RETROVIR 250 mg 40 kapsül Formülü

Bir tablet 300 mg zidovudin içerir. Boyar madde: Titanyum dioksit.

Farmakodinamik özellikleri:

Etki mekanizması: Zidovudin, insan bağışıklık yetersizliği virüsü (HIV) dahil retrovirüslere karşı in vitro yüksek etkili bir antiviral ajandır. Zidovudin, hem enfekte olmuş, hem de olmamış hücrelerde hücresel timidin kinaz ile monofosfat (MP) türevine fosforillenir. Zidovudin-MP'nin sırasıyla difosfata (DP) ve daha sonra da trifosfat (TP) türevine fosforilasyonu hücresel timidilat kinaz ve spesifik olmayan kinazlar yoluyla katalize edilir. Zidovudin-TP, viral revers transkriptazın bir inhibitörü ve substratı olarak görev yapar. Daha fazla proviral DNA oluşumu, zidovudin-TP'nin zincire dahil edilmesi ve daha sonra zincirin sonlanması yoluyla bloke edilir. Zidovudin-TP'nin HIV revers transkriptaz için yarışması hücresel DNA polimeraz alfa için olandan yaklaşık 100 kat daha fazladır. Viroloji: HIV'in zidovudine in vitro duyarlılığı ile tedaviye klinik cevap arasındaki ilişki araştırılmaktadır. İn vitro duyarlılık testi standardize edilmediği için metodolojik faktörlere bağlı olarak sonuçlar değişebilir. Uzun süreli Retrovir tedavi kürleri uygulanmış hastalarda HIV izolatlarının zidovudine in vitro duyarlılığının azaldığı bildirilmiştir. Mevcut bilgiler, HIV hastalığının erken devrelerinde in vitro duyarlılığın sıklık ve derecesinin ilerlemiş hastalığa göre daha az azaldığını göstermektedir.

Zidovudine dirençli zincirlerin duyarlılığındaki azalma ve ihtiyaç monoterapinin klinikte kullanımını sınırlar. İn vitro çalışmalar zidovudin ile birlikte kombine kullanılan lamivudinin, zidovudine dirençli virüs izolatlarının aynı zamanda lamivudine de direnç kazanmışsa zidovudine duyarlı hale gelebileceğini göstermiştir. Buna ek olarak in vivo zidovudin ile lamivudinin birlikte uygulanmasının daha önce antiretroviral tedavi görmemiş bireylerde zidovudine dirençli izolatların oluşmasını geciktirdiğini gösteren kanıtlar bulunmaktadır. Zidovudinin özellikle lamivudin, didanozin ve alfa interferon gibi bazı anti-HIV ilaçlarla hücre kültüründe HIV replikasyonunun inhibisyonunda aditif veya sinerjistik etki gösterdiği saptanmıştır. Bununla beraber, in vitro çalışmalarda üçlü nükleozid analoglarının veya iki nükleozid analogunun ve proteaz inhibitörü ile yapılan üçlü kombinasyonun, sitopatik etkiyle HIV-1’in inhibe edilmesinde bir veya iki tıbbi ürünün kombinasyonundan daha etkili bulunmuştur. Maruz Kalma Sonrası Profilaksi: Uluslararası alanda da tanınan kurallar (Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezi-Haziran,1998) kazara meydana gelebilecek içinde HIV ile enfekte kan olan iğne yaralanmalarında Retrovir ve Epivir™ kombinasyonunun hastaya çabuk bir şekilde (1-2 saat içinde) uygulanmasını önermektedirler. Riskin arttığı durumlarda tedavi bir proteaz inhibitörü de içermelidir. Antiretroviral profilaksisine 4 hafta devam edilmesi önerilmektedir. Maruz kalma sonrası profilaksisi ile ilgili kontrollü bir klinik çalışma yapılmamıştır ve bunu destekleyen bilgi sınırlıdır. Antiretrovirallerle yapılan çabuk tedaviye rağmen hala serokonversiyon gelişmektedir.

