinin sonunda, plaseboya göre hafif artmıştır (0,4 MCIU/mL). Diğer yandan, TSH seviyeleri değişken olduğundan, orta TSH aralıkları (1,4 – 1,9 MCIU/mL) normal sınırlar (0,5

- 5/6 MCIU/mL) dahilinde kalmıştır, serbest tiroksin seviyeleri normal aralık içerisinde stabil seyretmiştir ve hem plasebo hem de dutasterid tedavisi için benzer olmuştur; TSH'deki değişiklikler klinik açıdan önemli kabul edilmemiştir. Tüm klinik çalışmalarda, dutasteridin tiroit fonksiyonunu olumsuz etkilediğine dair bir kanıt görülmemiştir.

Meme neoplazisi

3374 hasta yılı dutasterid maruziyeti sağlayan 2 yıllık klinik çalışmalarda ve 2 yıllık açık uzatma çalışmasına kayıt sırasında, dutasterid uygulanan hastalarda iki ve plasebo uygulanan hastalarda 1 meme kanseri vakası bildirilmiştir. 17489 hasta yılı dutasterid maruziyeti ve 5027 hasta yılı dutasterid ve tamsulosin kombinasyonu maruziyeti sağlayan 4 yıllık CombAT ve REDUCE klinik çalışmalarında, hiçbir tedavi grubunda meme kanseri bildirilmemiştir.

Biri bir ABD (n=339 meme kanseri vakası ve n=6,780 kontrol) ve diğeri bir Birleşik Krallık (n=398 meme kanseri vakası ve n=3930 kontrol) sağlık veri tabanında gerçekleştirilen iki vaka kontrollü epidemiyolojik çalışma, 5-alfa redüktaz inhibitörlerinin kullanımı ile erkek meme kanseri geliştirme riskinde bir artış göstermemiştir (bkz. Bölüm 4.4). İlk çalışmanın sonuçlarından erkek meme kanseri ile pozitif bir ilişki tanımlanmamıştır (meme kanseri tanısından önce <1 yıl kullanım karşısında ≥ 1 yıl kullanım için bağıl risk: 0,70: %95 GA 0,34, 1,45). İkinci çalışmada 5-alfa redüktaz inhibitörler kullanımı ile ilişkili meme kanseri için tahmini olasılık oranı, kullanılmaması ile karşılaştırıldığında 1,08 bulunmuştur (%95 GA 0,62, 1,87).

Meme kanseri gelişimi ile uzun süreli dutasterid kullanımı arasında nedensel bir ilişki henüz

saptanmamıştır.

Erkek fertilitesi üzerindeki etkiler:

Dutasterid 0,5 mg/gün dozunun semen karakteristiği üzerindeki etkileri 18 ila 52 yaşlarındaki sağlıklı gönüllülerde (n=27 dutasterid, n=23 plasebo) 52 haftalık tedavi ve 24 haftalık tedavi sonrası izlem döneminde değerlendirilmiştir. 52. haftada toplam sperm sayısı, semen hacmi ve sperm motilitesinde başlangıca göre ortalama yüzde düşüş oranı plasebo grubunda başlangıca göre değişim için ayarlandığında dutasterid grubunda sırasıyla %23, %26 ve %18 bulunmuştur. Sperm konsantrasyonu ve sperm morfolojisi etkilenmemiştir. 24 haftalık izleme periyodundan sonra total sperm sayımındaki ortalama değişim oranı dutasterid grubunda başlangıca göre %23 düşük olmayı sürdürmüştür. Tüm zaman noktalarında tüm parametreler için ortalama değerler normal aralıkta kalıp klinik açıdan anlamlı değişiklik için önceden tanımlanan kriterleri (%30) yerine getirmezken, dutasterid grubundaki iki gönüllüde sperm sayımında 52. haftada başlangıca göre %90'ı aşan düşüş görülmüş olup 24 haftalık izleme döneminde bu değerler kısmen düzelmiştir. Erkek fertilitesinde azalma olasılığı dışlanamamaktadır.

