REVLIMID 10 mg 21 sert kapsül Kısa Ürün Bilgisi

1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde

Her bir sert kapsül 10 mg lenalidomid içerir.

Yardımcı maddeler

Laktoz anhidr             294,0 mg

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

• 
  

  3.   FARMASÖTİK FORMU

Sert kapsül

Üzerinde “REV 10 mg” bulunan mavi-yeşil/soluk sarı kapsül

• 
  

  4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

  • 4.1. Terapötik endikasyonlar

    Multipl Miyelom (MM)

    Yeni Tanı Almış Multipl Miyelom

    REVLİMİD, otolog kök hücre transplantasyonu uygulanmış olan ve lenalidomid kullanımına kontredikasyon bulunmayan yeni tanı multipl miyelom hastaların 10 mg/gün dozunda ve 2 yıl süreyle idame tedavisinde endikedir.

    REVLİMİD, 65 yaş üzeri olup, kök hücre transplantasyonuna uygun olmayan; multipl miyelom hastalarının ilk seri tedavisinde, deksametazon ile kombine şekilde kullanımı endikedir.

    Önceden En Az Bir Tedavi Almış Multipl Miyelom

    REVLİMİD, deksametazonla kombine olarak aşağıdaki durumların tedavisinde endikedir:

    • 1. Daha önce en az bir antimiyelom kemoterapi rejimi ile (tek başına steroid içeren tedavi rejimleri hariç) yeterli doz ve sürede (> 2 kür) tedavi edilmiş dirençli veya nüks multipl miyelom

    • 2. Kök hücre nakli sonrası dirençli veya nüks eden multipl miyelom.

    Miyelodisplastik Sendrom (MDS)

    REVLİMİD, tek başına veya başka sitogenetik anomalilerle birlikte 5q delesyonu saptanan IPSS’ye göre düşük veya orta-1 riskli, transfüzyona bağımlı anemisi bulunan miyelodisplastik sendromlu hastaların tedavisinde endikedir.

    Mantle Hücreli Lenfoma (MHL)

    REVLİMİD, daha önceden bortezomib veya bortezomib içeren kombinasyonlarla tedavisi başarısız olan nüks veya dirençli mantle hücreli lenfoma hastalarının tedavisinde endikedir.

    • 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

      Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

      REVLİMİD tedavisi, anti-kanser tedavilerinin uygulamasında deneyimli bir hekim tarafından yönetilmelidir (bakınız bölüm 4.4).

      Aşağıda tanımlanan tüm endikasyonlar için:

      • •  Doz klinik ve laboratuvar bulgularına göre değiştirilir (bakınız bölüm 4.4),

      • •  Tedavi sırasında ve tedaviye tekrar başlandığında, REVLİMİD ile ilişkili olduğu düşünülen 3. veya 4. derece trombositopeni, nötropeni veya 3. veya 4. derece diğer toksisiteyi yönetmek için doz ayarlamaları önerilmektedir,

      • •  Nötropeni durumunda, hastanın tedavisinde büyüme faktörlerinin kullanımını göz önünde bulundurulmalıdır,

      • •  Eğer unutulan dozdan sonra 12 saatten az bir süre geçmişse, hasta dozu alabilir. Eğer bir dozun alınması normal zamanından 12 saatten fazla gecikmişse, hasta bu dozu almamalı; fakat bir sonraki dozu ertesi gün normal zamanında almalıdır.

      Multipl Miyelom

      Yeni Tanı Almış Multipl Miyelom

      • Otolog kök hücre transplantasyonu (OKHT) geçiren hastalarda REVLİMİD idamesi REVLİMİD ile idame, progresyon bulgusu olmayan hastalarda OKHT sonrasında yeterli hematolojik iyileşme sonrasında başlatılmalıdır. Eğer Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS) < 1,0 x 109/L ve/veya trombosit sayısı < 75 x 109/L ise REVLİMİD başlatılmamalıdır.

      Önerilen doz

      REVLİMİD için önerilen başlangıç dozu, hastalık progresyonuna veya intoleransa kadar sürekli olarak günde bir kez oral yolla uygulanan 10 mg’dır (tekrarlanan 28 günlük siklusların 1- ila 28. günlerinde).

      •  Doz azaltma basamakları:

      	Başlangıç dozu (10 mg)
      Doz düzeyi - 1	5 mg
      Doz düzeyi - 2	5 mg (28 günde bir 1 ila 21. günler)
      Doz düzeyi - 3	Geçerli değil
      	5 mg’ın altında doz alınmaz (28 günde bir 1-21. günler)

      Trombositopeni

      Trombositler	Önerilen tedavi şekli
      < 30 x 109/L’ye düştüğünde	REVLİMİD tedavisine ara verilir
      > 30 x 109/L’ye döner ise	REVLİMİD’e günde bir kez doz düzeyi -1’den tekrar başlanır
      Takip eden 30 x 109/L altına her bir düşüşte	REVLİMİD tedavisine ara verilir
      > 30 x 109/L’ye döner ise	REVLİMİD tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır.

      Nötrofiller	Önerilen tedavi şeklia
      < 0,5 x 109/L’ye düştüğünde	REVLİMİD tedavisine ara verilir
      > 0,5 x 109/L’ye döner ise	REVLİMİD’e günde bir kez doz düzeyi -1’den tekrar başlanır
      Takip eden 0,5 x 109/L altına her bir düşüşte	REVLİMİD tedavisine ara verilir
      > 0,5 x 109/L’ye döner ise	REVLİMİD tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır.

      ^aHekimin kararına göre, eğer herhangi bir doz düzeyinde nötropeni tek toksisite ise, granülosit koloni stimülan faktör (G-CSF) eklenir ve REVLİMİD doz düzeyi korunur.

      • Otolog kök hücre transplantasyonuna (OKHT) uygun olmayan hastalarda hastalık progresyonuna kadar deksametazon ile REVLİMİD kombinasyonu

      Eğer MNS < 1,0 x 109/L, ve/veya trombosit sayısı < 50 x 109/L ise REVLİMİD tedavisine

      başlanmamalıdır.

      Önerilen doz

      • •  REVLİMİD için  önerilen başlangıç  dozu, deksametazon ile kombinasyon halinde

      tekrarlanan 28 günlük siklusların 1- ila 21. günlerinde, günde bir defa, oral yolla uygulanan 25 mg’dır. Önerilen düşük doz deksametazon, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1, 8, 15 ve 22. günlerinde, günde bir defa oral yolla uygulanan 40 mg’dır.     Hastalar, hastalık

      progresyonuna veya intoleransa kadar lenalidomid ve deksametazon tedavisine devam edebilirler.

      • •  Doz azaltma basamakları:

      	REVLİMİDa	Deksametazona
      Başlangıç dozu	25 mg	40 mg
      Doz düzeyi -1	20 mg	20 mg
      Doz düzeyi -2	15 mg	12 mg
      Doz düzeyi -3	10 mg	8 mg
      Doz düzeyi -4	5 mg	4 mg
      Doz düzeyi -5	Gün aşırı 5 mg	Geçerli değil

      a Doz azaltma her iki ürün için bağımsız olarak yapılabilir

      Trombositopeni

      Trombositler	Önerilen tedavi şekli
      <25 x 109/L’ye ilk düştüğünde	Tedavi siklusunun geri kalanı için lenalidomid dozajı durdurulura
      >50 x 109/L’ye döner ise	REVLİMİD tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır (Doz düzeyi -1, -2, -3, -4 veya -5). Doz düzeyi -5’in altında doz alınmaz.

      ^aDoz sınırlayıcı toksisite (DST) bir döngünün >15. gününde ortaya çıkarsa, lenalidomid dozajı, mevcut 28 günlük döngünün en azından geri kalanı için kesintiye uğrayacaktır

      Nötrofiller	Önerilen tedavi şekli
      <0,5 x 109/L’ye ilk düştüğünde	REVLİMİD tedavisine ara verilir
      >1,0 x 109/L’ye döner ise ve nötropeni gözlemlenen tek toksisite olduğunda	REVLİMİD tedavisine günde bir defa ilk başlangıç dozundan tekrar başlanır.
      >0,5 x 109/L’ye döner ise ve diğer toksisitelerin gözlenmesi halinde	REVLİMİD tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır (Doz düzeyi -1). Doz düzeyi -5’in altında doz alınmaz.
      Takip eden <0,5 x 109/L altına her bir düşüşte	REVLİMİD tedavisine ara verilir.
      >0,5 x 109/L’ye döner ise	REVLİMİD tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır (Doz düzeyi -2, -3, -4 veya -5). Doz düzeyi -5’in altında doz alınmaz.

      Hematolojik toksisite için REVLİMİD dozu, kemik iliği fonksiyonunda iyileşmeyi takiben (en az 2 ardışık kür boyunca hematolojik toksisitenin olmadığı: yeni kürün başlangıcında MNS >1,5 x 109/L ve trombosit sayısı > 100 x 109/L) bir sonraki daha yüksek doz düzeyinde (başlangıç dozuna kadar) yeniden başlatılabilir.

      Önceden En Az Bir Tedavi Almış Multipl Miyelom

      Eğer MNS < 1,0 x 109/L ve/veya trombosit sayısı < 75 x 109/L veya plazma hücreleri tarafından kemik iliği infiltrasyonuna bağlı olarak, trombosit sayısı < 30 x 109/L ise REVLİMİD tedavisine başlanmamalıdır.

      Önerilen doz

      REVLİMİD için önerilen başlangıç dozu, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1- ila 21. günlerinde, günde bir defa, oral yolla uygulanan 25 mg’dır. Önerilen deksametazon dozu, tedavinin ilk 4 siklusu için 28 günlük her bir siklusun 1 - ila 4, 9- ila 12, 17- ila 20. günlerinde günde bir defa oral yolla uygulanan 40 mg ve ardından her 28 günde bir 1- ila 4. günlerinde, günde bir defa, oral yolla uygulanan 40 mg’dır.

      İlacı reçete eden doktor, hastanın koşullarını ve hastalık durumunu göz önünde bulundurarak, deksametazonun hangi dozunun kullanılacağını dikkatli bir şekilde değerlendirmelidir.

      •  Doz azaltma basamakları:

      Başlangıç dozu	25 mg
      Doz düzeyi -1	15 mg
      Doz düzeyi -2	10 mg
      Doz düzeyi -3	5 mg

      Trombositler	Önerilen tedavi şekli
      <30 x 109/L’ye ilk düştüğünde	REVLİMİD tedavisine ara verilir.
      >30 x 109/L’ye döner ise	REVLİMİD tedavisine bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır (Doz düzeyi -1).
      Takip eden <30 x 109/L altına her bir düşüşte	REVLİMİD tedavisine ara verilir.
      >30 x 109/L’ye döner ise	REVLİMİD tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır (Doz düzeyi -2 veya -3). Günde 5 mg’ın altında doz alınmaz.
      Nötrofiller	Önerilen tedavi şekli
      <0,5 x 109/L’ye ilk düştüğünde	REVLİMİD tedavisine ara verilir.
      >0,5 x 109/L’ye döner ise ve nötropeni gözlemlenen tek toksisite olduğunda	REVLİMİD  tedavisine  günde  bir   defa başlangıç dozundan tekrar başlanır.
      >0,5 x 109/L’ye döner ise ve nötropeni dışındaki doza bağlı diğer hematolojik toksisitelerin gözlenmesi halinde	REVLİMİD tedavisine günde bir defa Doz düzeyi -1 ’den tekrar başlanır.
      Takip eden <0,5 x 109/L altına her bir düşüşte	REVLİMİD tedavisine ara verilir.
      >0,5 x 109/L’ye döner ise	REVLİMİD tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır (Doz düzeyi -1, -2 veya -3). Günde 5 mg’ın altında doz alınmaz.

      Miyelodisplastik Sendrom

      Mutlak nötrofil sayısı < 0,5 x 109/L ve/veya trombosit sayısı < 25 x 109/L ise REVLİMİD tedavisine başlanmamalıdır.

      Önerilen doz

      REVLİMİD’in önerilen başlangıç dozu, tekrarlanan 28 günlük sikluslar 1- ila 21. günlerinde, günde bir defa, oral yolla uygulanan 10 mg’dır.

      •  Doz azaltma basamakları:

      Başlangıç Dozu	Her 28 günlük siklusun 1- ila 21. günlerinde; günde 1 defa 10 mg
      Doz düzeyi -1	Her 28 günlük siklusun 1- ila 28. günlerinde; günde 1 defa 5 mg
      Doz düzeyi -2	Her 28 günlük siklusun 1- ila 28. günlerinde; gün aşırı 5 mg
      Doz düzeyi -3	Her 28 günlük siklusun 1- ila 28. günlerinde; haftada iki defa 5 mg

      Trombositler	Önerilen tedavi şekli
      < 25 x 109/L’ye düşer ise	REVLİMİD tedavisine ara verilir.
      > 7 gün boyunca en az 2 ölçümde > 25 x 109/L - < 50 x 109/L’ye döner ise ya da herhangi bir zamanda trombosit sayısı tekrar > 50 x 109/L’ye yükselir ise	Bir sonraki düşük doz düzeyinde REVLİMİD tekrar başlanır (Doz düzeyi -1, -2 veya -3).

      Nötropeni

      Nötrofiller	Önerilen tedavi şekli
      < 0,5 x 109/L’ye düşer ise	REVLİMİD tedavisine ara verilir.
      > 0,5 x 109/L’ye döner ise	Bir sonraki düşük doz düzeyinde REVLİMİD tekrar başlanır (Dozdüzeyi-1, -2 veya -3).

      REVLİMİD’in bırakılması

      Tedaviye başlandıktan sonraki 4 ay içinde, transfüzyon gereksiniminde en az %50’lik bir azalma ile gösterilen minör eritroid yanıt alınmazsa ya da transfüzyon uygulanmayan hastalarda, hemoglobinde 1 g/dL artış olmazsa REVLİMİD tedavisi bırakılmalıdır.

      Mantle Hücreli Lenfoma

      Önerilen doz

      REVLİMİD için önerilen başlangıç dozu, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1- ila 21. günlerinde günde bir defa oral yolla uygulanan 25 mg’dır.

      • Doz azaltma basamakları:

      Başlangıç Dozu	Her 28 günlük siklusun 1 ila 21. günlerinde; günde 1 defa 25 mg
      Doz düzeyi -1	Her 28 günlük siklusun 1 ila 21. günlerinde; günde 1 defa 20 mg
      Doz düzeyi -2	Her 28 günlük siklusun 1 ila 21. günlerinde; günde 1 defa 15 mg
      Doz düzeyi -3	Her 28 günlük siklusun 1 ila 21. günlerinde; günde 1 defa 10 mg
      Doz düzeyi -4	Her 28 günlük siklusun 1 ila 21. günlerinde; günde 1 defa 5 mg
      Doz düzeyi -5	Her 28 günlük siklusun 1 ila 21. günlerinde; gün aşırı 5 mg

      Trombositler	Önerilen Tedavi Şekli
      <50 x 109/L’ye düştüğünde	REVLİMİD tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir TKS takibi yapılır.
      >60 x 109/L’ye döner ise	Bir sonraki düşük doz düzeyinde REVLİMİD tedavisine tekrar başlanır (Doz düzeyi -1).
      50 x 109/L’nin altına her bir ardışık düşüşte >60 x 109/L’ye döner ise	REVLİMİD tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir TKS takibi yapılır. Bir sonraki düşük doz düzeyinde REVLİMİD tedavisine tekrar başlanır (Doz düzeyi-2, -3, -4, -5). Doz düzeyi -5’in altına düşürülemez.

      Nötropeni

      Nötrofiller	Önerilen Tedavi Şekli
      En az 7 gün boyunca <1 x 109/L’ye düştüğünde VEYA >38,5°C’lik ateş ile ilişkili olarak <1x109/L’ye düştüğünde VEYA <0,5 x 109/L’ye düştüğünde	REVLİMİD tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir TKS takibi yapılır.
      >1 x 109/L’ye döndüğünde	Bir sonraki düşük doz düzeyinde REVLİMİD tedavisine tekrar başlanır (Doz düzeyi -1).
      En az 7 gün boyunca 1 x 109/L’nin altına her bir ardışık düşüşte veya >38,5°C’lik ateş ile ilişkili olarak <1x109/L’ye düştüğünde veya <0,5 x 109/L’ye düştüğünde >1 x 109/L’ye döndüğünde	REVLİMİD tedavisine ara verilir Bir sonraki düşük doz düzeyinde REVLİMİD tedavisine tekrar başlanır (Doz düzeyi -2, -3, -4, -5). Doz düzeyi -5’in altına düşürülemez.

      • Tümör alevlenme reaksiyonu

      Hekimin kararına bağlı olarak, ara verme veya değişiklik olmaksızın, 1. derece ya da 2. derece tümör alevlenme reaksiyonunun (TAR) olduğu hastalarda REVLİMİD tedavisine devam edilebilir. Üçüncü veya 4. derece TAR’li hastalarda, TAR <1. dereceye dönene kadar REVLİMİD ile tedavi durdurulur; hastalar, 1. ve 2. derece TAR’ye yönelik olarak kılavuzlara uygun şekilde semptomların kontrol altına alınması için tedavi edilebilirler (bakınız bölüm 4.4).

      Tüm endikasyonlar

      REVLİMİD ile ilişkili olduğu düşünülen 3. veya 4. derece diğer toksisitelerde tedavi durdurulur ve hekimin kararına göre toksisite 2. veya daha düşük dereceye döndüğünde bir sonraki daha düşük doz düzeyinde tedavi yeniden başlatılır.

      2. veya 3. derece deri döküntüsü geliştiğinde REVLİMİD tedavisine ara verilmesi veya tedavinin kesilmesi düşünülmelidir. Anjiyoödem, 4. derece döküntü, eksfoliyatif veya büllöz döküntü durumunda veya Stevens-Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ya da Eozinofili ve Sistemik Semptomlar ile Seyreden İlaç Reaksiyonları (DRESS) şüphesi olduğunda REVLİMİD tedavisi durdurulmalı ve bu reaksiyonların düzelmesinin ardından tekrar başlatılmamalıdır.

      Uygulama şekli:

      REVLİMİD kapsül, her günün yaklaşık aynı saatinde oral yolla alınmalıdır. Kapsüller açılmamalı, kırılmamalı ya da çiğnenmemelidir.