Farmakokinetik özellikleri: Erişkinlerde: Zidovudin bağırsaktan iyi emilir ve araştırılan bütün doz seviyelerinde biyoyararlanımı %60-70 arasındadır. Faz 1   çalışmalarına göre Retrovir’in oral (solüsyon olarak) uygulanmasından sonra ortalama kararlı durum doruk (Css maks) ve çukur (Css min) plazma konsantrasyonları her 4 saatte 5mg/kg dozlarından sonra sırasıyla 7.1 ve 0.4 mcM (veya 1.9 ve 0.1 μg/ml)’dir. Biyoeşdeğerlilik çalışmasına göre ortalama Css maks ve Css min seviyeleri her 4 saatte ve doz 200mg’a normalize edildiğinde Retrovir kapsülün oral uygulamasından sonra sırasıyla 4.5 mcM (veya 1.2 μg/ml) ve 0.4 mcM (veya 0.1 μg/ml)’dir. İntravenöz zidovudinle yapılan araştırmalarda ortalama terminal plazma yarı ömrü 1.1 saat, ortalama toplam vücut klerensi 27.1 ml/dak/kg ve görünür dağılım hacmi 1.6 L/kg'dır. Zidovudinin renal klerensinin kreatinin klerensinden öne

Retrovir’in oral formülasyonları, HIV ile enfekte erişkinlerin ve çocukların tedavisinde diğer anti-retroviral ilaçlarla kombinasyon halinde kullanılmak üzere endikedir.

HIV-pozitif hamile kadınlarda ve yeni doğan bebeklerde, HIV’in maternal-fetal geçiş oranını azalttığı gösterildiğinden Retrovir kullanımı endikedir (Bkz. Hamilelikte ve Emzirme Döneminde Kullanım).

Retrovir kapsül, zidovudine veya bileşimindeki maddelerden herhangi birine aşırı duyarlı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir. Retrovir kapsül, nötrofil sayısı anormal ölçüde düşük (0.75 x 10⁹/l'den az) veya hemoglobin seviyesi anormal ölçüde düşük (7.5 g/dl veya 4.65 mmol/l'den az) olan hastalara uygulanmamalıdır (Bkz. Uyarılar ve Önlemler).