BPH için Dutasterid ve Tamsulosin Kombinasyon Tedavisi

Dutasterid 0,5 mg/gün (n = 1623), tamsulosin 0,4 mg/gün (n = 1611) veya Dutasterid 0,5 mg

+ tamsulosin 0,4 mg (n = 1610) kombinasyonu, ≥ 30 mL prostat ve 1,5 - 10 ng/mL aralığında PSA değeri bulunan orta ila şiddetli BPH semptomları görülen erkek gönüllülerde çok merkezli, uluslararası, randomize, çift kör paralel gruplu bir çalışmada (CombAT çalışması) değerlendirilmiştir. Gönüllülerin yaklaşık %53'ü önceden 5-alfa redüktaz inhibitörü veya alfa bloker tedavisi görmüştür. Tedavinin ilk 2 yılı sırasında birincil sonlanım noktası, AUA-SI'ya dayalı olup yaşam kalitesi hakkında ek bir soru içeren 8 maddelik bir araç olan Uluslararası Prostat Semptom Skorunda (IPSS) değişiklik olmuştur. 2. yılda ikincil sonlanım noktaları maksimum idrar akış oranı (Qmaks) ve prostat hacmi olmuştur. Kombinasyon, IPSS için Dutasterid ile karşılaştırıldığında 3. aydan ve tamsulosin ile karşılaştırıldığında 9. aydan itibaren anlamlılığa ulaşmıştır. Qmaks açısından ise kombinasyon gerek Dutasterid gerekse tamsulosin için 6. aydan itibaren anlamlılığa ulaşmıştır.

Tedavinin 4. yılında primer etkinlik son noktası ilk AÜR veya BPH ilişkili cerrahi olayına kadar geçen süredir. 4 yıllık tedaviden sonra tamsulosin monoterapisi ile kıyaslandığında kombinasyon tedavisi, AÜR riskini ve BPH ilişkili cerrahi riskini istatistiksel açıdan belirgin derecede düşürmüştür (% 65,8 risk azalması, p< 0,001 [%95 GA (güven aralığı) %54,7 ila

%74,1]). 4. yıl itibariyle AÜR veya BPH ilişkili cerrahi insidansı kombinasyon tedavisi için

%4,2, tamsulosin için %11,9 bulunmuştur (p<0,001). Dutasterid monoterapisi ile karşılaştırıldığında, kombinasyon tedavisi AÜR veya BPH ilişkili cerrahi riskini %19,6 azaltmıştır (p=0,18 [%95 GA -%10,9 ila %41,7]). 4. yılda itibariyle AÜR veya BPH ilişkili cerrahi insidansı, kombinasyon tedavisi için %4,2, Dutasterid tedavisi için %5,2 olmuştur.

4 yıllık tedaviden sonra ikincil sonlanım noktaları klinik progresyona kadar geçen süre (IPSS'de ≥ 4 puan bozulma, AÜR, inkontinans, üst idrar yolu enfeksiyonu (ÜİYE) ve böbrek yetmezliğini içeren BPH ile ilişkili olaylardan oluşan birleşik tanım), Uluslararası Prostat Semptom Skorunda (IPSS), maksimum idrar akışı oranında (Qmaks) ve prostat hacminde değişikliği içermiştir. 4 yıllık tedaviden sonraki sonuçlar aşağıda sunulmaktadır.

Parametre	Zaman noktası	Kombinasyon	Dutasterid	Tamsulosin
AÜR veya BPH ile ilişkili ameliyat (%)	Ay 48'de insidans	4,2	5,2	11,9a
Klinik progresyon * (%)	Ay 48	12,6	17,8b	21,5a
IPSS (birim)	[Başlangıç] Ay 48 (Başlangıca göre değişiklik)	[16,6] -6,3	[16,4] -5,3b	[16,4] -3,8a
Qmaks (mL/sn)	[Başlangıç] Ay 48 (Başlangıca göre değişiklik)	[10,9] 2,4	[10,6] 2	[10,7] 0,7a
Prostat hacmi (mL)	[Başlangıç] Ay 48 (Başlangıca göre % değişiklik)	[54,7] -27,3	[54,6] -28	[55,8] +4,6a
Prostat Geçiş Bölgesi Hacmi (mL)#	[Başlangıç] Ay 48 (Başlangıca göre % değişiklik)	[27,7] -17,9	[30,3] -26,5	[30,5] 18,2a
BPH Etki İndeksi (BII) (birim)	[Başlangıç] Ay 48 (Başlangıca göre değişiklik)	[5,3] -2,2	[5,3] -1,8b	[5,3] -1,2a
IPSS Soru 8 (BPH ile ilişkili Sağlık Durumu) (birim)	[Başlangıç] Ay 48 (Başlangıca göre değişiklik)	[3,6] -1,5	[3,6] -1,3b	[3,6] -1,1a

Başlangıç değerleri ortalama değerlerdir ve başlangıca göre değişiklikler düzeltilmiş ortalama değişikliklerdir.