      Kapsüller bir bütün halinde, tercihen suyla birlikte, gıda ile birlikte veya yalnız başına yutulmalıdır.

      Blisterden çıkarmak için kapsülün yalnızca bir ucuna bastırmanız önerilmektedir; bu şekilde kapsül deformasyonu ya da kırılma riski azalacaktır.

      Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

      Böbrek yetmezliği:

      REVLİMİD esas olarak böbreklerden değişmeden atılır; daha yüksek derecedeki böbrek yetmezliği olan hastalar bozulmuş tedavi toleransına sahip olabilirler (bakınız bölüm 4.4). Bu nedenle, bu hasta grubunda doz seçimine dikkat edilmelidir ve böbrek fonksiyonlarının takip edilmesi önerilmektedir.

      Hafif böbrek yetmezlikli multiplmiyelomu veya miyelodisplastik sendromu veya mantle hücreli lenfoması olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Aşağıda yer alan doz ayarlamaları orta veya ağır derecede böbrek bozukluğu (KIkr < 30 mL/dakika) veya Son Evre Böbrek Hastalığı (ESRD) olan hastalar için tedavinin başlangıcında ve tedavi boyunca önerilmektedir. ESRD (KlKR< 30 mL/dakika, diyaliz gerektiren) ile faz III klinik deneyimler mevcut değildir.

      Multipl Miyelom

      Böbrek fonksiyonu (KIkr)	Doz ayarlaması (tekrarlanan 28 günlük siklusların 1- ila 21. günlerinde)
      Orta derecede böbrek bozukluğunda (30 < KIkr < 50 mL/dakika)	Günde bir defa 10 mg*
      Ağır derecede böbrek bozukluğunda (KIkr < 30 mL/dakika, diyaliz gerektirmeyen)	Gün aşırı 15 mg
      Son Evre Böbrek Hastalığı (ESRD) (KIkr < 30 mL/dakika, diyaliz gerektiren)	Günde bir defa 5 mg. Diyaliz günlerinde doz, diyalizden sonra uygulanmalıdır.

      * Eğer hasta tedaviye cevap vermiyorsa ve tedaviyi tolere ediyorsa, 2 siklus sonra doz günde bir defa 15 mg’a yükseltilebilir.

      Miyelodisplastik Sendrom

      Böbrek fonksiyonu (KIkr)	Doz ayarlaması (tekrarlanan 28 günlük siklusların 1- ila 21. günlerinde)
      Orta derecede böbrek bozukluğunda (30 < KIkr < 50 mL/dakika)	Başlangıç dozu	Günde bir defa 5 mg
      	Doz düzeyi -1*	Gün aşırı 5 mg
      	Doz düzeyi -2*	Haftada iki defa 5 mg
      Ağır derecede böbrek bozukluğunda (KIkr < 30 mL/dakika, diyaliz gerektirmeyen)	Başlangıç dozu	Gün aşırı 5 mg
      	Doz düzeyi -1*	Haftada iki defa 5 mg
      	Doz düzeyi -2*	Haftada bir defa 5 mg
      Son Evre Böbrek Hastalığı (ESRD) (KIkr < 30 mL/dakika, diyaliz gerektiren) Diyaliz günlerinde doz, diyalizden sonra uygulanmalıdır.	Başlangıç dozu	Gün aşırı 5 mg
      	Doz düzeyi -1*	Haftada iki defa 5 mg
      	Doz düzeyi -2*	Haftada bir defa 5 mg

      * yukarıda tanımlandığı üzere REVLİMİD ile ilişkili olduğu düşünülen 3. veya 4. derece nötropeni veya trombositopeni veya 3. veya 4. derece diğer toksisiteyi yönetmek için tedavi sırasında ve tedaviye yeniden başlanması için önerilen doz azaltma basamakları

      Mantle Hücreli Lenfoma

      Böbrek fonksiyonu (Cockcroft-Gault)	Doz ayarlaması (tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 21. günlerinde)
      Orta derecede böbrek bozukluğunda (30 < KIkr < 50 mL/dakika)	Günde bir defa 10 mg*
      Ağır derecede böbrek bozukluğunda KIkr < 30 mL/dakika (diyaliz gerektirmeyen)	Gün aşırı 15 mg
      Son Evre Böbrek Hastalığı KIkr < 30 mL/dakika (diyaliz gerektiren)	Günde bir defa 5 mg. Diyaliz günlerinde doz, diyalizden sonra uygulanmalıdır.

      * Eğer hasta tedaviye cevap vermiyorsa ve tedaviyi tolere ediyorsa, 2 siklus sonra doz günde bir defa 15 mg’a yükseltilebilir.

      Böbrek bozukluğu olan hastalarda, REVLİMİD tedavisine başlandıktan sonraki REVLİMİD doz modifikasyonları, yukarıda açıklandığı şekilde hastanın tedaviye olan toleransını temel alarak yapılmalıdır.

      Karaciğer yetmezliği:

      REVLİMİD karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda çalışılmamıştır ve herhangi bir özel doz önerisi yoktur.

      Pediyatrik popülasyon:

      REVLİMİD güvenlilik kaygıları nedeniyle 18 yaşın altındaki çocuk ve ergenlerde kullanılmamalıdır (bakınız bölüm 5.1).

      Geriyatrik popülasyon:

      Yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonlarında azalma olasılığı olduğu için doz seçimine dikkat edilmelidir. Böbrek fonksiyonu izlenmelidir.

      Multipl Miyelom

      REVLİMİD klinik çalışmalarda 91 yaşına kadar olan multipl miyelomlu hastalarda kullanılmıştır.

      Yeni Tanı Almış Multipl Miyelom

      Tedavi planlanmadan önce 75 yaş ve üzeri yeni multipl miyelom tanısı konmuş hastalar dikkatle değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

      75 yaş üzeri hastalar için, deksametazon başlangıç dozu, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1, 8, 15 ve 22. günlerinde, günde bir defa oral yolla uygulanan 20 mg’dır.

      Lenalidomid alan 75 yaş ve üstü yeni tanı almış multipl miyelomlu hastalarda, tedavinin kesilmesine yol açan ciddi advers reaksiyonlar daha yüksek bir insidansı vardır.

      Lenalidomid kombine tedavi, yeni teşhis edilen multipl miyelom hastalarında genç nüfusa kıyasla 75 yaşından büyük hastalarda daha az tolere edilir. İntolerans (3 veya 4. derece yan etkiler ve ciddi yan etkiler) nedeniyle 75 yaşından küçük hastalara oranla bu hastalarda tedavi kesilmesi daha yüksek orandadır.

      Önceden En Az Bir Tedavi Almış Multipl Miyelom

      65 yaş veya üzeri multipl miyelom hastalarının oranı, lenalidomid/deksametazon ve plasebo/deksametazon grupları arasında anlamlı olarak farklı değildir. Bu hastalarla daha genç hastalar arasında güvenlilik ve etkililikte genel bir farklılık gözlenmemektedir; bununla birlikte yaşlı kişilerin daha yatkın olduğu göz ardı edilmemelidir.

      Miyelodisplastik Sendrom

      REVLİMİD ile tedavi edilen miyelodisplastik sendrom hastalarında, 65 yaş üzeri hastalar ile daha genç hastalar arasında güvenlilik ve etkililikte genel bir farklılık gözlenmemiştir.

      Mantle Hücreli Lenfoma

      REVLİMİD ile tedavi edilen mantle hücreli lenfoma hastaları için, 65 yaş altındaki hastalar ile karşılaştırıldığında, 65 yaş ve üstü hastalarda güvenlilik ve etkililik açısından genel bir farklılık gözlenmemiştir.

      • 4.3. Kontrendikasyonlar

        •  Etkin maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık,

      • •  Gebe kadınlar,

      • •  Gebelik Önleme Programı’nın tüm koşullarına uyulmayan durumlarda, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar (bakınız bölüm 4.4 ve 4.6). -

      • 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

        Talidomid ile çapraz alerjiye yol açabilir.

        Gebelik uyarısı

        REVLİMİD yapısal olarak talidomide benzerdir. Talidomid, insanlarda teratojenik etkisi olduğu bilinen ve yaşamı tehdit edici ciddi doğumsal kusurlara neden olan etkin bir maddedir.

        REVLİMİD maymunlarda, talidomid kullanımında tanımlananlara benzer malformasyonları indüklemiştir (bakınız bölüm 4.6 ve 5.3). Eğer gebelik sırasında alınırsa, REVLİMİD’in insanlarda teratojenik bir etki göstermesi beklenir.

        Çocuk doğurma potansiyeli olmadığını gösteren güvenilir kanıtlara sahip hastaların dışındaki tüm hastalarda, Gebelik Önleme Programı koşullarına mutlaka tam olarak uyulmalıdır.

        Çocuk doğurma potansiyeli olmayan kadınlar için kriterler:

        Aşağıdaki kriterlerden en az biri bulunmadıkça, erkek hastanın eşinin ya da kadın hastanın çocuk doğurma potansiyelinin olduğu düşünülür:

        • •  Yaş > 50 ve doğal olarak > 1*-yıl amenore durumunda (Kanser tedavisini takip eden veya laktasyon sürecindeki amenore, çocuk doğurma potansiyelini dışlamaz.),

        • •  Uzman bir jinekolog tarafından onaylanan prematüre over yetmezliği,

        • •  Geçirilmiş bilateral salpingo-ooferektomi veya histerektomi,

        • •  XY genotipi, Turner sendromu, uterus agenezisi.

        Danışmanlık

        Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için aşağıdakilerin tümü sağlanmadıkça REVLİMİD kullanımı kontrendikedir:

        • •  Doğmamış çocuk için beklenen teratojenik riski anlaması,

        • •  Tedaviye başlamadan 4 hafta önce, tüm tedavi boyunca ve tedavinin sonlanmasından 4 hafta sonrasına kadar, etkili bir doğum kontrol yönteminin kesintisiz olarak uygulanması gerektiğini anlaması,

        • •  Çocuk doğurma potansiyeli bulunan bir kadın amenore olsa bile, etkili doğum kontrolü konusundaki tüm önerileri izlemelidir,

        • •  Etkili doğum kontrol yöntemlerine uyabilme kapasitesinde olması,

        • •  Gebeliğin potansiyel sonuçlarını ve gebelik riski bulunuyorsa hemen doktoruna danışmasının gerekliliği konusunda bilgi verilmesi ve bunu anlaması,

        • •  Negatif bir gebelik testini takiben, kadın hastaya REVLİMİD teslim edilir edilmez hastanın tedaviye başlaması gerektiğini anlaması,

        • •  Teyit edilmiş tubal sterilizasyon haricinde, her 4 haftada bir gebelik testi yapılması gereğini anlaması ve kabul etmesi,

        • •  REVLİMİD kullanımı ile ilgili tehlikeleri ve gerekli önlemleri anladığını belirtmesi.

        REVLİMİD alan erkek hastalar için farmakokinetik veriler, tedavi sırasında REVLİMİD’in insan semeninde aşırı derecede düşük düzeylerde bulunduğunu ve sağlıklı gönüllülerde, ilaç kesildikten 3 gün sonra insan semeninde tespit edilemediğini göstermiştir (bakınız bölüm 5.2). Önlem olarak ve böbrek yetmezliği gibi uzamış eliminasyon zamanına sahip özel popülasyonlar dikkate alınarak, REVLİMİD alan tüm erkek hastalar aşağıdaki ko şulları sağlamalıdır:

        • •  Gebe veya çocuk doğurma potansiyeli olan bir kadınla cinsel ilişkiye girmesi durumunda beklenen teratojenik riski anlamalı,

        • •  Tedavi sırasında ve dozlara ara verildikten ve/veya tedavi kesildikten sonra bir hafta süreyle gebe bir kadınla veya etkili bir doğum yöntemi kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan bir kadınla cinsel ilişkiye girmesi durumunda prezervatif kullanması (erkek vazektomi geçirmiş olsa dahi) gerektiğini anlamalı,

        • •  REVLİMİD kullandığı süre içinde ya da REVLİMİD kullanmayı bıraktıktan kısa bir süre sonra eğer eşi gebe kalırsa, derhal tedaviden sorumlu hekime haber vermesi gerektiğini ve eşi için, değerlendirme ve tavsiye amacıyla teratoloji konusunda uzman ya da deneyimli bir hekime başvurması gerektiğini anlamalıdır.

        İlacı reçete eden doktor, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için şunları sağlamalıdır:

        • •  Hastanın Gebelik Önleme Programı’nın koşullarını yeterli derecede anlama kapasitesine sahip olduğundan ve bu koşullara uygun davranacağından emin olması,

        • •  Hastanın önceden bahsedilen bu koşulları onaylamış olması.

        Doğum Kontrolü

        Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavinin 4 hafta öncesinden başlayarak, tedavi sırasında, REVLİMİD tedavisinden 4 hafta sonrasına kadar ve doza ara verildiğinde bile; hasta cinsel ilişkiden bütünüyle ve sürekli olarak uzak duracağını her ay taahhüt etmedikçe, etkili bir doğum kontrol yöntemlerinden birini kullanmalıdır. Etkili bir yöntem belirlenmediyse, hasta etkili bir korunmanın başlatılması için uygun şekilde eğitim almış bir sağlık profesyoneline yönlendirilmelidir.

        Aşağıdakiler uygun doğum kontrol yöntemlerine örnek olarak değerlendirilebilir:

        • •  İmplant,

        • •  Levonorgestrel salan rahim içi araçlar (RİA),

        • •  Medroksiprogesteron asetat depo,

        • •  Tubal sterilizasyon,

        • •  Sadece vazektomi edilmiş erkek partner ile cinsel ilişki; vazektomi iki negatif semen analiziyle doğrulanmalıdır,

        • •  Sadece progesteron içeren ovülasyon inhibitörü haplar (örneğin, desogestrel).

        REVLİMİD ve deksametazon alan multipl miyelomlu hastalarda ve daha düşük düzeyde olmak üzere REVLİMİD monoterapisi alan multipl miyelomlu, miyelodisplastik sendromlu ve mantle hücreli lenfomalı hastalarda artan venöz tromboembolizm riski nedeniyle, kombine oral kontraseptif haplar önerilmemektedir (bakınız bölüm 4.5). Eğer hasta kombine bir oral kontraseptif kullanıyorsa, yukarıda listelenen etkili yöntemlerden birine geçmelidir. Venöz tromboembolizm riski kombine oral kontrasepsiyonun kesilmesi sonrası 4-6 hafta boyunca sürer. Deksametazon ile birlikte

        kullanılması kontraseptif steroidlerin etkililiğini azaltabilir (bakınız bölüm 4.5).

        İmplantlar ve levonorgestrel salan rahim içi sistemler, düzensiz vajinal kanama ve yerleştirme anında artmış enfeksiyon riski ile ilişkilidir. Özellikle nötropenili hastalarda profilaktik antibiyotiklerin kullanılması düşünülmelidir.

        Bakır salan rahim içi araçlar, yerleştirme sırasında olası enfeksiyon riski ve nötropeni veya trombositopenili hastaları tehlikeye sokabilecek menstrüel kan kaybı nedeniyle genellikle önerilmez.

        Gebelik testi

        Yerel uygulamaya göre, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için minimum 25 mIU/mL hassasiyetli tıbbi olarak denetlenmiş gebelik testleri aşağıda belirtildiği şekilde uygulanmalıdır. Bu gereklilik, bütünüyle ve sürekli olarak cinsel ilişkiden uzak duracağını taahhüt eden çocuk doğurma potansiyelindeki kadınları da kapsar. İdeal olarak gebelik testi, reçetenin yazılması ve ilacın verilmesi aynı gün içinde olmalıdır. Çocuk doğurma potansiyelinde olan kadınlara REVLİMİD temin edilmesi, reçete tarihinden itibaren 7 gün içinde gerçekleşmelidir.

        Tedaviye başlanmadan önce

        Tıbbi olarak doğrulanmış gebelik testi, REVLİMİD reçetelendiği konsültasyon sırasında uygulanmalı veya en az 4 hafta boyunca etkili bir korunma yöntemi kullanan hastanın reçeteyi yazacak doktoru ziyaret etmesinden önceki 3 gün içinde uygulanmalıdır. Bu test, hasta REVLİMİD ile tedaviye başladığında gebelik olmadığını göstermelidir.

        İzleme ve tedavinin sona ermesi

        Onaylanmış tubal sterilizasyon durumu hariç, tıbbi olarak doğrulanmış gebelik testi, tedavinin sona ermesinden sonraki 4 hafta dahil her 4 haftada bir tekrarlanmalıdır. Bu gebelik testleri ilacın reçetelendiği gün veya reçeteyi yazacak doktoru ziyaretten önceki 3 gün içinde uygulanmış olmalıdır.

        Ek önlemler

        Hastalar, bu ilacı başka bir kişiye kesinlikle vermemeleri gerektiği ve kullanılmayan kapsüllerin tedavi sonunda güvenli olarak imha edilmesi için eczacılara teslim edilmesi gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir.

        Hastalar tedavi boyunca ya da REVLİMİD’in kesilmesinden 1 hafta sonrasına kadar kan bağışı yapmamalıdır.

        Eğitim malzemeleri, reçeteleme ve dağıtım kısıtlamaları

        REVLİMİD’in fetal maruziyetini önlemede hastalara yardımcı olmak amacıyla, ruhsat sahibi, REVLİMİD’in beklenen teratojenisitesi konusundaki uyarıları vurgulamak, tedaviye başlanmadan önce doğum kontrolü konusunda tavsiye sağlamak ve gebelik testinin gerekliliği konusunda rehberlik sağlamak için sağlık profesyonellerine eğitim malzemesi temin edecektir. İlacı reçete eden kişi beklenen teratojenik risk hakkında ve Gebelik Önleme Programı’nda belirtilen sıkı gebelik önleme tedbirleri hakkında erkek ve kadın hastaları bilgilendirmelidir ve hastalara uygun hasta eğitim broşürü, hasta kartı ve/veya ülkede uygulanan hasta kartı sistemine göre eşdeğer bir materyal sağlamalıdır. Her bir Ulusal Sağlık Otoritesi ile işbirliği içerisinde ulusal kontrollü dağıtım sistemi uygulamaya koyulmuştur. Bu kontrollü dağıtım sistemi, reçete edilme ve/veya dağıtım için hasta kartı ve/veya eşdeğer bir materyalin kullanımını içermektedir. Tercihen gebelik testi ve reçete yazma ile ilaç dağıtım işlemleri aynı gün olmalıdır. Lenalidomidin çocuk doğurma potansiyeli olan bir kadına dağıtımı, reçetenin yazılmasını takip eden 7 gün içinde ve tıbbi gözetim altında yapılan negatif sonuç veren bir gebelik testini takiben olmalıdır. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için reçeteler maksimum 4 hafta ve diğer tüm hastalar için reçeteler maksimum 12 hafta süreyle olabilir.