Hastalar, beraber uygulanan diğer tedaviler hakkında uyarılmalıdırlar (Bkz. İlaç Etkileşmeleri). Hastalara, tedavinin HIV'ın cinsel temas ya da kan yoluyla başkalarına bulaşmasını önlediğinin kanıtlanmadığı söylenmelidir. Uygun önlemlerin alınmasına devam edilmelidir. Retrovir, HIV enfeksiyonu için kesin bir tedavi değildir ve hastalar, fırsatçı enfeksiyonlar ve neoplazmaları da içeren bağışıklığın baskılanmasına bağlı hastalıkların gelişmesi riski altındadırlar. Retrovir tedavisinin, fırsatçı enfeksiyonların riskini azalttığı gösterilmişse de lenfomalar dahil neoplazmaların gelişimiyle ilgili veriler sınırlıdır. İlerlemiş HIV hastalığı için tedavi uygulanan hastalara ait mevcut veriler, lenfoma gelişimi riskinin tedavi edilmemiş hastalarda gözlenenle uyumlu olduğuna işaret etmektedir. HIV hastalığının erken evresindeki hastalarda uzun süreli tedavide lenfoma gelişimi riski bilinmemektedir. Hamilelikleri boyunca bebeğe HIV geçişini önlemek için Retrovir tedavisi almayı düşünen hamile kadınlar geçişin bazı vakalarda tedaviye rağmen olabileceği konusunda bilgilendirilmelidir. Hematolojik advers reaksiyonlar: İlerlemiş semptomatik HIV hastalığı olan ve Retrovir kapsül alan hastalarda anemi (genellikle 6 haftalık zidovudin tedavisinden önce gözlenmez ama bazen daha erken), nötropeni (genellikle 4 haftalık tedaviden önce gözlenmez ama bazen daha erken) ve lökopeni (genellikle nötropeniye ikincil olarak) beklenebilir. Bu durum, yüksek doz alan (1200-1500mg/gün) ve tedaviden önce kemik iliği yetersizliği olan ilerlemiş HIV hastalarında daha sık olur. Hematolojik parametrelerin dikkatle izlenmesi gerekir. İlerlemiş semptomatik HIV hastalığı olan hastalarda kan testlerinin ilk 3 aylık tedavi süresinde en az 2 haftada bir ve daha sonra en az ayda bir yapılması önerilir. Erken HIV enfeksiyonlu (kemik iliği rezervinin genelde iyi olduğu) hastalarda, hematolojik advers reaksiyonlar daha az sıklıkta görülür. Hastanın genel durumuna bağlı olarak, kan testleri daha az sıklıkta, örneğin her 1-3 ayda bir yapılabilir. Hemoglobin değerinin 7.5g/dl (4.65mmol/l)-9g/dl (5.59 mmol/l)’ye düştüğü veya nötrofil sayısının 0.75x10⁹-1.0x109/l‘ye düştüğü hastalarda kemik iliğinin iyileştiğine dair kanıt görülünceye kadar günlük doz azaltılabilir; buna alternatif olarak iyileşme, Retrovir tedavisine kısa bir ara (2-4 hafta) verilmesiyle de hızlandırılabilir. Kemik iliğindeki iyileşme, Retrovir tedavisinin dozunun azaltılmasından sonraki 2 hafta içinde görülür. Ciddi anemisi olan hastalarda doz ayarlaması transfüzyon gereksinimini elimine etmez. Laktik Asidoz/Steatozlu Ciddi Hepatomegali: HIV enfeksiyonu tedavisinde tek veya kombine kullanılan ve zidovudin içeren antiretroviral nükleozid analoglarının alımı sonrası ölümcül vakaları da içeren laktik asidoz ve steatozlu ciddi hepatomegali bildirilmiştir. Bu vakaların çoğu kadınlarda görülmüştür. Retrovir tedavisine başlamadan önce hastalar, özellikle karaciğer hastalığı için bilinen risk faktörü olanlar, uyarılmalıdırlar. Hasta klinik olarak veya laboratuar bulguları ile laktik asidoz veya hepatotoksisite gösteriyorsa Retrovir tedavisine ara verilmelidir.

Gebelikte Kullanımı: Gebelik Kategorisi C’dir. Zidovudinin insanlarda plasentayı geçtiği gösterilmiştir (Bkz. Farmakokinetik Özellikler). Retrovir’in gebelerde genel olarak kullanımından elde edilen sınırlı verilere göre Retrovir, gebeliğin 14. haftası öncesinde anneye sağlayacağı yarar fetüse olan olası risklerinden fazla ise kullanılmalıdır.

Emzirme Döneminde Kulanımı: Sağlık uzmanları mümkünse HIV ile enfekte kadınların HIV geçişini önlemek için bebeklerini emzirmemelerini önermektedir. HIV ile enfekte bir kadına tek doz 200mg zidovudin verilmesini takiben sütte ve serumdaki ortalama zidovudin konsantrasyonu aynıydı. Zidovudin ve virüs süte geçebileceğinden Retrovir alan annelerin bebeklerini emzirmemeleri önerilir. Fertilite: Retrovir’in bayanlarda fertilite üzerine etkisine dair b

Erişkinler ve çocuklar için yan etki profili benzerdir. Retrovir tedavisi alan hastalarda aşağıdaki durumlar bildirilmiştir. Bunlar altta yatan hastalığın ilerlemesi ile ilişkili HIV hastalığı tedavisinde uygulanan diğer tıbbi ürünlere de bağlı olabilir. Bu vakalarla Retrovir uygulaması arasındaki ilişkinin, özellikle ilerlemiş HIV hastalığını tanımlayan medikal komplikasyonlar ele alındığında, değerlendirilmesi zordur. Bu gibi durumların tedavisinde Retrovir dozunun veya süspansiyonun azaltılması sağlanmalıdır.

Gastrointestinal Sistem: Bulantı, kusma, oral mukozada renk değişikliği, karın ağrısı, hazımsızlık, iştahsızlık, ishal, karın şişkinliği.