* Klinik progresyon şu terimlerin birleşimi olarak tanımlanmıştır: IPSS'de ≥ 4 puan bozulma, AÜR, inkontinans, ÜİYE ve böbrek yetmezliğini içeren BPH ile ilişkili olaylar

# Seçili merkezlerde ölçülmüştür (randomize hastaların %13'ü)

Kombinasyon, 48. ayda tamsulosin karşısında anlamlılık elde etmiştir (p<0.001)

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Dutasteridin farmakokinetiği, birinci dereceden absorpsiyon prosesi ve bir doyurulabilir (konsantrasyona bağlı) ve bir doyurulamaz (konsantrasyondan bağımsız) olmak üzere iki paralel eliminasyon yolağı olarak tanımlanabilir.

Emilim:

Dutasterid yumuşak jelatin kapsüller içinde çözelti şeklinde oral yoldan uygulanır. Tek bir 0,5 mg'lık dutasterid yumuşak kapsülün oral yoldan uygulanmasının ardından dutasteridin doruk serum konsantrasyonlarına ulaşması için geçen süre 1 ile 3 saat arasındadır.

Mutlak biyoyararlanım 2 saatlik intravenöz infüzyona göre yaklaşık olarak %60'tır. Yemekle birlikte alınması dutasteridin biyoyararlanımını etkilemez.

Dağılım:

Tek ve tekrarlayan oral dozları takiben bildirilen farmakokinetik veriler, dutasteridin geniş bir dağılım hacmi (300–500 ml) olduğunu göstermiştir. Plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (>%99,5).

Günlük doz sonrasında, dutasterid serum konsantrasyonları 1 ay sonra kararlı durum konsantrasyonunun %65'ine, 3 ay sonra ise yaklaşık %90'ına ulaşır. 6 ay boyunca günde bir defa 0,5 mg'lık doz sonrası yaklaşık 40 ng/ml'lik kararlı durum serum konsantrasyonlarına (C) ulaşılır. Aynı serumdaki gibi, semendeki dutasterid konsantrasyonları da 6 ayda kararlı duruma ulaşır. 52 haftalık tedavi sonrasında semen dutasterid konsantrasyonları 3,4 ng/ml'lik bir ortalamaya ulaşır (0,4–14 ng/ml aralığı). Serum semen dutasterid oranı ortalama

%11,5'tir.

Biyotransformasyon:

İn vitro, dutasterid insan sitokrom P450 izoenzimi CYP3A4 tarafından metabolize edilerek iki minör monohidroksilli metabolitine dönüştürülür, ancak CYP1A2, CY2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 ve CYP2D6 tarafından metabolize edilmez.

Doz sonrası kararlı duruma ulaşmayı takiben insan serumunda, değişmemiş dutasterid, 3 majör metabolit (4'-hidroksidutasterid, 1,2-dihidroksidutasterid ve 6-hidroksidutasterid) ve iki minör metabolit (6,4'-dihidroksidutasterid ve 15-hidroksidutasterid) kütle spektrometrik

yöntemle değerlendirilerek gösterilmiştir. Dutasteridin insan serumundaki beş metaboliti, sıçan serumunda teşhis edilmiştir; ancak insan ve sıçan metabolitlerinin 6. ve 15. konumlarındaki hidroksil ilavelerinin stereokimyası bilinmemektedir.

Eliminasyon:

Dutasterid geniş ölçüde metabolize edilir. İnsanlarda kararlı duruma kadar oral yoldan verilen 0,5 mg/gün dutasterid sonrası, uygulanan dozun %1,0–%15,4'ü (ortalama %5,4) feçesle dutasterid olarak atılır. Geri kalan, her biri ilaçla ilgili madde olan %39, %21, %7 ve %7 oranlarında 4 majör metabolit ve 6 minör metabolit (her biri %5'ten az) şeklinde feçesle atılır. İnsan idrarında değişmemiş dutasterid sadece eser miktarda (dozun %0,1'den az) bulunur.

Dutasterid, düşük serum konsantrasyonlarında (3 ng/ml'den az), hem konsantrasyona bağlı hem de konsantrasyondan bağımsız olarak iki eliminasyon yolu ile atılır. 5 mg veya daha az miktardaki tek dozlar, hızlı klerens ve 3 ile 9 gün arasında kısa bir yarı ömür göstermiştir.