        Diğer özel uyarılar ve kullanım tedbirleri

        Miyokard infarktüsü

        Miyokard infarktüsü, özellikle bilinen risk faktörlerine sahip olan ve deksametazon ile kombinasyon halinde REVLİMİD alan hastalarda ilk 12 ay içinde bildirilmiştir. Bilinen risk faktörleri olan hastalar önceden geçirilmiş tromboz hali de dahil edilerek - daha yüksek riskli olabililer ve tüm değiştirilebilir risk faktörlerinin (örn. sigara kullanımı, hipertansiyon ve hiperlipidemi) minimum düzeye indirilmesi için önlemler alınmalıdır.

        Venöz ve arteriyel tromboembolik olaylar

        Multipl miyelomlu hastalarda, lenalidomidin deksametazon ile kombinasyonu, artmış venöz tromboemboli (ağırlıklı olarak derin ven trombozu ve pulmoner emboli) riski ile ilişkilidir ve lenanilomidin prednisolon ve melfelan ile kombinasyonunda daha az görülür.

        Multip miyelom, miyelodisplastik sendrom ve mantle hücreli lenfoma hastalarında, REVLİMİD monoterapisi ile tedavi, REVLİMİD ile kombinasyon tedavisi ile tedavi olan multipl miyelom hastalarına göre daha düşük venöz tromboembolizm (başlıca derin ven trombozu ve pulmoner embolizm) riski ile ilişkilendirilmişti; (bakınız bölüm 4.5 ve 4.8).

        Multipl miyelomlu hastalarda, lenalidomidin deksametazon ile kombinasyonu, artmış arteriyel tromboembolizm (ağırlıklı olarak Miyokard enfarktüsü ve serebrovasküler olay) riski ile ilişkilidir ve lenanilomidin prednisolon ve melfalan ile kombinasyonunda daha az görülür. REVLİMİD kombinasyon tedavisi ile tedavi edilenlere kıyasla REVLİMİD monoterapisi ile tedavi edilen multipl myelom hastalarında arteriyel tromboembolik olaylar (ATO) riski daha düşüktür.

        Sonuç olarak, tromboembolizm için bilinen risk faktörleri olan hastalar - önceden geçirilmiş tromboz hali de dahil edilerek - yakından izlenmelidir. Değiştirilebilecek tüm risk faktörlerini en aza indirmek üzere gereken yapılmalıdır (örn. sigara kullanımı, hipertansiyon ve hiperlipidemi).

        Eşzamanlı eritropoetik ilaç kullanımı veya geçirilmiş trombobembolik olay ö yküsü de bu hastalarda trombotik riski artırabilir. Bu nedenle, eritropoetik ilaçlar veya hormon replasman tedavisi gibi tromboz riskini artırabilen diğer ilaçlar, deksametazon ile birlikte REVLİMİD kullanan multipl miyelom hastalarında dikkatle kullanılmalıdır. 12 g/dL üzerindeki hemoglobin konsantrasyonu eritropoetik ilaçların bırakılmasına neden olmalıdır.

        Doktorlara ve hastalara tromboembolizm belirtileri ve semptomları açısından dikkatli olmaları tavsiye edilmelidir. Hastalara, nefes darlığı, göğüs ağrısı, kol veya bacakta şişlik gibi semptomların gelişmesi durumunda tıbbi yardım almaları söylenmelidir. Özellikle ilave trombotik risk faktörlerine sahip hastalarda profilaktik antitrombotik ilaçlar önerilmelidir. Bireylerin hastalıklarının altında yatan faktörler dikkatlice değerlendirildikten sonra antitrombotik profilaktik önlem kararı verilmelidir.

        Hasta tromboembolik olay yaşarsa, tedavi bırakılmalı ve standart antikoagülasyon tedavisi başlatılmalıdır. Hastanın durumu antikogülasyon tedavisi ile stabil hale geldiğinde ve tromboembolik olay komplikasyonları kontrol altına alındığında, REVLİMİD tedavisi risk yarar değerlendirmesine bağlı olarak orijinal dozda tekrar başlatılabilir. Hasta, REVLİMİD tedavisi sırasında antikoagülasyon tedavisine devam etmelidir.

        Nötropeni ve trombositopeni

        REVLİMİD’in en büyük doz kısıtlayıcı toksisitesi nötropeni ve trombositopenidir. REVLİMİD tedavisinin başlangıcında, ilk 8 hafta boyunca her hafta ve ardından ayda bir kez sitopenileri izlemek amacıyla diferansiyel sayımı ile lökosit sayımı, trombosit sayımı, hemoglobin ve hematokrit dahil ta m kan sayımı yapılmalıdır. Mantle hücreli lenfoma hastalarında, takip programı 3. ve 4. sikluslarda her 2 haftada bir ve ardından her siklusun başlangıcında olmalıdır. Dozda azaltma gerekebilir (bakınız bölüm 4.2).

        Nötropeni durumunda hekim tedavide büyüme faktörlerinin kullanılmasını düşünmelidir. Hastalara febril nöbetlerini derhal bildirmeleri tavsiye edilmelidir.

        Hastalara ve hekimlere, özellikle kanamaya neden olabilen ilaçların eşzamanlı kullanıldığı hastalarda (bakınız bölüm 4.8 Hemorajik hastalıklar) peteşi ve epistaksis dahil, kanama belirtileri ve semptomları açısından dikkatli olmaları tavsiye edilmektedir.

        REVLİMİD’in diğer miyelosüpresif ilaçlarla birlikte uygulanmasında dikkatli olunmalıdır.

        •  Yeni tanı almış multipl miyelom: Otolog kök hücre transplantasyonu (OKHT) geçiren

        hastalarda REVLİMİD idamesi

        CALGB 100104’ten elde edilen advers reaksiyonlar, yüksek doz melfalan ve OKHT (YDM/OKHT) sonrası bildirilen advers olayların yanı sıra idame tedavisi periyodundaki olayları da içermektedir. İkinci bir analiz, idame tedavisi başladıktan sonra ortaya çıkan olayları tanımlamıştır. IFM 2005-02’deki advers reaksiyonlar sadece idame tedavisi periyodundaki olaylardır.

        Genel olarak OKHT geçirmiş yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında, REVLİMİD idamesinin değerlendirildiği 2 çalışmada (sırasıyla; CALGB 100104’te %32,1 karşısında %26,7 [idame

        tedavisinden sonra %16,1 karşısında %1,8] ve IFM 2005-02’de %16,4 karşısında %0,7) REVLİMİD idame kollarında, plasebo idame kolları ile karşılaştırıldığında, 4. derece nötropeni daha yüksek bir sıklıkla gözlenmiştir. Tedaviden kaynaklanan ve REVLİMİD’in kesilmesine neden olan nötropeni advers olayları sırasıyla CALGB 100104’te hastaların %2,2’sinde ve IFM 2005- 02’de hastaların %2,4’ünde bildirilmiştir. Dördüncü derece febril (ateşli) nötropeni her iki çalışmada da REVLİMİD idame kolları ile plasebo idame kolları arasında benzer sıklıklarda bildirilmiştir (%0,4 karşısında %0,5 [idame tedavisi başladıktan sonra CALGB 100104’te %0,4 karşısında %0,5] ve IFM 2005-02’de %0,3 karşısında %0). Hastalara, ateşli epizodu derhal bildirmeleri söylenmelidir; tedaviye ara vermek ve/veya dozu azaltmak gerekli olabilir (bakınız bölüm 4.2).

        Otolog kök hücre transplantasyonu geçirmiş olan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında REVLİMİD idamesini değerlendiren çalışmalarda REVLİMİD idame kollarında, plasebo idame kolları ile karşılaştırıldığında, 3. veya 4. derece trombositopeni daha yüksek bir sıklıkla gözlenmiştir (CALGB 100104’te %37,5 karşısında %30,3 [idame tedavisi başladıktan sonra %17,9 karşısında %4,1] ve IFM 2005-02’de %13,0 karşısında %2,9). Hastalara ve hekimlere peteşi (küçük kırmızı cilt kanamaları) ve epistaksis (burun kanamaları) özellikle kanamaya neden olabilen ilaçların eşzamanlı kullanıldığı durumlar dahil, kanama belirtileri ve semptomları açısından dikkatli olmaları tavsiye edilmektedir (bakınız bölüm 4.8 Hemorajik hastalıklar).

        •  Yeni tanı almış multipl myelom: Otolog kök hücre transplantasyonuna (OKHT) uygun

        olmayan hastalarda hastalık progresyonuna kadar deksametazon ile REVLİMİD kombinasyonu

        Dördüncü derece nötropeni, karşılaştırma koluna kıyasla düşük doz deksametazonla kombinasyon halinde REVLİMİD uygulanan    kollarda    daha    düşük sıklıkta gözlenmiştir

        (Melfalan/prednizolon/talidomid kolunda %15’e karşı Rd’de [sürekli tedavi] ve Rd18’de [dört haftalık 18 siklüs tedavi boyunca] %8,5, bakınız bölüm 4.8). Dördüncü derece nötropenik ateş epizotlarının karşılaştırma koluyla tutarlı olduğu görülmüştür (Melfalan/prednizolon/talidomid kolunda %0,7’ye karşı Rd ve Rd18 lenalidomid/deksametazon tedavisi uygulanan hastalarda %0,6, bakınız bölüm 4.8).

        Üçüncü veya 4. derece trombositopeni, karşılaştırma koluna kıyasla Rd ve Rd18 kollarında daha düşük sıklıkta gözlenmiştir (sırasıyla %11,1 ’e karşı %8,1).

        • •  Multipl miyelom: önceden en az bir tedavi almış hastalar

        Deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu, önceden en az bir tedavi almış multipl miyelom hastalarında daha yüksek 4. derece nötropeni insidansıyla ilişkilidir (plasebo/deksametazon ile tedavi edilen hastalardaki % 0,6’ya kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda % 5,1; bakınız bölüm 4.8). 4. derece febril (ateşli) nötropeni atakları seyrek olarak gözlemlenmiştir (plasebo/deksametazon ile tedavi edilen hastalardaki % 0,0’a kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda % 0,6; bakınız bölüm 4.8).

        Multipl miyelom hastalarında deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu daha yüksek 3. derece ve 4. derece trombositopeni insidansıyla ilişkilidir (plasebo/deksametazon ile tedavi edilen hastalardaki sırasıyla % 2,3 ve % 0,0’a kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda sırasıyla % 9,9 ve % 1,4; bakınız bölüm 4.8).

        • •  Miyelodisplastik sendrom

        REVLİMİD tedavisi miyelodisplastik sendrom hastalarında, plasebo uygulanan hastalar ile karşılaştırıldığında daha yüksek oranda 3. ve 4. derece nötropeni ve trombositopeni insidansıyla ilişkilidir (bakınız bölüm 4.8).

        • •  Mantle hücreli lenfoma

        MHL hastalarında REVLİMİD tedavisi, kontrol kolundaki hastalar ile karşılaştırıldığında daha yüksek oranda 3. ve 4. derece nötropeni ve trombositopeni insidansıyla ilişkilidir (bakınız bölüm 4.8).

        Tiroid bozuklukları

        Hipotiroidizm ve hipertiroidizm olguları bildirilmiştir. Tedaviye başlamadan önce tiroid fonksiyonunu etkileyen eşlik eden koşulların optimal kontrolü önerilir. Başlangıçta ve devamlı olarak tiroid fonksiyonunun izlemi önerilir.

        Periferik nöropati

        REVLİMİD yapısal olarak, ağır periferik nöropatiyi indüklediği bilinen talidomide benzerdir. Yeni tanı almış multipl miyelomun tedavisinde uzun süreli REVLİMİD kullanımına bağlı olarak periferal nöropatide herhangi bir artış olmamıştır.

        Tümör alevlenme reaksiyonu ve tümör lizis sendromu

        REVLİMİD anti-neoplastik aktiviteye sahip olduğu için, tümör lizis sendromunun (TLS) komplikasyonları meydana gelebilir. REVLİMİD ile tedavi edilen kronik lenfositik lösemi (KLL) hastalarında yaygın olarak ve lenfoma hastalarında yaygın olmayan şekilde TLS ve tümör alevlenme reaksiyonu (TAR) gözlenmiştir. REVLİMİD ile tedavi sırasında ölümcül TLS vakaları bildirilmiştir. TLS ve TAR riski taşıyan hastalar, tedavi öncesinde yüksek tümör yükü bulunan hastalardır. Bu hastalarda REVLİMİD’e başlanırken dikkatli olunmalıdır. Bu hastalar, özellikle ilk siklus veya doz yükseltme sırasında yakından takip edilmeli ve uygun tedbirler alınmalıdır. REVLİMİD ile tedavi edilen multipl miyelom hastalarında TLS seyrek olarak bildirilirken, REVLİMİD ile tedavi edilen miyelodisplastik sendrom hastalarında TLS bildirilmemiştir.

        Tümör yükü

        • Mantle hücreli lenfoma

        Alternatif tedavi seçenekleri mevcutsa, yüksek tümör yükü bulunan hastaların tedavisi için lenalidomid önerilmemektedir.

        Erken ölüm

        MHL-002 çalışmasında erken (20 hafta içinde) ölümlerde genel olarak belirgin bir artış meydana gelmiştir. Başlangıçta yüksek tümör yükü bulunan hastalar, erken ölüm açısından daha yüksek bir risk altındadır; lenalidomid kolunda 16/81 (%20) erken ölüm ve kontrol kolunda 2/28 (%7) erken ölüm meydana gelmiştir. 52 haftalık dönemde elde edilen rakamlar sırasıyla 32/81 (%40) ve 6/28’dir (%21) (bakınız bölüm 5.1).

        Advers olaylar

        MHL-002 çalışmasında 1. tedavi siklusu esnasında, lenalidomid kolunda yüksek tümör yükü bulunan 11/81 (%14) hasta tedaviden çekilirken, bu sayı kontrol kolunda 1/28’dir (%4). Lenalidomid kolunda 1. tedavi siklusu esnasında yüksek tümör yükü bulunan hastaların tedaviden ayrılmasının temel nedeni advers olaylardır, 7/11 (%64).

        Dolayısıyla yüksek tümör yükü bulunan hastalar, TAR belirtileri dahil olmak üzere advers reaksiyonlar açısından yakından takip edilmelidir (bakınız Bölüm 4.8). TAR için doz ayarlamalarıyla ilgili olarak bölüm 4.2’ye bakınız. Yüksek tümör yükü, çapı >5 cm olan en az bir lezyon ya da >3 cm olan 3 lezyon olarak tanımlanmıştır.

        Tümör alevlenme reaksiyonu (TAR)

        • Mantle hücreli lenfoma

        TAR için dikkatli bir takip ve değerlendirme önerilmektedir. Tanıda mantle hücreli lenfoma Uluslararası Prognostik İndeks’i (MIPI) yüksek olan ya da başlangıçta kitlesel hastalığı (en uzun çapı >7 cm olan en az bir lezyon) olan hastalar TAR riski altında olabilirler. Tümör alevlenme reaksiyonu hastalık ilerlemesini taklit edebilir. MHL-001 çalışmasında 1. derece ve 2. derece TAR gelişmiş hastalar, TAR semptomlarına yönelik olarak kortikosteroidler, nonsteroidal antienflamatuar ilaçlar (NSAİİ’ler) ve/veya narkotik analjezikler ile tedavi edilmiştir. TAR için terapötik önlem alma kararı, her bir hastada dikkatli bir klinik değerlendirme yapıldıktan sonra alınmalıdır (bakınız bölüm 4.2).

        Alerjik reaksiyonlar

        REVLİMİD ile tedavi edilen hastalarda alerjik reaksiyon/hipersensitivite reaksiyonlarına ilişkin vakalar bildirilmiştir (bakınız bölüm 4.8). Daha önce talidomid ile tedavi edilirken alerjik reaksiyon gösteren hastalar, literatürde REVLİMİD ve talidomid arasında olası bir çapraz reaksiyon bildirilmiş olduğundan yakından takip edilmelidir.

        Şiddetli deri reaksiyonları

        Lenalidomid kullanımına bağlı Stevens-Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve DRESS’i içeren ciddi kutanöz reaksiyonlar bildirilmiştir. Hastalar reçete eden doktor tarafından bu reaksiyonların işaret ve semptomları hakkında bilgilendirilmeli ve eğer bu semptomlar gelişirese derhal tıbbi yardım almaları hastalara anlatılmalıdır. Eksfolyatif veya büllöz döküntü durumunda veya SJS, TEN ya da DRESS şüphesi olduğunda lenalidomid kullanımı bırakılmalı ve bu reaksiyonların düzelmesinin ardından tekrar başlatılmamalıdır. Şiddete bağlı olarak deri reaksiyonlarının diğer formları için lenalidomid tedavisine ara verilmesi veya tedavinin bırakılması düşünülmelidir. Talidomid tedavisi ile ilişkili şiddetli döküntü öyküsü olan hastalar lenalidomid kullanmamalıdır.

        İkinci Primer Maligniteler

        Daha önce tedavi görmüş REVLİMİD/deksametazon alan miyelomlu hastalarda yürütülen klinik çalışmalarda ikinci primer malignitelerde kontrollere kıyasla (100 hasta/yılı başına 1,38) bir artış (100 hasta/yılı başına 3,98) gözlenmiştir. İnvaziv olmayan ikinci primer maligniteler bazal hücreli veya skuamöz hücreli deri kanserlerinden oluşmaktadır. İnvaziv ikinci primer malignitelerin çoğu solid tümör malignitelerdir.

        Nakile elverişli olmayan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında yapılan klinik çalışmalarda, progresyona kadar, melfalan ve prednizon (100 hasta/yılı başına 1,75) ile kombinasyon halinde REVLİMİD kullanan hastalarda hematolojik ikinci primer malignite (Akut Miyeloid Lösemi, MDS vakaları) insidans oranında prednizon ile kombinasyon halinde melfalana (100 hasta/yılı başına 0,36) kıyasla 4,9 katlık bir artış gözlenmiştir.