Hematolojik: Anemi (transfüzyon gerektirebilir), nötropeni ve lökopeni. Bunlar, yüksek dozlarda (1200-1500 mg/gün) ve ilerlemiş HIV hastalığı olan hastalarda (özellikle tedaviden önce kemik iliği rezervi az olanlarda) ve özellikle 100/mm3'ten düşük CD4+ hücre sayısı olan hastalarda daha sık görülür. Dozun azaltılması ya da tedavinin kesilmesi gerekli olabilir (Bkz. Uyarılar ve Önlemler). Retrovir tedavisinin başlangıcında nötrofil sayıları, hemoglobin ve serum B12 vitamini seviyeleri düşük olan hastalarda nötropeni sıklığı artmaktadır. Trombositopeni, kemik iliği hipoplazisi ile birlikte pansitopeni.

Karaciğer/Pankreas: Steatozla birlikte ciddi hepatomegali gibi karaciğer hastalıkları, karaciğer enzimleri ve bilirubinin kan düzeylerinin artması, pankreatit Metabolik/Endokrine: Hipoksemi olmaksızın laktik asidoz

Kas-İskelet Sistemi: Miyalji, miyopati Nörolojik/Psikiyatrik: Başağrısı, başdönmesi, uykusuzluk, parestezi, dalgınlık, mental berraklığın kaybı, konvülsiyonlar, anksiyete, depresyon.

Solunum Sistemi: Dispne, öksürük

Deri: Tırnak ve deride renk değişikliği, döküntü, ürtiker, kaşıntı, terleme.

Diğer: Sık idrara çıkma, tat alma bozukluğu, ateş, halsizlik, genel ağrı, titreme, göğüs ağrısı, influenza benzeri sendrom, jinekomasti, asteni Plasebo kontrollü ve açık-etiketli araştırmalardan elde edilen veriler mide bulantısı ve sık bildirilen diğer klinik yan etkilerin insidansının, Retrovir tedavisinin ilk haftalarından itibaren zaman içinde sürekli olarak azaldığını göstermektedir.

Maternal-fötal geçişin önlenmesinde Retrovir kullanımı ile görülen yan etkiler: Plasebo kontrollü çalışmada (ACTG 076) Retrovir gebe kadınlarda bu endikasyon için önerilen dozlarda iyi tolere edilmiştir. Klinik yan etkiler ve laboratuvar test anormallikleri Retrovir ve plasebo gruplarında benzerdir. Aynı çalışmada bu endikasyon için Retrovir’e maruz kalan bebeklerdeki hemoglobin konsantrasyonları plasebo grubundaki bebeklere nazaran çok daha düşüktür, fakat transfüzyon gerekli olmamıştır. Anemi, Retrovir tedavisinin tamamlanmasından 6 hafta sonra düzelmiştir. Diğer klinik yan etkiler ve laboratuvar test anormallikleri Retrovir ve plasebo gruplarında benzerdir. Retrovir’e maruz kalan bebek ve uterusta uzun-dönem sonuçları bilinmemektedir.

BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE HEKİMİNİZE BAŞVURUNUZ.

Zidovudin öncelikle hepatik konjugasyonla inaktif glukuronid metabolitlerine elimine edilir. Özelikle glukuronidasyon yolu ile hepatik metabolizmada elimine edilen aktif maddeler, zidovudin metabolizmasını inhibe edecek potansiyele sahip olabilirler. İlaç etkileşimleri aşağıda sayılanlarla sınırlı değildir; bunlar, özellikle dikkat edilmesi gereken tıbbi ürünleri göstermektedir.

Lamivudin: Zidovudin, lamivudin ile birlikte uygulandığında AUC’de önemli bir değişiklik olmamasına rağmen Cmax’da %28’lik küçük bir artış gözlenmiştir. Zidovudinin lamivudin farmakokinetiği üzerine hiçbir etkisi yoktur.

Fenitoin: Retrovir alan bazı hastalarda fenitoin kan seviyelerinin düşük olduğu bildirilmiş, bir hastada ise yüksek bir seviye görülmüştür. Bu gözlemler, fenitoin seviyelerinin, her iki tıbbi ürünü de alan hastalarda dikkatle izlenmesi gerektiğine işaret etmektedir.