3 ng/ml'nin üstündeki serum konsantrasyonlarında dutasterid, başlıca lineer, sature olmayan eliminasyonla, 3–5 haftalık yarılanma ömrü ile, yavaş olarak (0,35–0,58 lt/s) atılır. Terapötik konsantrasyonlarda, dutasteridin terminal yarılanma ömrü 3–5 haftadır ve 0,5 mg/gün tekrarlanan dozundan sonra daha yavaş bir klerens söz konusudur, total klerens lineer ve konsantrasyona bağımlıdır. Serum konsantrasyonları tedavinin kesilmesinden 4 ile 6 ay sonraya kadar saptanabilir düzeyde (0,1 ng/ml'den daha yüksek) kalır.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Yaşlılar: Dutasteridin farmakokinetiği ve farmakodinamiği tek bir 5 mg'lık dutasterid dozu sonrası 24 ve 87 yaş arası 36 sağlıklı erkek üzerinde değerlendirilmiştir. Dutasterid EAA (konsantrasyonzaman eğrisi altındaki alan) ve C(maksimum gözlenen konsantrasyon) değerleriyle gösterilen maruz kalma derecesi yaş grupları karşılaştırıldığında istatistiksel açıdan farklı değildir. 50–69 yaş grubunu, erkeklerin çoğunluğunun BPH tehdidi altında olduğu 70'ten büyük yaş grubuyla karşılaştırdığımızda, dutasteridin yarı ömrü istatistiksel açıdan farklı olmamıştır. DHT'daki düşüşe bakılarak, yaş grupları arasında ilaç etkisinde bir fark gözlenmemiştir. Sonuçlar yaşa bağlı olarak herhangi bir doz ayarlaması gerekmediğini göstermiştir.

Böbrek yetmezliği: Böbrek yetmezliğinin dutasterid farmakokinetiği üzerindeki etkisi incelenmemiştir. Bununla birlikte, dutasteridin kararlı durumdaki 0,5 mg'lık dozunun

%0.1'inden azı insan idrarında bulunur, bu yüzden de böbrek yetmezliği olan hastalarda

herhangi bir doz ayarlaması gerekmemektedir.

Karaciğer yetmezliği: Karaciğer yetmezliğinin dutasterid farmakokinetiği üzerindeki etkisi incelenmemiştir (bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 4.2).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinogenez, mutagenez

Çok sayıdaki mutajenisite testinde dutasterid genotoksik bulunmamıştır.

Sıçanlarda yapılan karsinojenite çalışmasında, klinik olarak maruz kalınan miktarın 158 katı yüksek dozda, testisteki iyi huylu interstisyal hücre tümörleri görülme oranlarında bir artış olmuştur. Bununla birlikte, sıçanlardaki interstisyal hücre hiperplazisi ve adenoma oluşumunda rol oynadığı düşünülen endokrin mekanizmalar insanlarla ilgili değildir. Fareler üzerinde yapılan karsinojenite çalışmasında tümör profili üzerinde klinik açıdan ilgili etkiler bulunamamıştır.

Üreme toksikolojisi

Üreme toksisite bulguları 5 alfa-redüktaz inhibisyonunun farmakolojik aktivitesi ile uyumludur. Bunlar arasında, erkek sıçan ve köpeklerde, yardımcı üreme organları üzerindeki etkiler ve erkek sıçanlarda ise dölleme yeteneğinde reversibl bir azalma yer almaktadır. Sperm gelişimi, konsantrasyonu veya motilitesi üzerinde herhangi bir etki bulunmadığından, bunun klinik açıdan ilgili olmadığına karar verilmiştir. Oral yoldan dutasterid verilen dişi sıçan ve tavşanların erkek fetüslerinde dış üreme organlarında dişileşme (feminizasyon) kaydedilmiştir. Bununla birlikte, gebe Rhesus maymunlarına embriyofetal gelişim sırasında 2010 ng/hayvan/gün dozuna kadar intravenöz yoldan verilen dutasterid advers maternal veya fetal toksisitiye neden olmamıştır. Bu doz, dutasterid verilmiş bir erkekten gelen 5 ml semene maruz kalmanın bir sonucu olarak (absorpsiyon %100 kabul edilmiştir), 50 kg'lık bir kadındaki maksimum potansiyel günlük dozun en az 186 katını (ng/kg bazında) temsil etmektedir.

Hayvan toksikolojisi ve/veya farmakolojisi

Klinik dozdan büyük ölçüde daha yüksek miktarlarda maruz kalma durumlarında, sıçanlarda (425 kat) ve köpeklerde (315 kat) merkezi sinir sistemi (MSS) ile ilgili spesifik olmayan etkiler görülmüştür.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.

Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.