        Progresyona kadar veya 18 ay boyunca deksametazon ile kombinasyon halinde REVLİMİD kullanan hastalarda hematolojik ikinci primer malignite insidans oranı (100 hasta/yılı başına 0,16) melfalan ve prednizon ile kombinasyon halinde talidomide (100 hasta/yılı başına 0,79) kıyasla artmamıştır.

        Progresyona kadar veya 18 ay boyunca deksametazon ile kombinasyon halinde REVLİMİD kullanan hastalarda (100 hasta/yılı başına 1,58) solid tümör ikinci primer malignite insidans oranında melfalan ve prednizon ile kombinasyon halinde talidomide (100 hasta/yılı başına 1,19) kıyasla 1,3 kat artış gözlenmiştir.

        REVLİMİD ile ilişkili sekonder primer malignitelerin riskinde artış, kök hücre nakli sonrasında yeni tanı almış multipl miyelom bağlamında da önem taşımaktadır. Bu risk henüz tam anlamıyla karakterize edilmemiş olmakla birlikte, bu bağlamda REVLİMİD düşünülürken ve kullanılırken bu durum akılda bulundurulmalıdır.

        En göze çarpanları AML, MDS ve B hücresi maligniteleri (Hodgkin lenfoması dahil) olmak üzere hematolojik malignitelerin oranı, REVLİMİD kolları için 100 hasta/yılı başına 1,31, plasebo kolları için ise 100 hasta/yılı başına 0,58 (otolog kök hücre tedavisi [OKHT] sonrasında REVLİMİD’e maruz kalan hastalarda 100 hasta/yılı başına 1,02 ve OKHT sonrasında lenalidomide maruz kalmayan hastalarda 100 hasta/yılı başına 0,60) şeklinde olmuştur. Solid tümör ikinci primer malignitelerin insidansı REVLİMİD kolları için 100 hasta/yılı başına 1,36 ve plasebo kolları için 100 hasta/yılı başına 1,05 bulunmuştur (OKHT sonrasında REVLİMİD’e maruz kalan hastalar için 100 hasta/yılı başına 1,26 ve OKHT sonrasında REVLİMİD’e maruz kalmayan hastalar için 100 hasta/yılı başına 0,60).

        REVLİMİD ile tedaviye başlanmadan önce ikinci primer malignite ortaya çıkma riski dikkate alınmalıdır. Hekimler tedavi öncesinde ve sırasında, standart kanser taramaları kullanarak, hastaları ikinci primer malignite ortaya çıkışı açısından dikkatle değerlendirmeli ve tedaviyi endike olduğu şekilde başlatmalıdırlar.

        Düşük ve orta-1 riskli MDS’de akut miyeloid lösemiye progresyon

        • • Karyotip

        Kompleks sitogenetik dahil başlangıç değişkenleri, transfüzyona gereksinimi olan ve del(5q) anomalisi bulunan hastalarda AML’ye progresyon ile ilişkilendirilmektedir. Düşük ve orta-1 riskli miyelodisplastik sendromlu hastalarda REVLİMİD ile gerçekleştirilen iki klinik çalışmanın birleştirilmiş analizlerinde, kompleks sitogenetiğe sahip hastalarda 2 yıllık tahmini AML’ye progresyon kümülatif riski en yüksek olmuştur (%38,6). İzole del(5q) anormalliği olan hastalarda tahmini 2 yıllık AML’ye progresyon oranı, del(5q) ve ek bir sitogenetik anomalisi bulunan hastalardaki %17,3’e kıyasla %13,8 olmuştur.

        Bunun sonucu olarak MDS, del(5q) ve kompleks sitogenetik ile ilişkili olduğunda, REVLİMİD’in yarar/risk oranı bilinmemektedir.

        • • TP53 durumu

        TP53 mutasyonu, daha düşük riskli MDS del5q hastalarının %20 ile %25’inde bulunmaktadır ve AML’ye daha yüksek progresyon riski ile ilişkilendirilmektedir. Düşük ve orta-1 riskli miyelodisplastik sendrom hastalarında gerçekleştirilen bir klinik REVLİMİD çalışmasının (MDS-004) post-hoc analizinde tahmini 2 yıllık AML’ye progresyon oranı, IHC-p53 pozitif (TP53 mutasyon durumu için alternatif olarak p53 proteinin immünohistokimyasal değerlendirmesi kullanılarak güçlü nükleer boyamanın %1’i kesim düzeyi) hastalarda %27,5 ve IHC-p53 negatif hastalarda %3,6 bulunmuştur (p=0.0038) (bakınız bölüm 4.8)

        Mantle hücreli lenfomada diğer malignitelere progresyon

        Mantle hücreli lenfomada; AML, B-hücre maligniteleri ve melanom dışı deri kanseri (MDDK) muhtemel risklerdir.

        Karaciğer Bozuklukları

        Kombinasyon tedavisinde REVLİMİD ile tedavi edilen hastalarda ölümcül vakaları da içeren hepatik yetmezlik bildirilmiştir: akut hepatik yetmezlik, toksik hepatit, sitolitik hepatit, kolestatik hepatit ve karma sitolitik/kolestatik hepatit bildirilmiştir. İlaçla indüklenen şiddetli hepatotoksisitenin mekanizması halen bilinmemekle birlikte, bazı vakalarda önceden mevcut viral karaciğer hastalığı, başlangıç karaciğer enzim düzeylerinde yükseklik ve antibiyotiklerle tedavi muhtemel risk faktörleri olabilir.

        Anormal karaciğer fonksiyon testleri yaygın olarak bildirilmiştir ve genellikle asemptomatik olup, doz uygulamasına ara verilmesi ile geri dönüşümlüdür. Parametreler başlangıç değerlerine döndüğünde, daha düşük bir dozla tedavi düşünülebilir.

        Lenalidomid, böbrekler ile elime olmaktadır. Hematolojik yan etkileri ve hepatotoksisite riskinin artmasına neden olabilecek plazma düzeylerini engellemek amacıyla böbrek yetmezliği olan hastalarda dozun ayarlanması önemlidir. Karaciğer fonksiyonlarının özellikle eşzamanlı viral karaciğer enfeksiyonu ya da öyküsü olan hastalarda ya da lenalidomid, karaciğer fonksiyon bozukluğu ile ilişkili olduğu bilinen ilaçlarla kombine edildiğinde, takip edilmesi önerilmektedir.

        Nötropeninin eşlik ettiği veya etmediği enfeksiyon

        Multipl myelom hastaları pnömoni de dahil olmak üzere enfeksiyonlar geliştirmeye yatkındır. Transplantasyona uygun olmayan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında kullanılan REVLİMİD’in deksametazon ile kombinasyonunda MPT (Melfalan, Prednizolon, Talidomid)’ye göre ve OKHT geçirmiş yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında REVLİMİD idamesinde plaseboya göre daha yüksek bir enfeksiyon oranı gözlenmiştir. Nötropeni bağlamında derece > 3 enfeksiyonlar hastaların üçte birinden daha azında meydana gelmiştir. Enfeksiyonlar için bilinen risk faktörleri bulunan hastalar yakından izlenmelidir. Tüm hastalara enfeksiyonun ilk belirtisinde (örn. öksürük, ateş vb.) derhal tıbbi yardım almaları söylenmelidir, böylelikle enfeksiyonun şiddetini azaltmak için erken tedaviye olanak sağlanır.

        Viral Reaktivasyon

        REVLİMİD kullanan hastalarda ciddi herpes zoster veya hepatit B virüsü (HBV) reaktivasyonu dahil viral reaktivasyon vakaları bildirilmiştir.

        Bazı viral reaktivasyon vakalarının ölümcül sonuçları bulunmaktadır.

        Bazı herpes zoster reaktivasyon vakaları, REVLİMİD tedavisinin geçici olarak durdurulmasını veya kalıcı olarak kesilmesini gerektirecek şekilde uygun antiviral tedavi ihtiyacı duyulan yaygın herpes zoster, menenjit herpes zoster veya oftalmik herpes zoster ile sonuçlanmıştır.

        REVLİMİD kullanan ve önceden hepatit B virüsü (HBV) ile enfekte olmuş hastalarda nadiren hepatit B reaktivasyonu bildirilmiştir. Bu vakalardan bazıları REVLİMİD’in kesilmesine neden olan ve uygun antiviral tedavi gerektiren akut karaciğer yetmezliğine ilerlemiştir. REVLİMİD ile tedaviye başlanmadan önce hepatit B virüs durumu tespit edilmelidir. HBV enfeksiyonu test sonucu pozitif çıkan hastalar için hepatit B tedavisinde uzmanlığı olan bir hekime danışılması önerilmektedir. Anti-HBc pozitif fakat HBsAg negatif olan hastalar da dahil olmak üzere önceden HBV ile enfekte olmuş hastalarda REVLİMİD kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Bu hastalar tedavi süresince aktif HBV enfeksiyonunun belirti ve bulguları açısından yakından izlenmelidir.

        Progresif multifokal lökoensefalopati

        Ölümcül vakalar da dahil olmak üzere progresif multifokal lökoensefalopati (PML) vakaları lenalidomid ile bildirilmiştir. PML, lenalidomid ile tedaviye başladıktan birkaç ay ila birkaç yıl sonra bildirilmiştir. Vakalar genellikle eşlik eden deksametazon veya diğer immünosupresif kemoterapi ile önceden tedavi edilen hastalarda bildirilmiştir. Doktorlar düzenli aralıklarla hastaları izlemek ve yeni veya kötüleşen nörolojik belirtiler, bilişsel veya davranışsal belirtileri veya bulguları olan hastalarda ayırıcı tanıda PML’yi dikkate almalıdıdırlar. Hastaların, eşlerini veya bakıcılarını tedavi hakkında bilgilendirmeleri tavsiye edilmelidir, çünkü hastanın farkında olmadığı belirtileri fark edebilirler.

        PML’NİN değerlendirilmesi, nörolojik muayene, beyin manyetik rezonans görüntülemesi ve beyin omurilik sıvısı analizine polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ile JC virüs (JCV) DNA analizi veya bir beyin biyopsisinde JCV testine dayanmalıdır. Negatif bir JCV PCR, PML’Yİ dışlamaz. Alternatif tanı koyulamaması durumunda ek takip ve değerlendirme gerektirebilir.

        PML şüphesi varsa, PML dışlanana kadar sonraki dozlar verilmemelidir. PML doğrulanırsa, lenalidomid kalıcı olarak kesilmelidir.

        • Yeni tanı almış multipl miyelom hastaları

        Yetmiş beş yaş üstü hastalarda, ISS evre III, ECOG PS <2 veya KLkr <60 mL/dak değerlerine sahip hastalarda REVLİMİD kombinasyon halinde verildiğinde daha yüksek intolerans oranları görülmüştür (derece 3 veya 4 advers olaylar, ciddi advers olaylar, bırakma). Hastalar yaş, ISS evre III, ECOG PS<2 veya KLkr <60 mL/dak değerleri dikkate alınarak, REVLİMİD kombinasyonlarını tolere etme kapasiteleri açısından dikkatle değerlendirilmelidir (bakınız bölüm 4.2 ve 4.8).

        Katarakt

        REVLİMİD’i deksametazon ile kombinasyon halinde kullanan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında, özellikle uzun süre kullanımda, katarakt daha yüksek sıklıkta bildirilmiştir. Görme kabiliyetinin düzenli izlenmesi önerilmektedir.

        Kullanılmamış kapsüller

        Hastalara, bu tıbbi ürünü kesinlikle başka bir kişiye vermemeleri ve varsa, kullanılmamış kapsülleri tedavi sonunda eczacılarına iade etmeleri söylenmelidir.

        Laktoz intoleransı

        REVLİMİD kapsüller laktoz anhidr ihtiva eder. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

        • 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

          Eritropoetik ilaçlar veya hormon replasman tedavisi gibi tromboz riskini artırabilen diğer ilaçlar, deksametazon ile birlikte REVLİMİD almakta olan multipl miyelom hastalarında dikkatle kullanılmalıdır (bakınız bölüm 4.4 ve 4.8).

          Oral kontraseptifler

          Oral kontraseptiflerle hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır. REVLİMİD bir enzim indükleyicisi değildir. İnsan hepatositleriyle yapılan bir in vitro çalışmada REVLİMİD, test edilen çeşitli konsantrasyonlarda CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4/5’i indüklememiştir. Bu nedenle, REVLİMİD’in tek başına uygulandığı durumlarda, hormonal kontraseptifler dahil olmak üzere tıbbi ürünlerin etkililiğinde azalmaya yol açan indüksiyon beklenmemektedir. Bununla birlikte, deksametazonun zayıf ila orta derecede CYP3A4 indükleyicisi olduğu bilinmektedir ve ayrıca taşıyıcıların yanı sıra diğer enzimleri de etkilemesi olasıdır. Tedavi süresince oral kontraseptiflerin etkililiği azalabilir. Gebeliği önlemek için etkili önlemler alınmalıdır (bakınız bölüm 4.4 ve 4.6).

          Varfarin

          Birden fazla 10 mg dozda REVLİMİD’in tek doz (25 mg) varfarin ile birlikte uygulanmasının toplam REVLİMİD’in veya R- ve S- varfarinin farmakokinetiği üzerine herhangi bir etkisi olmamıştır. Bununla birlikte, klinik kullanım sırasında (deksametazon ile birlikte tedavi) bir etkileşim bulunup bulunmadığı bilinmemektedir. Deksametazon zayıf ila orta derecede enzim indükleyicisidir ve varfarin üzerine etkisi bilinmemektedir. Tedavi sırasında varfarin konsantrasyonunun yakın takibi önerilmektedir.

          Digoksin

          Günde bir kez REVLİMİD 10 mg ile birlikte uygulanması, digoksinin (0,5 mg, tek doz) plazma konsantrasyonunu % 90 GA (güven aralığı) ile % 14 artırmıştır; [% 0,52 - % 28,2]). Etkinin klinik kullanımda (daha yüksek lenalidomid dozları ve deksametazon ile birlikte tedavi) farklı olup

          olmayacağı   bilinmemektedir.   Bu nedenle, REVLİMİD tedavisi   sırasında   digoksin

          konsantrasyonlarının izlenmesi tavsiye edilmektedir.

          Statinler

          Statinler REVLİMİD ile uygulandığında aditif olabilecek, artmış bir rabdomiyoliz riski söz konusudur. Tedavinin ilk haftalarında artırılmış klinik ve laboratuvar takip gerekmektedir.

          Deksametazon

          Tek ya da çoklu deksametazon dozunun (günde bir kez 40 mg) eşzamanlı uygulanmasının, REVLİMİD’in (günde bir kez 25 mg) çoklu doz farmakokinetiği üzerinde klinik açıdan anlamlı bir etkisi olmamıştır.

          P-glikoprotein (P-gp) inhibitörleri ile etkileşimler

          REVLİMİD, in vitro zayıf bir P-gp substratıdır; fakat bir P-gp inhibitörü değildir. Sağlıklı gönüllülerde, güçlü P-gp inhibitörü olan kinidinin (600 mg, günde iki defa) çoklu dozlarının REVLİMİD (25 mg) ile eşzamanlı uygulanması REVLİMİD’in Cmaks’ında ve EAA’sında klinik açıdan anlamlı bir artışa neden olmamaktadır. Sağlıklı gönüllülerde, P-gp inhibitörü/substratı olan temsirolimusun (25 mg) REVLİMİD (25 mg) ile eşzamanlı uygulanması REVLİMİD’in, temsirolimusun veya metaboliti sirolimusun farmakokinetiklerini belirgin olarak değiştirmemektedir.

          • 4.6. Gebelik ve laktasyon

            Genel tavsiye

            Gebelik kategorisi X’tir.

            Teratojenik etkisi nedeniyle, hasatanın çocuk doğurma potansiyeline sahip olmadığını gösteren güvenilir bir kanıt bulunmuyorsa, lenalidomid Gebelik Önleme Programı (bakınız bölüm 4.4) kapsamında reçete edilmelidir.

            Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

            Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavinin 4 hafta öncesinden başlayarak, tedavi süresince ve tedavinin ardından 4 haftaya kadar etkili doğum kontrol yöntemi uygulamak zorundadır. Eğer REVLİMİD ile tedavi gören kadınlarda gebelik oluşursa, tedavi durdurulmalı ve hasta değerlendirme ve öneriler için teratoloji konusunda tecrübeli veya uzman bir doktora yönlendirilmelidir.

            Eğer, REVLİMİD alan bir erkek hastanın eşinde gebelik oluşursa, kadın partner değerlendirme ve öneriler için teratoloji konusunda tecrübeli veya uzman bir doktora yönlendirilmelidir.

            REVLİMİD ile tedavi sırasında, ilaç insan semeninde aşırı derecede düşük düzeylerde bulunmaktadır ve sağlıklı gönüllülerde ilaç kesildikten 3 gün sonra insan semeninde tespit edilememektedir (bakınız bölüm 5.2). Önlem olarak ve böbrek bozukluğu gibi eliminasyon süresinin uzun olduğu özel popülasyonlar göz önünde bulundurularak, REVLİMİD alan tüm erkek hastalar, eşlerinin gebe ya da çocuk doğurma potansiyelinin olması ve herhangi bir doğum kontrol yöntemi kullanmaması durumunda tedavi süresince, tedaviye ara verilmesi sırasında ve tedavi kesildikten sonra 1 hafta boyunca prezervatif kullanmalıdır.

            Gebelik dönemi

            Lenalidomidin gebelik döneminde uygulandığı takdirde ciddi doğum kusurlarına yol açtığından şüphenilmektedir.

            REVLİMİD gebelik döneminde kontrendikedir (bakınız bölüm 4.3).

            REVLİMİD yapısal olarak talidomide benzerdir. Talidomid insanlarda teratojenik olduğu bilinen ve yaşamı tehdit eden ciddi doğum kusurlarına neden olan bir etkin maddedir.

            REVLİMİD maymunlarda, talidomid kullanımında tanımlananlara benzer malformasyonları indüklemiştir (bakınız bölüm 5.3). Bu nedenle, REVLİMİD’in teratojenik etki göstermesi beklenir ve REVLİMİD gebelik sırasında kontrendikedir (bakınız bölüm 4.3).

            Laktasyon dönemi

            REVLİMİD’in insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Bu nedenle REVLİMİD tedavisi sırasında emzirmeye ara verilmelidir.