Probenesid: Sınırlı sayıda veri, probenesidin glukuronidasyonu azaltarak zidovudinin ortalama yarılanma-ömrünü ve AUC’sini arttırdığını göstermektedir. Glukuronidin (ve muhtemelen zidovudinin) böbrek yoluyla atılımı probenesid varlığında azalmaktadır.

Ribavirin: Nükleozid analogu ribavirin, zidovudinin in vitro antiviral aktivitesini antagonize edebilir; bu nedenle bu aktif maddeleri birlikte kullanmaktan kaçınmak gerekir.

Rifampisin: Sınırlı sayıda veri, zidovudin ve rifampisinin birlikte kullanıldığında zidovudinin AUC değerini %48±%34 azalttığını göstermektedir. Bununla birlikte bunun klinikteki önemi bilinmemektedir.

Stavudin: Her iki tıbbi ürün birlikte kullanıldığında zidovudin, stavudinin intraselüler fosforilasyonunu inhibe edebilir. Bu nedenle stavudinin zidovudin ile kombine kullanılması önerilmemektedir.

Diğer: Diğer aktif maddeler de (aspirin, kodein, morfin, indometazin, ketoprofen, naproksen, oksazepam, lorazepam, simetidin, klofibrat, dapson ve izoprinozin gibi ama bunlarla sınırlı değil) doğrudan doğruya hepatik mikrozomal metabolizmayı ya da kompetitif olarak glukuronidasyonu inhibe ederek zidovudin metabolizmasını değiştirebilir. Bu tıbbi ürünleri, özellikle kronik tedavi için Retrovir ile birlikte kullanmadan önce olası ilaç etkileşimleri konusuna dikkat edilmelidir.

Potansiyel olarak nefrotoksik ya da miyelosupresif ilaçlarla (örneğin sistemik pentamidin, dapson, pirimetamin, ko-trimoksazol, amfoterisin, flusitozin, gansiklovir, interferon, vinkristin, vinblastin ve doksorubisin) birlikte özellikle akut tedavi uygulanması da Retrovir ile advers reaksiyon riskini artırabilir. Bu tıbbi ürünlerden herhangi biriyle birlikte tedavi yapılması gerekliyse böbrek işlevi ve hematolojik parametrelerin izlenmesinde daha fazla dikkat gösterilmeli ve gerekli olursa bir veya her iki ilacın da dozu azaltılmalıdır.

Zidovudin alan bazı hastalarda fırsatçı enfeksiyonlar görülmeye devam edebildiğinden profilaktik antimikrobiyal tedavinin de aynı zamanda uygulanması düşünülmelidir. Bu ilaçlar arasında ko-trimoksazol, aerosol pentamidin, pirimetamin ve asiklovir sayılabilir. Klinik araştırmalardan elde edilen sınırlı veriler bu tıbbi ürünlerle birlikte tedavide advers reaksiyon riskini önemli ölçüde arttırdığını göstermemektedir

(Hekim tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde) Retrovir uygulanmasına HIV enfeksiyonunun tedavisi konusunda deneyimli bir hekim tarafından başlanmalıdır.

Erişkinler ve 12 yaş üstü adölesanlarda doz: Diğer anti-retroviral ilaçlarla kombine olarak Retrovir’in önerilen dozu 2-3 doza bölünmüş şekilde 500-600 mg/gün’dür. Önceki klinik çalışmalarda ilacın 1000mg’dan fazlası bölünmüş dozlar halinde kullanılmıştır. HIV ile ilişkili nörolojik fonksiyon bozukluğunun tedavisi ve önlenmesinde 1000mg/gün’den daha az olan dozların etkinliği bilinmemektedir.