            Üreme Yeteneği/Fertilite

            500 mg/kg’a (vücut yüzey alanına göre 25 mg ve 10 mg insan dozlarının sırasıyla yaklaşık 200 ila 500 katı) kadar olan REVLİMİD dozları ile sıçanlarda yapılan bir fertilite çalışması fertilite ve parenteral toksisite üzerinde herhangi bir advers etkiye neden olmamıştır.

            • 4.7 Araç ve makine kullanımı üzerinde etkiler

            REVLİMİD’in araç ve makine kullanım yeteneği üzerine hafif ya da orta derecede etkisi bulunmaktadır. REVLİMİD kullanımında yorgunluk, sersemlik, uyku hali, baş dönmesi, vertigo ve bulanık görme bildirilmiştir. Bu nedenle, araç ve makine kullanırken dikkat edilmesi önerilir.

            • 4.8. İstenmeyen etkiler

              Güvenlilik profili özeti

              Yeni tanı konmuş multipl myelom: OKHT geçirmiş REVLİMİD idamesi ile tedavi edilen hastalar

              CALGB 100104’ten elde edilen advers reaksiyonların tespiti için konservatif bir yaklaşım uygulanmıştır. Tablo 1’de listelenen advers reaksiyonlar, HDM/OKHT sonrasında bildirilen olayların yanı sıra idame tedavisi periyodundaki olayları da içermektedir. İdame tedavisi başladıktan sonra meydana gelen olayları tanımlayan ikinci bir analiz, Tablo 1’de tarif edilen sıklıkların, idame tedavisi sırasında gerçekte gözlenenden aslında daha yüksek olabileceğini düşündürmektedir. IFM 2005-02’deki advers reaksiyonlar sadece idame tedavisi periyodundandır.

              Plaseboya kıyasla REVLİMİD ile daha sık gözlenen ciddi advers reaksiyonlar (>%5) şunlardır:

              • • Pnömoniler (%10,6; kombine dönem) IFM 2005-02’den

              • •  Akciğer enfeksiyonu (%9,4 [idame tedavisi başladıktan sonra %9,4]) CALGB 100104’ten

              IFM 2005-02 çalışmasında plaseboya kıyasla REVLİMİD idamesi ile daha sık gözlenen advers reaksiyonlar nötropeni (%60,8), bronşit (%47,4), ishal (%38,9), nazofarenjit (%34,8), kas spazmları (%33,4), lökopeni (%31,7), asteni (%29,7), öksürük (%27,3), trombositopeni (%23,5), gastroenterit (%22,5) ve pireksi (%20,5) olmuştur.

              CALGB 100104 çalışmasında plaseboya kıyasla REVLİMİD idamesi ile daha sık gözlenen advers reaksiyonlar nötropeni (%79,0 [idame tedavisi başladıktan sonra %71,9]), trombositopeni (%72,3 [%61,6]), ishal (%54,5 [%46,4]), döküntü (%31,7 [%25,0]), üst solunum yolu enfeksiyonu (%26,8 [%26,8]), yorgunluk (%22,8 [%17,9]), lökopeni (%22,8 [%18,8]) ve anemi (%21,0 [%13,8]) olmuştur.

              Düşük doz deksametazon ve REVLİMİD kombinasyonu ile tedavi edilen, OKHT uygun olmayan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında

              Melfalan, prednizon ve talidomid (MPT) ile karşılaştırıldığında düşük doz deksametazon (Rd ve Rd18) ile kombinasyon halinde lenalidomid ile daha sık görülen ciddi advers reaksiyonlar (>5%):

              • •  Pnömoni (%9,8)

              • •  Böbrek yetmezliği (akut dahil)(% 6,3)

              Rd veya Rd18 ile MPT’den daha sık görülen istenmeyen etkiler: ishal (%45,5), yorgunluk (%32,8), sırt ağrısı (%32,0), asteni (%28,2), uykusuzluk (%27,6), döküntü (%24,3), iştah azalması (%23,1), öksürük (%22,7), pireksi (%21,4) ve kas spazmları (%20,5)

              Önceden en az bir tedavi almış multipl Miyelom

              İki adet faz III plasebo-kontrollü çalışmada, multipl miyelomlu 353 hastaya lenalidomid/deksametazon kombinasyonu ve 351 hastaya plasebo/deksametazon kombinasyonu uygulanmıştır.

              Plasebo/deksametazon kombinasyonununa göre lenalidomid/deksametazon kombinasyonunda daha sık gözlenen en şiddetli advers reaksiyonlar şunlardır:

              • •  Venöz tromboembolizm (derin ven trombozu, pulmoner emboli) (bakınız bölüm 4.4),

              • •  4. derece nötropeni (bakınız bölüm 4.4).

              Birleştirilen multipl miyelom klinik çalışmalarında (MM-009 ve MM-010) plasebo ve deksametazona kıyasla lenalidomid ve deksametazon ile daha sık gözlenen advers reaksiyonlar, yorgunluk (%43,9), nötropeni (%42,2), kabızlık (%40,5), diyare (%38,5), kas krampı (%33,4), anemi (%31,4), trombositopeni (%21,5) ve deri döküntüsüdür (%21,2).

              Miyelodisplastik sendrom

              Miyelodisplastik sendrom hastalarında REVLİMİD’in genel güvenlilik profili, bir faz II çalışma ve bir faz III çalışmada yer alan toplam 286 hastadan elde edilen verilere dayanmaktadır (bakınız bölüm 5.1). Faz II çalışmasında yer alan 148 hastanın tamamına lenalidomid tedavisi uygulanmıştır. Faz III çalışmasında, çalışmanın çift kör fazı sırasında 69 hastaya 5 mg lenalidomid, 69 hastaya 10 mg lenalidomid ve 67 hastaya plasebo uygulanmıştır.

              Advers olayların birçoğu, REVLİMİD ile tedavinin ilk 16 haftası boyunca oluşma eğilimi göstermiştir.

              Ciddi advers reaksiyonlar şunlardır:

              • •   Venöz tromboembolizm (derin ven trombozu, pulmoner embolizm) (bakınız bölüm 4.4)

              • •    3. veya 4. derece nötropeni, febril nötropeni ve 3. veya 4. derece trombositopeni (bakınız bölüm 4.4).

              Faz III çalışmasında kontrol koluna kıyasla lenalidomid gruplarında en sık gözlenen advers reaksiyonlar, nötropeni (%76,8), trombositopeni (%46,4), diyare (%34,8), kabızlık (%19,6), bulantı (%19,6), pruritus (%25,4), döküntü (%18,1), yorgunluk (%18,1) ve kas spazmlarıydı (%16,7).

              Mantle hücreli lenfoma

              Mantle hücreli lenfoma hastalarında REVLİMİD’in genel güvenlilik profili, randomize, kontrollü bir faz II çalışma olan MHL-002’deki 254 hastadan elde edilen verilere dayanmaktadır (bakınız bölüm 5.1). Buna ek olarak, destekleyici çalışma MHL-001’den elde edilen advers reaksiyonlar da Tablo 3’e dahil edilmiştir.

              MHL-002 çalışmasında kontrol kolu ile karşılaştırıldığında lenalidomid kolunda daha sık gözlenen (en az %2 farklılık) ciddi advers reaksiyonlar aşağıdakilerdir:

              •Nötropeni (%3,6)

              • • Pulmoner embolizm (%3,6)

              • • Diyare (%3,6)

              MHL-002 çalışmasında kontrol kolu ile karşılaştırıldığında lenalidomid kolunda daha sık meydana gelmiş en sık gözlenen advers reaksiyonlar; nötropeni (%50,9), anemi (%28,7), diyare (%22,8), yorgunluk (%21,0), konstipasyon (%17,4), pireksi (%16,8) ve deri döküntüsüdür (alerjik dermatit dahil) (%16,2).

              MHL-002 çalışmasında erken (20 hafta içinde) ölümlerde genel olarak belirgin bir artış meydana gelmiştir. Başlangıçta yüksek tümör yükü bulunan hastalar, erken ölüm açısından daha yüksek bir risk altındadır; lenalidomid kolunda 16/81 (%20) erken ölüm ve kontrol kolunda 2/28 (%7) erken ölüm meydana gelmiştir. 52 haftalık dönemde elde edilen rakamlar sırasıyla 32/81 (%40) ve 6/28’dir (%21) (bakınız bölüm 5.1).

              Tedavinin birinci siklusu sırasında, lenalidomid kolunda yüksek tümör yükü bulunan 11/81 (%14) hasta tedaviden çekilirken bu sayı kontrol grubunda 1/28’dir (%4). Lenalidomid kolunda tedavi siklusu 1 sırasında yüksek tümör yükü bulunan hastaların tedaviden ayrılmasının temel nedeni advers olaylardır, 7/11 (%64). Yüksek tümör yükü, çapı >5 cm olan en az bir lezyon ya da >3 cm olan 3 lezyon olarak tanımlanmıştır.

              İstenmeyen reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

              REVLİMİD ile tedavi edilen hastalarda gözlenen advers reaksiyonlar sistem, organ sınıfı ve sıklığa göre listelenmektedir. Advers reaksiyonlar her bir sıklık gruplaması içinde, azalan ciddiyet sırasıyla sunulmaktadır. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (izole raporlar dahil <1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden yola çıkarak tahmin edilemiyor).

              Advers reaksiyonlar aşağıdaki tabloda, ana klinik çalışmaların herhangi birinde gözlenen en yüksek sıklığa göre ilgili kategori altına dahil edilmiştir.

              Multipl miyelomda REVLİMİD monoterapisi için tablolaştırılmış özet

              Aşağıda verilen tablo, OKHT geçirmiş REVLİMİD idame tedavisi alan hastalarla yürütülen yeni tanı almış multipl miyelom çalışmaları sırasında toplanan verilerden çıkarılmıştır. Veriler, pivot multipl myelom çalışmalarında plasebo kolları karşısında hastalık progresyonuna kadar devam eden REVLİMİD içeren kollardaki daha uzun tedavi süresi için düzeltilmemiştir (bakınız bölüm 5.1).

              Tablo 1. REVLİMİD idame tedavisi ile tedavi edilen multipl myelomlu hastalarla yürütülen klinik çalışmalarda bildirilen advers reaksiyonlar

              Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim	Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık	Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık
              Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Çok yaygın Pnömoniler 0 a, üst solunum yolu enfeksiyonu, nötropenik enfeksiyon, bronşit0, influenza , gastroenterit , sinüzit, nazofarenjit, rinit Yaygın Enfeksiyon0, idrar yolu enfeksiyonu0,*, alt solunum sistemi enfeksiyonu, akciğer enfeksiyonu	Çok yaygın Pnömoniler0, a, nötropenik enfeksiyon Yaygın Sepsis0, b, bakteremi, akciğer enfeksiyonu0, alt solunum yolu enfeksiyonu bakteriyel, bronşit0, influenza0, gastroenterit0, herpes zoster0, enfeksiyon0
              İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (Kist ve polipler dahil olmak üzere)	Yaygın Myelodisplastik sendrom 0*
              Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Çok yaygın Nötropeni-00, febril nötropeni , , trombositopeni00, anemi, lökopeni0, lenfopeni	Çok yaygın Nötropeni , , febril nötropeni , , trombositopeni , , anemi, lökopeni0, lenfopeni Yaygın Pansitopeni0
              Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Çok yaygın Hipokalemi	Yaygın Hipokalemi, dehidratasyon
              Sinir sistemi hastalıkları	Çok yaygın Parestezi Yaygın Periferik nöropatic	Yaygın Baş ağrısı
              Vasküler hastalıklar	Yaygın Pulmoner embolizm0,*	Yaygın Derin ven trombozu , ,d
              Solunum, göğüs bozuklukları ve medistinal hastalıklar	Çok yaygın Öksürük Yaygın Dispne0, rinore	Yaygın Dispne0

              Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim	Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık	Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık
              Gastrointestinal hastalıklar	Çok yaygın İshal, kabızlık, abdominal ağrı, bulantı Yaygın Kusma, üst abdominal ağrı	Yaygın İshal, kusma, bulantı
              Hepato-bilier hastalıklar	Çok yaygın Anormal karaciğer fonksiyon testleri	Yaygın Anormal karaciğer fonksiyon testleri
              Deri ve deri altı doku hastalıkları	Çok yaygın Döküntü, deri kuruluğu	Yaygın Döküntü, kaşıntı
              Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları	Çok yaygın Kas spazmları Yaygın Miyalji, kas-iskelet ağrısı
              Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Çok yaygın Yorgunluk, asteni, pireksi	Yaygın Yorgunluk, asteni

              ◊ Klinik çalışmalardaki OKHT geçirmiş yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında ciddi olarak bildirilen advers reaksiyonlar

              * Sadece ciddi advers ilaç reaksiyonları için geçerlidir

              ^A Bakınız Bölüm 4.8 Seçili advers reaksiyonların tanımı.

              ^a “Pnömoniler” kombine advers olay ifadesi şu tercih edilen terimleri kapsar: Bronkopnömoni, Lobar pnömoni, Pneumocystis jiroveci pnömonisi, Pnömoni, Pnömoni klebsiella, Pnömoni legionella, Pnömoni mikoplazmal, Pnömoni pnömokokkal, Pnömoni streptokokkal, Pnömoni viral, Akciğer hastalığı, Pnömonit ^b “Sepsis” kombine advers olay ifadesi şu tercih edilen terimleri kapsar: Bakteriyel sepsis, Pnömokokkal sepsis, Septik şok, Stafilokokkal sepsis

              ^c “Periferik nöropati” kombine advers olay ifadesi şu tercih edilen terimleri kapsar: Nöropati periferik, Periferik sensöriyal nöropati, Polinöropati

              ^d “Derin ven trombozu” kombine advers olay ifadesi şu tercih edilen terimleri kapsar: Derin ven trombozu, Tromboz, Venöz tromboz

              Multipl Miyelom kombinasyon tedavisi için tablolaştırılmış özet

              Aşağıdaki tablo kombinasyon tedavisi ile multipl miyelom çalışmaları sırasında toplanan verilerden elde edilmiştir. Veriler, kol içeren lenalidomiddeki tedavinin daha uzun süresine göre ayarlanmamış, hastalık ilerlemesi, çoklu miyelom çalışmalarında karşılaştırıcı kollara karşı devam edene kadar devam etmiştir (bkz. Bölüm 5.1).

              Tablo 2: Deksametazon veya melfalan ve prednizon ile kombinasyon halinde lenalidomid ile tedavi edilen multipl miyelomlu hastalarda klinik çalışmalarda bildirilen tüm advers reaksiyonlar

              Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim	Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık	Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık
              Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Çok yaygın: Pnömoni*, üst solunum yolu enfeksiyonu0, bakteriyel, viral ve mantar enfeksiyonları (oportunistik enfeksiyonlar dahil) , nazofarenjit, farenjit bronşit0 Yaygın: Sepsis0, sinüzit0	Yaygın: Pnömoni0, bakteriyel, viral ve mantar enfeksiyonları (oportunistik enfeksiyonlar dahil) 0, selülit0, sepsis0, bronşit0
              İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (Kist ve polipler dahil olmak üzere)	Yaygın olmayan: Bazal hücreli karsinomaA0 skuamöz deri kanseriA0*	Yaygın: Akut miyeloid lösemi0, miyelodisplastik sendrom0, skuamöz deri kanseri0,** Yaygın olmayan: T-hücre tipi akut lösemi0, Bazal hücreli karsinomaA,0, tümör lizis sendrom
              Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Çok yaygın: NötropeniA,°, trompositopeniA, anemi0, hemorajik hastalıkA, lökopeni Yaygın: Febril nötropeni, pansitopeni0, Yaygın olmayan: Hemoliz, otoimmün hemolitik anemi, hemolitik anemi	Çok yaygın: NötropeniA,0, trompositopeniA,0, anemi0, lökopeni Yaygın: Febril nötropeni , , pansitopeni0, hemolitik anemi Yaygın olmayan: Hiperkoagülasyon, Koagülopati
              Bağışıklık sistemi hastalıkları	Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılıkA
              Endokrin hastalıkları	Yaygın: Hipotiroidizm

              Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim	Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık	Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık
              Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Çok yaygın: Hipokalemi0, hiperglisemi0, hipokalsemi0, İştah azalması, kilo kaybı Yaygın: , hipomagnezemi, hiperürisemi, Dehidratasyon0 hiperkalsemi+,	Yaygın: Hipokalemi0, hiperglisemi, hipokalsemi0, diyabet0 hipofosfatemi, , hiponatremi0, hiperürikemi, gut, iştah azalması, kilo kaybı
              Psikiyatrik hastalıklar	Çok yaygın: Depresyon, uykusuzluk, Yaygın olmayan: Libido kaybı	Yaygın: Depresyon, uykusuzluk
              Sinir sistemi hastalıkları	Çok yaygın: Periferik nöropatiler (motor nöropati hariç), baş dönmesi, tremor, tat alma duyusunun bozulması, baş ağrısı Yaygın: Ataksi, denge bozukluğu	Yaygın: Serebrovasküler olaylar0, baş dönmesi, senkop, Yaygın olmayan: İntrakranial hemorajiA, geçici iskemik atak, serebral iskemi
              Göz hastalıkları	Çok yaygın: Katarakt, bulanık görme, Yaygın: Azalmış görme keskinliği	Yaygın: Katarakt Yaygın olmayan: Körlük
              Kulak ve iç kulak hastalıkları	Yaygın: Sağırlık (Hipoaküs Dahil), kulak çınlaması
              Kardiyak hastalıklar	Yaygın: Atriyal fibrilasyon0, bradikardi Yaygın olmayan: Aritmi, QT uzaması, atriyal çarpıntı, ventriküler ekstrasistoller	Yaygın: Miyokard infarktüsü (akut dahil) A,°, atriyal fibrilasyon0, konjestif kardiyak yetmezlik,0, taşikardi, kardiyak yetmezlik,0, miyokardiyal iskemi,0

              Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim	Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık	Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık
              Vasküler hastalıklar	Çok yaygın: Venöz tromboembolik olaylar, başlıca derin ven trombozu ve pulmoner embolizmA,° Yaygın: Hipotansiyon0, hipertansiyon, ekimozA	Yaygın: Venöz tromboembolik olaylar, başlıca derin ven trombozu ve pulmoner embolizmA,0 Yaygın: Vaskülit Yaygın olmayan: İskemi, periferik iskemi, intrakraniyal venöz sinüs trombozu
              Solunum, göğüs bozuklukları ve medistinal hastalıklar	Çok yaygın: Dispne0, EpistaksisA	Yaygın: Solunum sıkıntısı0, dispne0
              Gastrointestinal hastalıklar	Çok yaygın: Diyare0, konstipasyon0, abdominal ağrı0,kusma, bulantı*, , dispepsi Yaygın: Gastrointestinal hemoraji (rektal hemoraji, hemoroidal hemoraji, peptik ülser hemoraji ve dişeti kanaması dahil)A, ağız kuruluğu, stomatit, disfaji Yaygın olmayan: Kolit, çekum iltihabı	Yaygın: Diyare0, konstipasyon0, karın ağrısı0, kusma, bulantı*,
              Hepato-bilier hastalıklar	Yaygın: Anormal karaciğer fonksiyon testleri0, Yaygın olmayan: Karaciğer yetmezliğiA	Yaygın: Kolestaz0, Anormal karaciğer fonksiyon testleri0, Yaygın olmayan: Karaciğer yetmezliğiA
              Deri ve deri altı doku hastalıkları	Çok yaygın: Deri döküntüleri, pruritus Yaygın: Ürtiker, hiperhidroz, deri kuruluğu, , deride hiperpigmentasyon, egzema, eritem Yaygın olmayan: Cilt renk değişikliği, fotosensitivite reaksiyonu	Yaygın: Deri döküntüleri

              Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim	Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık	Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık
              Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları	Çok yaygın: Kas spazmları, kemik ağrısı0, kas-iskelet ve bağ dokusu ağrısı ve rahatsızlığı(sırt ağrısı dahil0), artralji0 Yaygın: Kas zayıflığı, eklem şişmesi, miyalji	Yaygın: Kas güçsüzlüğü, kemik ağrısı, kas-iskelet ve bağ dokusu ağrısı ve rahatsızlığı (sırt ağrısı dahil0), Yaygın olmayan: eklem şişmesi
              Böbrek ve idrar yolu hastalıkları	Çok yaygın: Böbrek yetmezliği (akut dahil) 0 Yaygın: HamatüriA, İdrar retansiyonu, İdrar kaçırma Yaygın olmayan: Edinilen Fanconi sendromu	Yaygın: Renal tübüler nekroz
              Üreme sistemi ve meme hastalıkları	Yaygın: Erektil disfonksiyon
              Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Çok yaygın: Yorgunluk0, ödem (periferik ödem dahil), Pireksi, asteni, influenza benzeri hastalık sendromları hastalık sendromu (pireksi dahil, öksürük, miyalji, kas-iskelet ağrısı, baş ağrısı ve titizlik) Yaygın: Göğüs ağrısı, letarji	Yaygın: Yorgunluk0, pireksi, asteni
              Araştırmalar	Yaygın: C-reaktif protein artışı
              Yaralanma, zehirlenme ve prosedüre ait komplikasyonlar	Yaygın: Düşme, kontüzyon

              ^A Bakınız Bölüm 4.8-Seçilmiş yan etkilerin tanımı

              ◊ Deksametazon ile kombinasyon halinde lenalidomid ile tedavi edilen multipl miyelomlu hastalarda veya melfalan ve prednizon ile klinik çalışmalarda ciddi olarak bildirilen ADVERS REAKSİYONLAR +Yalnızca ciddi advers ilaç reaksiyonları için geçerlidir.

              * Skuamöz cilt kanseri, kontrol çalışmasına göre lenalidomid/deksametazonlu daha önce tedavi edilen miyelom hastalarında klinik çalışmalarda bildirilmiştir.

              ** Kontrollere göre lenalidomid / deksametazonlu yeni teşhis edilen miyelom hastalarında skuamöz hücreli cilt karsinomu klinik çalışmada bildirilmiştir

              Monoterapi özet tablo

              Aşağıdaki talolar miyelodisplatik sendrom ve mantle hücreli lenfoma için monoterapi ile yapılan ana çalışmalar sırasında toplanan verilerden hazırlanmıştır.

              Tablo 3: Lenalidomid ile tedavi edilen miyelodisplastik sendrom hastalarında yapılan klinik çalışmalarda bildirilen advers reaksiyonlar#

              Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim	Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık	Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık
              Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Çok yaygın: Bakteriyel, viral ve mantar enfeksiyonları (oportunistik enfeksiyonlar dahil) 0	Çok yaygın: Pnömoni0 Yaygın: Bakteriyel, viral ve mantar enfeksiyonları (oportunistik enfeksiyonlar dahil) 0, bronşit
              Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Çok yaygın: TrompositopeniA,°, nötropeniA,°, lökopeni	Çok yaygın: TrompositopeniA,°, nötropeniA,°, lökopeni Yaygın: Febril nötropeniA-0
              Endokrin hastalıkları	Çok yaygın: Hipotiroidizm
              Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Çok yaygın: İştah azalması Yaygın: Aşırı demir yükü, kilo azalması	Yaygın: Hiperglisemi0, iştah azalması
              Psikiyatrik hastalıklar		Yaygın: Duygu durum değişikliği0-”
              Sinir sistemi hastalıkları	Çok yaygın: Baş dönmesi, baş ağrısı Yaygın: Parestezi
              Kardiyak hastalıklar		Yaygın: Akut miyokard infarktüsüA-0, atriyal fibrilasyon0, kardiyak yetmezlik0
              Vasküler hastalıklar	Yaygın: Hipertansiyon, hematom	Yaygın: Venöz tromboembolik olaylar, başlıca derin ven trombozu ve pulmoner embolizmA-0

              Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim	Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık	Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık
              Solunum, göğüs bozuklukları ve medistinal hastalıklar	Çok yaygın: EpistaksisA
              Gastrointestinal hastalıklar	Çok yaygın: Diyare, abdominal ağrı (üst dahil), bulantı, kusma, konstipasyon Yaygın: Ağız kuruluğu, dispepsi	Yaygın: Diyare0, bulantı, diş ağrısı
              Hepato-bilier hastalıklar	Yaygın: Anormal karaciğer laboratuvar testleri	Yaygın: Anormal karaciğer laboratuvar testleri
              Deri ve deri altı doku hastalıkları	Çok yaygın: Deri döküntüleri, deri kuruluğu, pruritus	Yaygın: Deri döküntüleri, pruritus
              Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları	Çok yaygın: Kas spazmları, kas-iskelet ağrısı (sırt ve ekstremitelerde ağrı dahil), artralji, miyalji	Yaygın: Sırt ağrısı0
              Böbrek ve idrar hastalıkları		Yaygın: Böbrek yetmezliği0
              Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Çok yaygın: Yorgunluk, periferik ödem, influenza benzeri hastalık sendromları (pireksi, öksürük, faranjit, miyalji, kas-iskelet ağrısı, baş ağrısı dahil)	Yaygın: Pireksi
              Yaralanma, zehirlenme ve prosedüre ait komplikasyonlar		Yaygın: Düşme

              ^ABakınız Bölüm 4.8 Seçili advers reaksiyonların tanımı.

              ◊ Miyelodisplastik sendrom klinik çalışmalarında ciddi olarak bildirilen advers olaylar.

              ~ Duygu durum değişikliği miyelodisplastik sendrom faz III çalışmasında, yaygın ciddi advers olay olarak bildirilmiştir; 3. veya 4. derece advers olay olarak bildirilmemiştir.

              Kısa Ürün Bilgisi (KÜB)’ne dahil edilmede uygulanan algoritma: Faz III çalışma algoritmasının kapsadığı tüm advers reaksiyonlar KÜB’e dahil edilmektedir. Bu advers reaksiyonlar için faz II çalışma algoritmasının kapsadığı advers reaksiyonların sıklığı ile ilgili ilave bir kontrol yapılmıştır. Faz II çalışmasında görülen advers reaksiyonların sıklığı, faz III çalışmasında görülenlerden daha yüksek olmuş ise, advers olay faz II çalışmasında görüldüğü sıklıkta KÜB’e dahil edilmiştir.

              # Miyelodisplastik sendrom için uygulanan algoritma:

              • •  Miyelodisplastik sendrom faz III çalışması (çift kör güvenlilik popülasyonu; en az 2 gönüllüde ortaya çıkan başlangıç doz rejimine göre lenalidomid 5/10 mg ve plasebo arasında farklılık)

              o  Lenalidomid alan gönüllülerin >%5’inde tedaviyle ortaya çıkan tüm advers olaylar ve

              lenalidomid ve plasebo arasında oransal olarak en az %2 farklılık

              o  Lenalidomid alan gönüllülerin %1’inde tedaviyle ortaya çıkan tüm 3. veya 4. derece advers

              olaylar ve lenalidomid ve plasebo arasında oransal olarak en az %1 farklılık

              o  Lenalidomid alan gönüllülerin %1’inde tedaviyle ortaya çıkan tüm ciddi advers olaylar ve

              lenalidomid ve plasebo arasında oransal olarak en az %1 farklılık

              • •  Miyelodisplastik sendrom faz II çalışması

              o  Lenalidomid ile tedavi edilen gönüllülerin >%5’inde tedaviyle ortaya çıkan tüm advers

              olaylar

              o  Lenalidomid ile tedavi edilen gönüllülerin %1’inde tedaviyle ortaya çıkan tüm 3. veya 4.

              derece advers olaylar

              o  Lenalidomid ile tedavi edilen gönüllülerin %1’inde tedaviyle ortaya çıkan tüm ciddi advers

              olaylar

              Tablo 4: Lenalidomid ile tedavi edilen mantle hücreli lenfoma hastalarında yapılan klinik çalışmalarda bildirilen advers reaksiyonlar

              Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim	Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık	Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık
              Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Çok yaygın: Bakteriyel, viral ve mantar enfeksiyonları (oportunistik enfeksiyonlar dahil) 0, nazofarenjit, pnömoni Yaygın: Sinüzit	Yaygın: Bakteriyel, viral ve mantar enfeksiyonları (oportunistik enfeksiyonlar dahil) 0, pnömoni0
              İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (Kist ve polipler dahil olmak üzere)	Yaygın: Tümör alevlenme reaksiyonu	Yaygın: Tümör alevlenme reaksiyonu, skuamöz deri kanseri , , bazal hücreli karsinoma ,
              Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Çok yaygın: Trompositopenf, nötropeniA,0, lökopeni, anemi0 Yaygın: Febril nötropeniA,0	Çok yaygın: TrompositopeniA, nötropeniA,0, anemi0 Yaygın: Febril nötropeniA,0, lökopeni0
              Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Çok yaygın: İştah azalması, kilo azalması, hipokalemi Yaygın: Dehidratasyon0	Yaygın: Dehidratasyon0, hipnatremi, hipokalsemi
              Psikiyatrik hastalıklar	Yaygın: Insomnia
              Sinir sistemi hastalıkları	Yaygın: Tat alma duyusunun bozulması, baş ağrısı, periferik nöropati	Yaygın: Periferik duysal nöropati, letarji
              Kulak ve iç kulak hastalıkları	Yaygın: Vertigo
              Kardiyak hastalıklar		Yaygın: Miyokard infarktüsüA,0 (akut dahil), kardiyak yetmezlik
              Vasküler hastalıklar	Yaygın: Hiportansiyon0	Yaygın: Derin ven trombozu0, pulmoner embolizmA,0, hipotansiyon0
              Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar	Çok yaygın: Dispne0	Yaygın: Dispne0

              Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim	Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık	Derece     3-4     Advers Reaksiyonlar/Sıklık
              Gastrointestinal hastalıklar	Çok yaygın: Diyare0, bulantı0, kusma0, konstipasyon Yaygın: Karın ağrısı0	Yaygın: Diyare0,     karın     ağrısı0, konstipasyon
              Deri ve deri altı doku hastalıkları	Çok yaygın: Deri döküntüleri (alerjik dermatit dahil), pruritus Yaygın: Gece terlemesi, cilt kuruluğu	Yaygın: Deri döküntüleri
              Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları	Çok yaygın: Kas spazmı, sırt ağrısı Yaygın: Artralji, ektremitelerde ağrı, kas güçşüzlüğü0	Yaygın: Sırt ağrısı, kas güçşüzlüğü0, artralji, ektremitelerde ağrı
              Böbrek ve idrar hastalıkları		Yaygın: Böbrek yetmezliği0
              Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Çok yaygın: Yorgunluk, asteni0, periferik ödem, influenza benzeri hastalık sendromları (pireksi0, öksürük dahil) Yaygın: Soğuk algınlığı nöbeti	Çok yaygın: Ateş0, asteni0, yorgunluk

              ◊

              Seçilmiş advers reaksiyonların açıklaması için bölüm 4.8’e bakınız.

              Mantle hücreli lenfoma ile ilgili klinik çalışmalarda ciddi olarak bildirilen advers olaylar

              
              

              Mantle hücreli lenfoma için uygulanan algoritma:

              
              

              • Mantle hücreli lenfoma kontrollü faz II çalışması

              o  Lenalidomid kolundaki gönüllülerin >%5’inde tedaviyle ortaya çıkan tüm advers olaylar

              ve lenalidomid ve kontrol kolu arasında oransal olarak en az %2 farklılık

              o  Lenalidomid kolundaki gönüllülerin >%1’inde tedaviyle ortaya çıkan tüm 3. veya 4. derece

              advers olaylar ve lenalidomid ve kontrol kolu arasında oransal olarak en az %1 farklılık

              o  Lenalidomid kolundaki gönüllülerin >%1’inde tedaviyle ortaya çıkan tüm ciddi advers

              olaylar ve lenalidomid ve kontrol kolu arasında oransal olarak en az %1 farklılık

              • Mantle hücreli lenfoma tek kol faz II çalışması

              o  Gönüllülerin >%5’inde tedaviyle ortaya çıkan tüm advers olaylar

              o 2 veya daha fazla gönüllüde bildirilen, tedaviyle ortaya çıkan tüm 3. veya 4. derece advers olaylar

              o 2 veya daha fazla gönüllüde bildirilen, tedaviyle ortaya çıkan tüm ciddi advers olaylar

              Pazarlama sonrası advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

              Pivotal klinik çalışmalarda tanımlanan yukarıdaki advers reaksiyonlara ek olarak, aşağıdaki tablo pazarlama sonrası verilerden toplanarak oluşturulmuştur.

              Tablo 5: REVLİMİD ile tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası kullanımda bildirilen advers reaksiyonlar_______________________________________________________________________

              Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim	Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık	Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık
              Enfeksiyonlar ve enfastasyonlar	Bilinmiyor: Herpes zoster ve hepatit B virüs reaktivasyonu dahil viral enfeksiyonlar	Bilinmiyor: Herpes zoster ve hepatit B virüs reaktivasyonu dahil viral enfeksiyonlar
              İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (Kist ve polipler dahil olmak üzere)		Seyrek: Tümör lizis sendrom
              Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Bilinmiyor: Kazanılmış hemofili
              Bağışıklık sistemi hastalıkları	Bilinmiyor: Katı organ nakli reddi
              Endokrin hastalıkları	Yaygın: Hipertiroidizm
              Solunum, göğüs bozuklukları ve medistinal hastalıklar		Bilinmiyor: İnterstitisyel pnömoni
              Gastrointestinal hastalıklar		Bilinmiyor: Pankreatit, gastrointestinal perforasyon (divertiküler, ince ve kalın barsak perforasyonları dahil) a
              Hepato-bilier hastalıklar	Bilinmiyor: Akut karaciğer yetmezliği toksik hepatitA, sitolitik hepatitA, kolestatik hepatitA, karma sitolitik/kolestatik hepatitA	Bilinmiyor: Akut    karaciğer yetmezliğiA, toksik hepatitA
              Deri ve deri altı doku hastalıkları		Yaygın    olmayan: Anjiyoödem Seyrek: Stevens-Johnson sendromuA, toksik epidermal nekrolizA Bilinmiyor: Lökositoklastik vaskülit Eozinofili ve sistemik semptomlarla ilaç reaksiyonuA

              ^ASeçilmiş advers reaksiyonların açıklaması için bölüm 4.8’e bakınız.

              Seçili advers reaksiyonların tanımı

              Teratojenisite

              Lenalidomid yapısal olarak talidomide benzerdir. Talidomid, insanlarda teratojenik etkisi olduğu bilinen ve yaşamı tehdit edici ciddi doğum kusurlarına neden olan bir etkin maddedir. Lenalidomid maymunlarda, talidomid kullanımında tanımlananlara benzer malformasyonları indüklemiştir (bakınız bölüm 4.6 ve 5.3). Eğer gebelik sırasında alınırsa, lenalidomidin insanlarda teratojenik bir etki göstermesi beklenir.

              Nötropeni ve trombositopeni

              Yeni tanı almış multipl miyelom: OKHT geçirmiş REVLİMİD idame tedavisi gören hastalar

              Otolog kök hücre transplantasyonunu takiben REVLİMİD idamesi plasebo idamesi ile karşılaştırıldığında daha yüksek sıklıkta 4. derece nötropeni ile ilişkilidir (sırasıyla CALGB 100104’te %32,1 karşısında %26,7 [idame tedavisi başladıktan sonra %16,1’e %1,8] ve IFM 2005-02’de %16,4’e %0,7). Tedaviden kaynaklanan ve REVLİMİD’in kesilmesine neden olan nötropeni advers olayları sırasıyla CALGB 100104’te hastaların %2.2’sinde ve IFM 2005- 02’de hastaların %2,4’ünde bildirilmiştir. Dördüncü derece febril (ateşli) nötropeni her iki çalışmada da REVLİMİD idame kolları ile plasebo idame kolları arasında benzer sıklıklarda bildirilmiştir (sırasıyla CALGB 100104’te %0,4 karşısında %0,5 [idame tedavisi başladıktan sonra %0,4’e %0,5] ve IFM 2005-02’de %0,3’e %0).

              Otolog kök hücre transplantasyonunu takiben REVLİMİD idamesi plasebo idamesi ile karşılaştırıldığında daha yüksek sıklıkta 3. veya 4. derece trombositopeni ile ilişkilidir (CALGB 100104’te %37,5’e %30,3 [idame tedavisi başladıktan sonra %17,9’a %4,1] ve IFM 2005-02’de %13,0’a %2,9).