Çocuklarda: 3 ay-12 yaş arası : Diğer anti-retroviral ilaçlarla kombine kullanılan Retrovir’in önerilen dozu 3 veya 4’e bölünmüş dozlar şeklinde 360-480 mg/m²/gün’dür. HIV ile ilişkili nörolojik fonksiyon bozukluğunun tedavisi ve önlenmesinde 720 mg/ m2/gün (her 6 saaatte bir defa 180mg/m2) den daha az olan dozların etkinliği bilinmemektedir. Maksimum doz her 6 saatte olmak üzere 200mg’ı aşmamalıdır. 3 aydan küçük çocuklarda: Özel doz önerisinde bulunmak için elimizdeki bilgi yeterli değildir (Bkz. Farmakokinetik Özellikler).

Maternal-fötal geçişin önlenmesinde doz: Doğum sancısı ve doğum sırasında Retrovir intravenöz olarak bir saatte verilmek üzere 2mg/kg vücut ağırlığı, takiben göbek kordonu bağlandıktan sonra 1mg/kg/saat hızında sürekli intravenöz infüzyon uygulanmalıdır. Yenidoğan bebeğe her 6 saatte oral olarak 2mg/kg vücut ağırlığı dozu doğumdan sonra 12 saat içinde başlanmalıdır ve 6 haftaya kadar devam edilmelidir. Oral doz alamayan bebeklere Retrovir intravenöz olarak her 6 saatte 30 dakikanın üzerinde 1.5mg/kg vücut ağırlığı dozunda verilmelidir.

Renal Yetmezlikte Doz: Ağır renal yetmezliği olan hastalarda günlük 300-400mg uygundur. Hematolojik parametreler ve klinik cevap sonraki doz ayarlaması ihtiyacını etkileyebilir. Hemodiyaliz ve peritoneal diyalizin zidovudinin eliminasyonu üzerinde önemli hiçbir etkisi yokken glukuronid metabolit eliminasyonu artar. Peritoneal ve hemodiyaliz ile hayatını sürdüren son-dönem renal hastalığı olan hastalar için önerilen doz her 6 –8 saatte bir 100 mg’dır (Bkz. Farmakokinetik Özellikler).

Hepatik Yetmezlikte Doz: Siroz hastalarıyla ilgili veriler, karaciğer işlev bozukluğu olan hastalarda, glukuronidasyonun azalmasından dolayı zidovudin birikiminin olabileceğini göstermektedir. Doz ayarlaması gerekli olabilir, fakat şu anda bu konuda kesin tavsiyelerde bulunulamamaktadır. Plazmadaki zidovudin seviyelerinin izlenmesi mümkün olmadığı takdirde, hekimlerin toleranssızlık belirtilerine özel bir dikkat göstermeleri ve gerektiği takdirde dozlar arasındaki süreyi artırmaları gerekir.

Hematolojik advers reaksiyonlar gösteren hastalarda doz ayarlaması: Hemoglobin seviyesi 7.5g/dl (4.65 mmol/l) ile 9g/dl (5.59 mmol/l) arasına ve nötrofil sayısı 0.75×10⁹/l ila 1.0×109/l arasına düşen hastalarda Retrovir dozunun azaltılması veya kesilmesi gerekebilir (Bkz. Kontrendikasyonlar/Uyarılar ve Önlemler). Yaşlılarda doz: 65 yaş üstündeki hastalarda zidovudin farmakokinetiği çalışılmamıştır ve buna dair bir bilgi elimizde bulunmamaktadır. Yaşlı hastalarda böbrek işlev azalması ve hematolojik parametrelerde değişiklikler gibi yaşa bağlı değişimler göz önünde bulundurularak Retrovir kullanımı süresince bu hastaların uygun şekilde izlenmesi önerilir.

Aşırı Dozaj

Semptom ve belirtiler: Zidovudin’in akut aşırı dozunun alınması ile burada belirtilen halsizlik, başağrısı, kusma ve arasıra olan hematolojik problemlerin dışında başka özel bir semptom tanımlanmamıştır. Bildirilen bir vakaya göre bir hastanın ölçülemeyen dozda zidovudin alımı sonrası hastanın kan zidovudin seviyesi normal törepatik seviyenin onaltı kat üstüne ulaşmıştır. Ama kısa döneme ait klinik, biyokimyasal veya hematolojik bir sonuç bulunmamıştır. Tedavi: Hastalarda toksisite belirtileri yakından izlenmeli (Bkz. Yan Etki