              Yeni tanı almış multipl miyelom: transplantasyona uygun olmayan düşük doz deksametazon ile kombinasyon halinde REVLİMİD ile tedavi edilen hastalar

              Dördüncü derece nötropeni, karşılaştırma koluna kıyasla düşük doz deksametazonla kombinasyon halinde lenalidomid uygulanan kollarda    daha    düşük    düzeyde    gözlenmiştir

              (Melfalan/prednizolon/talidomid kolunda %15’e karşı Rd’de [sürekli tedavi] ve Rd18’de [dört haftalık 18 siklüs tedavi boyunca] %8,5). Dördüncü derece nötropenik ateş seyrek olarak

              görülmüştür (Melfalan/prednizolon/talidomid kolunda %0,7’ye karşı Rd ve Rd18 lenalidomid/deksametazon tedavisi uygulanan hastalarda %0,6).

              Üçüncü veya 4. derece trombositopeni, karşılaştırma koluna kıyasla Rd ve Rd18 kollarında daha düşük sıklıkta gözlenmiştir (sırasıyla MPT kolunda %11’e karşı Rd ve Rd18 kollarında %8,1).

              Önceden en az bir tedavi almış multipl miyelom hastaları

              Deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu, multipl miyelom hastalarında daha yüksek 4. derece nötropeni insidansıyla ilişkilidir (plasebo/deksametazon ile tedavi edilen hastalardaki % 0,6’ya kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda % 5,1). 4. derece febril (ateşli) nötropeni atakları seyrek olarak gözlemlenmiştir (plasebo/deksametazon ile tedavi edilen hastalardaki % 0,0’a kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda % 0,6).

              Multipl miyelom hastalarında deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu daha yüksek 3. derece ve 4. derece trombositopeni insidansıyla ilişkilidir (plasebo/deksametazon ile tedavi edilen hastalardaki sırasıyla %2,3 ve %0,0’a kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda sırasıyla % 9,9 ve %1,4).

              Miyelodisplastik sendrom hastaları

              Lenalidomid miyelodisplastik sendrom hastalarında, daha yüksek 3. veya 4. derece nötropeni insidansı ile ilişkilidir (faz III çalışmasında plasebo alan hastalardaki %14,9’a kıyasla lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda %74,6). 3. veya 4. derece febril nötropeni atakları plasebo alan hastalardaki %0,0’a kıyasla lenalidomid ile tedavi edilen hastaların %2,2’sinde gözlenmiştir. Lenalidomid daha yüksek 3. veya 4. derece trombositopeni insidansı ile ilişkilidir (faz III çalışmasında plasebo alan hastalardaki %1,5’e kıyasla lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda %37).

              Mantle hücreli lenfoma hastaları

              Mantle hücreli lenfoma hastalarında, lenalidomid daha yüksek 3. veya 4. derece nötropeni insidansıyla ilişkilidir (faz II çalışmasında kontrol kolundaki hastaların %33,7’siyle karşılaştırıldığında lenalidomid ile tedavi edilen hastaların %43,7’sinde). Üçüncü veya 4. derece febril nötropeni atakları, kontrol kolundaki hastaların %2,4’ünde gözlenirken, lenalidomid ile tedavi edilen hastaların %6’sında gözlenmiştir.

              Venöz tromboembolizm

              Multipl miyelomlu hastalarda deksametazon ile lenalidomid kullanımı artmış derin ven trombozu ve pulmoner embolizm riskiyle ilişkilidir, bu risk melphalan ve prednisolon ile lenalidomid kombinasyonu ile tedavi edilen multipl miyelomlu hastalarda veya lenolinomid monoterapisi ile tedavi edilen multipl miyelom, miyelodisplastik sendrom ve mantle hücre lenfomalı hastalarda daha düşük düzeydedir (bakınız bölüm 4.5). Eritropoetik ilaçların eşzamanlı uygulanması veya geçirilmiş derin ven trombozu öyküsü de bu hastalardaki trombotik riski artırabilir.

              Miyokard infarktüsü

              Özellikle bilinen risk faktörlerine sahip lenalidomid kullanan hastalarda miyokard infarktüsü bildirilmiştir.

              Hemorajik hastalıklar

              Hemorajik hastalıklar birkaç sistem organ sınıfı altında listelenmiştir: Kan ve lenf sistemi hastalıkları; sinir sistemi hastalıkları (intrakraniyal kanama); solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar (epistaksis); gastrointestinal hastalıklar (diş eti kanaması, hemoroid kanaması, rektal kanama); böbrek ve idrar hastalıkları (hematüri); yaralanma, zehirlenme ve

              prosedür ile ilgili komplikasyonlar (kontüzyon) ve vasküler hastalıklar (ekimoz).

              Alerjik reaksiyonlar

              Alerjik reaksiyon/hipersensitivite reaksiyonlarına ilişkin vakalar bildirilmiştir. Literatürde lenalidomid ve talidomid arasında olası bir çapraz reaksiyon bildirilmiştir.

              Şiddetli deri reaksiyonları

              Lenalidomid kullanımı ile Stevens-Johnson sendromu, ve toksik epidermal nekroliz ve DRESS’i içeren ciddi kutanöz reaksiyonlar bildirilmiştir. Talidomid tedavisi ile ilişkili şiddetli döküntü öyküsü olan hastalar lenalidomid kullanmamalıdır (bakınız bölüm 4.4).

              İkincil Primer Maligniteler

              Klinik araştırmalarda, Lenalidomid/Deksametazon ile daha önce tedavi görmüş miyelom hastalarında kontroller ile karşılaştırıldığında başlıca bazal hücreli veya skuamöz hücreli deri kanserlerini içermektedir.

              Akut miyeloid lösemi

              • Multipl miyelom

              Yeni teşhis edilmiş multipl miyelom klinik çalışmalarında, melfalan ile kombinasyon halinde lenalidomid tedavisi alan hastalarda veya yüksek doz melfalan ve OKHT’den hemen sonra AML vakaları gözlenmiştir (bakınız bölüm 4.4). Bu artış, melfalan ve prednizon ile talidomid kombinasyonuna kıyasla yeni tanı almış multipl miyelom klinik çalışmalarında düşük doz deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu alan hastalarda gözlenmemiştir.

              • Miyelodisplastik sendromlar

              Transfüzyona gereksinimi olan ve del(5q) anomalisi bulunan hastalarda, kompleks sitogenetik ve TP53 mutasyonu dahil başlangıç değişkenleri AML’ye progresyon ile ilişkilendirilmektedir (bakınız bölüm 4.4). İzole del(5q) anomalisi olan hastalarda tahmini 2 yıllık AML’ye progresyon oranı, del(5q) ve ek bir sitogenetik anomalisi olan hastalarda %17,3’e ve kompleks karyotipi olan hastalarda %38,6’ya kıyasla %13,8 olmuştur.

              Miyelodisplastik sendromlularda bir REVLİMİD çalışmasının post-hoc analizinde tahmini 2 yıllık AML’ye progresyon oranı IHC-p53 pozitif hastalarda %27,5 ve IHC-p53 negatif hastalarda %3,6 olmuştur (p=0,0038). IHC-p53 pozitif hastalarda, yanıt vermeyen hastalara (%34,8) kıyasla transfüzyona gereksinimi olmayan (TI) yanıt elde eden hastalar arasında (%11,1) daha düşük bir AML’ye progresyon oranı gözlenmiştir.

              Karaciğer bozuklukları

              Aşağıda yer alan pazarlama sonrası advers reaksiyonlar bildirilmiştir (sıklık bilinmiyor):

              Akut karaciğer yetmezliği ve kolestaz (her iki bozukluk da potansiyel olarak ölümcüldür), toksik hepatit, sitolitik hepatit, karma sitolitik/kolestatik hepatit.

              Rabdomiyoliz

              Bir kısmı statin ile birlikte, lenalidomid verildiğinde meydana gelen, nadir rabdomiyoliz vakaları gözlenmiştir.

              Tiroid bozuklukları

              Hipotiroidizm ve hipertiroidizm olguları bildirilmiştir (bakınız bölüm 4.4 Tiroid bozuklukları).

              Tümör alevlenme reaksiyonu ve tümör lizis sendromu

              MHL-002 çalışmasında lenalidomid ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %10’unda TAR gözlenmişken, bu oran kontrol kolunda %0’dır. Olayların büyük bir çoğunluğu 1. siklusta ortaya çıkmış olup, tümü tedavi ile ilişkili olarak değerlendirilmiştir ve bildirimlerin büyük kısmı 1. ya da 2. derecedir. Tanıda MlPI’sı yüksek olan ya da başlangıçta kitlesel hastalığı (en uzun çapı >7 cm olan en az bir lezyon) olan hastalar TAR riski altında olabilirler. MHL-002 çalışmasında iki tedavi kolunun her birinde, birer hastada TLS bildirilmiştir. Destekleyici MHL-001 çalışmasında gönüllülerin yaklaşık %10’unda TAR görülmüştür; tüm bildirimler 1. derece veya 2. derece şiddetindedir ve tümü de tedavi ile ilişkili olarak değerlendirilmiştir. Olayların büyük kısmı 1. siklusta meydana gelmiştir. MHL-001 çalışmasında TLS bildirilmemiştir (bakınız bölüm 4.4).

              Gastrointestinal bozukluklar

              Lenalidomid ile tedavi sırasında gastrointestinal perforasyonlar bildirilmiştir. Gastrointestinal perforasyonlar septik komplikasyonlara yol açabilir ve ölümcül sonuçlarla ilişkili olabilir.

              Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

              Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

              • 4.9. Doz aşımı ve tedavisi

                Her ne kadar doz aralığı çalışmalarında bazı hastalar 150 mg’a kadar doza ve tekli doz çalışmalarında, bazı hastalar 400 mg doza maruz kalmışlarsa da, hastalarda REVLİMİD doz aşımının tedavisi konusunda herhangi bir özel deneyim bulunmamaktadır. Bu çalışmalardaki doz kısıtlayıcı toksisite esas olarak hematolojiktir. Aşırı doz durumunda, destekleyici tedaviler önerilir.

                • 
                  

                  5.1. Farmakodinamik özellikler

                  Farmakoterapötik grup: Diğer immünosupresanlar

                  ATC kodu: L04AX04.

                  Etki mekanizması:

                  Lenalidomidin etki mekanizması, anti-neoplastik, anti-anjiyojenik, pro-eritropoetik ve immün modülatör özellikleri içerir. Spesifik olarak, lenalidomid belirli tümör hücrelerinin proliferasyonunu inhibe eder (MM plazma tümör hücreleri, mantle hücreli lenfoma ve kromozom 5 delesyonları bulunanlar dahil), T hücresi ve Natural Killer (NK) hücresinin düzenlediği bağışıklığı güçlendirir ve NK, T hücrelerinin sayısını artırır, endotel hücrelerinin göçünü ve adezyonunu, mikrodamarların oluşumunu engelleyerek anjiyogenezi inhibe eder, CD34+ hematopoetik kök hücreleri aracılığıyla fetal hemoglobin üretimini artırır ve monositler aracılığıyla pro-inflamatuar sitokinlerin (örneğin, TNF-a ve IL-6) üretimini inhibe eder.

                  MDS (del 5q)’da lenalidomidin, 5q delesyonu olan hücrelerin apoptozunu artırarak anormal klonu seçici olarak inhibe ettiği gösterilmiştir.

                  Lenalidomid, deoksiribonükleik asit (DNA) hasar bağlayıcı protein 1(DDB1), cullin 4 (CUL4) ve cullins 1 (Roc1) düzenleyicisini içeren bir cullin halkası E3 ubiquitin ligaz enzim kompleksinin bir bileşeni olan cereblon’a doğrudan bağlanır. Lenalidomid varlığında, sereblon, lenfoid transkripsiyonel faktörler olan substrat proteinleri aiolos ve ikaros’u birbirine bağlar ve böylece her yerde bulunur ve daha sonra sitotoksik ve immünomodülatör etkilere neden olur.

                  Klinik etkililik ve güvenlilik

                  Lenalidomidin etkinliği ve güvenliği, yeni teşhis edilen multipl miyelomda beş faz III çalışmasında, relaps refrakter multipl miyelomda iki faz III çalışmasında, miyelodisplastik sendromda bir faz III çalışmasında ve bir faz II çalışmasında ve aşağıda açıklandığı gibi mantle hücreli lenfomada bir faz II çalışmasında değerlendirilmiştir.

                  Yeni teşhis edilen multipl miyelom

                  Otolog kök hücre transplantasyonu geçirmiş hastalarda REVLİMİD idamesi

                  REVLİMİD idamesinin etkililiği ve güvenliliği iki faz 3, çok merkezli, randomize, çift kör, iki kollu, paralel gruplu, plasebo kontrollü çalışmada değerlendirilmiştir: CALGB 100104 ve IFM 2005-02.

                  CALGB 100104

                  Tedavi gerektiren aktif multipl miyelomu olan ve başlangıç tedavisi sonrasında progresyonu olmayan 18 ve 70 yaş arası hastalar çalışmaya dahil edilmiştir.

                  Hastalar OKHT’ten sonraki 90-100 gün içinde REVLİMİD veya plasebo idamesi almak üzere 1:1 randomize edilmiştir. İdame dozu, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 28. günlerinde günde bir defa 10 mg’dır (doz sınırlayıcı toksisite olmaması durumunda doz 3 ay sonra günde bir defa 15 39 mg’a kadar yükseltilmiştir) ve hastalık progresyonuna kadar tedaviye devam edilmiştir.

                  Çalışmadaki birincil sonlanım noktası, randomizasyondan hangisi daha önce gerçekleşirse progresyon tarihine kadar progresyonsuz sağkalım (PFS) veya ölümdür; çalışma genel sağkalım sonlanım noktasını karşılaştırmak için dizayn edilmemiştir. Toplamda 460 hasta randomize edilmiştir: 231 hasta REVLİMİD ve 229 hasta plasebo. Demografik özellikler ve hastalıkla ilişkili karakteristikler iki kol arasında dengeli dağılmıştır.

                  Önceden planlanan ara PFS analizi için eşik aşıldıktan sonra veri izleme komitesinin önerileri üzerine çalışmanın körlüğü kaldırılmıştır. Körleme kaldırıldıktan sonra plasebo kolundaki hastaların hastalık progresyonundan önce REVLİMİD almak üzere çapraz geçiş yapmalarına izin verilmiştir.

                  Önceden planlanmış olan bir ara analiz sonrasında, körlemenin kaldırıldığı zamanda 17 Aralık 2009 veri kesim tarihinin kullanıldığı PFS sonuçları (15,5 aylık takip sonrası) hastalık progresyonu ve ölüm riskinde REVLİMİD lehine % 62’lik bir azalma göstermiştir (Tehlike oranı = 0,38; % 95 GA 0,27; 0,54; p <0,001). Medyan genel PFS, REVLİMİD kolunda 33,9 ay (%95 GA tahmin edilemez, tahmin edilemez), plasebo kolunda ise 19,0 ay (%95 GA 16,2;25,6) olarak bulunmuştur.

                  PFS yararı hem tam yanıtlı hasta alt grubunda hem de bir tam yanıta ulaşmayan hasta alt grubunda gözlenmiştir.

                  1 Şubat 2016 veri kesim tarihli çalışma sonuçları Tablo 6’da sunulmaktadır.

                  Tablo 6: Genel etkililik verilerinin özeti

                  	REVLİMİD (N = 231)	Plasebo (N = 229)
                  Araştırmacının değerlendirdiği PFS
                  Medyan a PFS süresi, ay (%95 GA)b	56,9 (41,9; 71,7)	29,4 (20,7; 35,5)
                  HR [%95 GA]c; p değeri	0,61 (0,48; 0,76); <0,001
                  PFS2e
                  Medyana PFS2 süresi, ay (%95 GA)b	80,2 (63,3; 101,8)	52,8 (41,3; 64,0)
                  HR [%95 GA]c; p değeri	0,61 (0,48;0,78); <0,001
                  Genel sağkalım
                  Medyana OS süresi, ay (%95 GA)b	111,0 (101,8, tahmin edilemez)	84,2 (71,0, 102,7)
                  8 yıllık sağkalım oranı, % (SE)	60,9 (3,78)	44,6 (3,98)
                  HR [%95 GA]c; p değeri d	0,61 (0,46; 0,81); <0,001
                  Takip
                  Medyan f (min, maks), ay: sağ kalan tüm hastalar	81,9 (0,0; 119,8)	81,0 (4,1; 119,5)

                  GA = güven aralığı; HR = tehlike oranı; maks = maksimum; min = minimum; NE = tahmin edilemez; OS = genel sağkalım; PFS = progresyonsuz sağkalım;

                  ^a Medyan değer Kaplan-Meier tahminine dayalıdır.

                  ^b Medyan %95 güven aralığı.

                  ^cCox orantısal tehlike modeline dayalı olarak, gösterilen tedavi kolları ile ilişkili tehlike fonskiyonlarını karşılaştırmaya dayalı.

                  ^d p-değeri gösterilen tedavi kolları arasındaki Kaplan-Meier eğrisi farklılıklarının katmanlandırılmamış log-sıralama testine dayandırılmıştır

                  ^e Açıklayıcı sonlanım noktası (PFS2). Çalışma körlüğü kaldırıldığında PD’den önce çapraz geçiş yapan plasebo kolundaki hastaların aldığı REVLİMİD ikinci basamak tedavi olarak değerlendirilmemiştir.

                  ^f Sağ kalan tüm hastalar için OKHT sonrasında medyan takip.

                  Veri kesme noktaları: 17 Aralık 2009 ve 1 Şubat 2016

                  IFM 2005-02

                  Tanı zamanda < 65 yaşında olan, OKHT geçirmiş ve hematolojik düzelme zamanında en az stabil hastalık yanıtına ulaşan hastalar çalışmaya dahil edilmiştir. Hastalar 2 kür REVLİMİD konsolidasyonu (25 mg/gün, 28 günlük siklusların 1 ila 21. günlerinde) sonrasında, REVLİMİD veya plasebo idamesi almak üzere 1:1 randomize edilmiştir (tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 28. günlerinde günde bir defa 10 mg, doz sınırlayıcı toksisite olmaması durumunda doz 3 ay sonra günde bir defa 15 mg’a kadar yükseltilmiştir). Tedavinin hastalık progresyonuna kadar sürdürülmesi planlanmıştır.

                  Birincil sonlanım noktası, randomizasyondan hangisi daha önce gerçekleşirse progresyon tarihine kadar progresyonsuz sağkalım (PFS) veya ölümdür; çalışma genel sağkalım sonlanım noktasını karşılaştırmak için dizayn edilmemiştir. Toplamda 614 hasta randomize edilmiştir: 307 hasta REVLİMİD ve 307 hasta plasebo.

                  Önceden planlanan ara PFS analizi için eşik aşıldıktan sonra veri izleme komitesinin önerileri üzerine çalışmanın körlüğü kaldırılmıştır. Körleme kaldırıldıktan sonra, plasebo almakta olan hastalar hastalık progresyonundan önce REVLİMİD tedavisine çapraz geçiş yapmamışlardır. İkinci primer malignitelerde bir dengesizlik gözlemlendikten sonra REVLİMİD kolu proaktif bir güvenlilik tedbiri olarak sonlandırılmıştır (bakınız Bölüm 4.4).

                  Önceden planlanmış olan bir ara analiz sonrasında körlemenin kaldırıldığı zamanda 7 Temmuz 2010 veri kesim tarihli PFS sonuçları (31,4 aylık takip sonrasında) hastalık progresyonu ve ölüm riskinde REVLİMİD lehine %48’lik bir azalma göstermiştir (Tehlike oranı = 0,52; %95 GA 0,41; 0,66; p <0,001). Medyan genel PFS REVLİMİD kolunda 40,1 ay (%95 GA 35,7; 42,4), plasebo kolunda ise 22,8 aydır (%95 GA 20,7; 27,4).

                  PFS yararı tam yanıtlı hasta alt grubunda, tam yanıta ulaşmayan hasta alt grubuna göre daha az olmuştur.

                  1 Şubat 2016 veri kesim tarihli güncellenmiş PFS sonuçları (96,7 aylık takip sonrasında), PFS avantajının devam ettiğini göstermektedir: Tehlike oranı = 0,57 (%95 GA 0,47; 0,68; p < 0,001). Medyan genel PFS, REVLİMİD kolunda 44,4 ay (39,6; 52,0) iken plasebo kolunda 23,8 aydır (%95 GA 21,2; 27,3). PFS2 için gözlenen tehlike oranı plaseboya göre REVLİMİD için 0,80’dir (%95 GA 0,66; 0,98; p = 0,026). Medyan genel PFS2, REVLİMİD kolunda 69,9 ay (%95 GA 58,1; 80,0) iken plasebo kolunda 58,4 aydır (%95 GA 51,1; 65,0). Genel sağkalım için gözlenen tehlike oranı, plaseboya göre REVLİMİD için 0,90’dur (%95 GA 0,72; 1,13; p = 0,355). Medyan genel sağkalım REVLİMİD kolunda 105,9 ay (%95 GA 88,8, tahmin edilemez), plasebo kolunda ise 88,1 aydır (%95 GA 80,7; 108,4).

                  Otolog kök hücre transplantasyonuna (OKHT) uygun olmayan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında REVLİMİD deksametazon kombinasyonu

                  Randomize, çok merkezli, açık-etiketli, 3 kollu ve 1623 hastayı içeren bir çalışma, otolog kök hücre transplantasyonuna uygun olmayan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında 2 farklı süre ile uygulanan REVLİMİD ve düşük doz deksametazon kombinasyonunun (Rd) etkililiğini ve güvenliliğini, melfalan, prednizon ve thalidomid (MPT) uygulaması ile karşılaştırmak üzere yürütülmüştür. Çalışmanın birinci kolunda, hastalık ilerlemesi tespit edilene kadar sürekli Rd verilmiştir [Sürekli Rd Kolu]. İkinci kolda, 18 siklusa kadar 28 günlük sikluslar halinde [72 hafta, Rd18 kolu] Rd verilmiştir. Üçüncü kolda ise, maksimum 12 siklus 42 günlük sikluslar halinde (72 hafta) melfalan, prednizon ve talidomid (MPT) verilmiştir. Bu çalışmanın amaçları için 65 yaşın altındaki bir hasta, eğer OKHT’yi kabul etmezse veya maliyet veya başka nedenlerle OKHT uygulamasına ulaşamıyorsa, hastanın OKHT adayı olmadığı kabul edilmiştir. Hastalar, yaşa (<75’e karşı >75 yaş), evreye (ISS evre I ve II’ye karşılık evre III) ve ülkeye göre katmanlandırılarak randomize edilmiştir.

                  Sürekli Rd ve Rd18 kolundaki hastalar, REVLİMİD 25 mg’ı 28 günlük siklusların 1-21. günlerinde günde bir defa almıştır. Deksametazon 40 mg dozda, her 28 günlük siklusun 1, 8, 15 ve 22. günlerinde günde bir defa verilmiştir. >75 yaşındaki hastalar için deksametazonun başlangıç dozu, günde bir defa 20 mg’dır ve tekrarlayan 28 günlük siklusların 1, 8, 15 ve 22. günlerinde

                  verilmiştir. Sürekli Rd ve Rd 18 kollarında başlangıç dozu ve tedavi rejimleri yaşa ve böbrek fonksiyonlarına göre ayarlanmıştır. Tüm hastalar, en sık kullanılanı aspirin olmak üzere, proflaktik antikoagülan tedavisi almıştır. Hastaların demografik özellikleri ve hastalıkla ilişkili başlangıç özellikleri 3 tedavi kolu arasında dengelidir. Genelde, hastalarda ileri evre hastalık mevcuttur. Toplam çalışma popülasyonunun medyan yaşı 3 tedavi kolunda 73’tür ve hastaların %35’i 75 yaşından yaşlıdır; %41 ISS evre III idi ve %9’unda ciddi renal yetmezlik (kreatinin klerensi [KLkrt] < 30 mL/dk); %23’ünde orta dereceli renal yetmezlik (KLKRr > 30-50 mL/dk); %44‘ünde hafif renal yetmezlik (KLKRr > 50-80 mL/dk) vardır. ECOG Performans durumu, %29’unda derece 0, %49’unda derece 1,%21’inde derece 2, %0,4’ünde > derece 3 dür.

                  Birincil etkililik sonlanım noktası olan progresyonsuz sağkalım (PFS), PFS takip süresi boyunca randomizasyondan hastalık progresyonunun Uluslararası Miyeloma Çalışma Grubunun [IMWG] kriterlerine uygun bir şekilde, Bağımsız Yanıt Karar Verme Komitesi (IRAC) tarafından belirlendiği şekilde ilk dökümantasyonuna veya herhangi bir nedene bağlı ölüme kadar, hangisi daha önce gerçekleşirse geçen zaman olarak tanımlanmıştır. Tüm sonlanım noktalarının etkililik analizleri için birincil karşılaştırma, sürekli Rd ile MPT kolları arasındadır. Etkililik analizleri aşağıdaki tabloda özetlenmiştir. PFS, sürekli Rd kolunda, MPT koluna göre anlamlı şekilde uzundur: HR 0,72 (%95 GA: 0,61-0,85 p <0,0001). Sürekli Rd kolunda, MPT koluna göre PFS olayı yaşayan hastaların yüzdesi daha düşüktür (sırasıyla, %52’e karşı %61). Sürekli Rd kolunda medyan PFS, MPT kolu ile karşılaştırıldığında 4,3 ay daha fazladır. Miyelom yanıt oranı sürekli Rd kolunda MPT koluna göre daha yüksektir (%75,1’e karşı %62,3); tam yanıt oranı sürekli Rd kolundaki hastalarda %15,1 iken, MPT kolunda % 9,3’dür. İlk yanıta kadar geçen medyan süre sürekli Rd kolunda 1,8 ay iken MPT kolunda 2,8 aydır.

                  03 Mart 2014 veri kesim tarihli ara genel sağkalım analizinde, planlanmış son genel sağkalım analizi için gereken önceden tanımlanmış olayların %78’ni temsil eden 697 ölüm ile birlikte (son sağkalım olaylarının 697/896’sı), tüm yaşayan hastaların medyan takip süresi 45,5 aydır. Gözlenmiş sağkalım HR değeri, sürekli Rd tedavisi için MPT’ye göre 0,75’ti (95% GA = 0,62; 0,90).

                  Tablo 7: Etkililik Sonuçlarının Genel Özeti

                  	Rd (N = 535)	Rd18 (N = 541)	MPT (N = 547)
                  PFS Araştırmacı değerlendirmesi- (ay)
                  Medyana PFS süresi, ay (95% GA)b	26,0 (20,7; 29,7)	21,0 (19,7; 22,4)	21,9 (19,8; 23,9)
                  HR [95% GA]c; p-değerid
                  Rd’ye karşı MPT	0,69 (0,59; 0,80); <0,001
                  Rd’ye karşı Rd18	0,71 (0,61; 0,83); <0,001
                  Rd18’ye karşı MPT	0,99 (0,86; 1,14); 0,866
                  PFS2e- (ay)
                  Medyana PFS2 zamanı, ay (95% GA)b	42,9 (38,1; 47,4)	40,0 (36,2; 44,2)	35,0 (30,4; 37,8)
                  HR [95% GA]c; p-değerid
                  Rd’ye karşı MPT	0,74 (0,63; 0,86); <0,001
                  Rd’ye karşı Rd18	0,92 (0,78; 1,08); 0,316

                  	Rd (N = 535)	Rd18 (N = 541)	MPT (N = 547)
                  Rd18’ye karşı MPT	0,80 (0,69; 0,93); 0,004
                  Genel sağkalım (Ay)
                  Medyana GS süresi, ay (95% GA)b	58,9 (56,0;NE)	56,7 (50,1 ; NE)	48,5 (44,2 ; 52,0)
                  HR [95% CI]c; p-değerid
                  Rd’ye karşı MPT	0,75 (0,62 ; 0,90); 0,002
                  Rd’ye karşı Rd18	0,91 (0,75; 1,09); 0,305
                  Rd18’ye karşı MPT	0,83 (0,69; 0,99); 0,034
                  Takip (Ay)
                  Medyanf (min, maks): bütün hastalar	40,8 (0,0; 65,9)	40,1 (0,4; 65,7)	38,7 (0,0; 64,2)
                  Miyelom cevabı8n (%)
                  CR	81 (15,1)	77 (14,2)	51 (9,3)
                  VGPR	152 (28,4)	154 (28,5)	103 (18,8)
                  PR	169 (31,6)	166 (30,7)	187 (34,2)
                  Genel yanıt: CR, VGPR, or PR	402 (75,1)	397 (73,4)	341 (62,3)
                  Yanıt Süresi - (ay)h
                  Medyana (95% GA)b	35,0 (27,9 ; 43,4)	22,1 (20,3 ; 24,0)	22,3 (20,2 ; 24,9)

                  CR = tam yanıt; d = düşük doz deksametazon; GA; Güven aralığı; HR = tehlike oranı; IRAC = Bağımsız Yanıt Karar Verme Komitesi; M = melfalan; NE= tahmin edilemez; OS = genel sağkalım; P = prednizon; PFS = progresyonsuz sağkalım; PR = kısmi yanıt; R = lenalidomide; sürekli Rd = hastalık progresyonunun dokümantasyonuna kadar uygulanan Rd; Rd18 = < 18 siklus uygulanan Rd; T= talidomide; VGPR = çok iyi kısmi yanıt;

                  ^aMedyan, Kaplan-Meier tahminine dayalıdır.

                  ^bMedyan, %95 GA

                  ^cCox orantısal tehlike modeline dayalı olarak, gösterilen tedavi kolları ile ilişkili tehlike fonskiyonlarını karşılaştırmaya dayalı.

                  ^d p-değeri gösterilen tedavi kolları arasındaki Kaplan-Meier eğrisi farklılıklarının katmanlandırılmamış log-sıralama testine dayandırılmıştır

                  ^eÇalışmanın sonlanım noktası (PFS2)

                  ^f. Medyan sensör için ayar yapmadan tek değişkenli istatistiktir

                  ^g Çalışmanın tedavi aşamasında karar verilen yanıtın en iyi değerlendirilmesi (her yanıt kategorisinin tanımları için Veri kesim tarihi= 24 Mayıs 2013).

                  ^hVeri kesim tarihi= 24 Mayıs 2013

                  Önceden En Az Bir Tedavi Almış Multipl Miyelom

                  REVLİMİD’in etkililiği ve güvenliliği, önceden tedavi görmüş multipl miyelomlu hastalarda tek başına deksametazona karşı REVLİMİD artı deksametazon ile yapılan iki tane faz III çok merkezli, randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü, paralel-gruplu kontrollü çalışmada (MM-009 ve MM-010) değerlendirilmiştir. Lenalidomid/deksametazon alan MM-009 ve MM-010 çalışmalarındaki 353 hastanın %45,6’sı 65 yaş veya üzerindedir. MM 009 ve MM-010 çalışmalarında değerlendirilen 704 hastanın %44,6’sı 65 yaş ve üzeridir.

                  Her iki çalışmada, lenalidomid/deksametazon (len/deks) grubundaki hastalar, her bir 28 günlük siklusun 1 ila 21’inci günleri arasında ağızdan günde bir kez 25 mg lenalidomid ve 22 ila 28’inci günleri arasında günde bir kez karşılık gelen plasebo kapsül almıştır. Plasebo/deksametazon (plasebo/deks) grubundaki hastalar her bir 28 günlük siklusun 1 ila 28’inci günleri arasında 1 plasebo kapsül almıştır. Her iki tedavi grubundaki hastalar, ilk 4 tedavi siklusu boyunca her bir 28 günlük siklusun 1 ila 4, 9 ila 12 ve 17 ila 20’inci günleri arasında ağızdan günde bir kez 40 mg deksametazon aldı. İlk 4 tedavi siklusundan sonra her bir 28 günlük siklusun 1 ila 4’üncü günleri arasındaki deksametazon dozu ağızdan günlük 40 mg’a azaltılmıştır. Her iki çalışmada, tedavi hastalık progresyonuna kadar devam etmişti. Her iki çalışmada, klinik ve laboratuar bulgularına dayanarak doz ayarlamalarına izin verilmişti.

                  Her iki çalışmadaki birincil etkililik sonlanım noktası, progresyona kadar geçen süreydi (TTP). MM-009 çalışmasında, len/deks grubunda 177 hasta ve plasebo/deks grubunda 176 hasta değerlendirilmiştir. MM-010 çalışmasında len/deks grubunda 176 ve plasebo/deks grubunda 175 hasta değerlendirilmiştir.

                  Her iki çalışmada, lenalidomid/deksametazon ve plasebo/deksametazon grupları arasındaki başlangıç demografik özellikleri ve hastalığa bağlı karakteristikler kıyaslanabilir durumdadır. Her iki hasta popülasyonu, kıyaslanabilir erkek kadın oranı ile birlikte medyan 63 yaşındaydı. ECOG performans durumu, önceki tedavilerin sayısında ve tipinde olduğu gibi, her iki grup arasında kıyaslanabilir durumdadır.

                  Her iki çalışmanın önceden planlanan ara analizleri, TTP (medyan 98,0 haftalık takip süresi) için len/deks tek başına deksametazona göre istatistiksel olarak anlamlı şekilde üstün (p<0,00001) olduğunu göstermiştir. Len/deks kolundaki tam yanıt ve genel yanıt oranları da her iki çalışmada plasebo/deks kolundakinden anlamlı şekilde daha yüksektir. Bu analizlerin sonuçları plasebo/deks grubundaki hastaların takip eden dönemde len/deks kombinasyonu ile tedavi almasına olanak sağlamak amacıyla, her iki çalışmada da körlemenin kaldırılmasına yol açmıştır.

                  Medyan 130,7 haftalık takip süresi ile uzatılmış bir takip etkililik analizi yürütülmüştür. Tablo 8’de, MM-009 ve MM-010 çalışmalarından birleşt irilen takip etkililik sonuçları özetlenmektedir.

                  Medyan tedavi süresi len/deks için 44,0 hafta ve plasebo/deks için 23,1 haftadır.

                  Tablo 8: Uzatılmış takibin bitiş tarihi itibariyle Etkililik Analiz Sonuçlarının Özeti - MM-009 ve MM-010 Havuzlanmış Çalışmalarının Birleştirilmiş Verilerinin Analizi (bitiş tarihleri sırasıyla 23 Temmuz 2008 ve 2 Mart 2008)

                  Sonlanım Noktası	len/deks (N=353)	plasebo/deks (N=351)
                  Olaya Kadar Geçen Süre			Risk oranı [% 95 GA*], p-değeria
                  Progresyona kadar geçen süre Medyan [%95 GA], hafta	60,1 [44,3; 73,1]	20,1 [17,7; 20,3]	0,350 [0,287; 0,426], p < 0,001
                  Progresyonsuz sağkalım Medyan [%95 GA], hafta	48,1 [36,4; 62,1]	20,0 [16,1; 20,1]	0,393 [0,326; 0,473] p < 0,001
                  Genel sağkalım Medyan [%95 GA], hafta 1yıllık genel sağkalım oranı	164,3 [145,1;192,6], % 82	136,4 [113,1;161,7] % 75	0,833[0,687;1,009] p = 0,045
                  Yanıt Oranı			Odds Oranı [% 95 GA*], p-değerib
                  Genel yanıt [n,%] Tam yanıt [n,%]	212 (60,1) 58 (16,4)	75 (21,4) 11 (3,1)	5,53 [3,97; 7,71], p < 0,001 6,08 [3,13; 11,80], p < 0,001

                  ^aTedavi gören gruplar arasındaki sağkalım eğrilerini karşılaştıran iki-yönlü log-sıra testi ^b: İki-yönlü devamlılığı- düzeltilmiş ki-kare testi

                  *GA= Güven Aralığı

                  Miyelodisplastik sendrom

                  Lenalidomidin etkililiği ve güvenliği, diğer sitogenetik anomalilerle birlikte ya da diğer ek bir anomali olmaksızın, 5q delesyon sitogenetik anomalisi ile ilişkili düşük veya orta-1 riskli miyelodisplastik sendromu nedeniyle transfüzyon bağımlı anemisi olan hastalardaki iki ana çalışmada değerlendirilmiştir: lenalidomidin iki oral dozunun (10 mg ve 5 mg) plasebo ile karşılaştırıldığı çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü, 3 kollu bir faz III çalışması (MDS-004) ve lenalidomidin (10 mg) değerlendirildiği çok merkezli, tek kollu, açık etiketli bir faz II çalışması (MDS-003).

                  Aşağıda sunulan sonuçlar MDS-003 ve MDS-004’te incelenen bir tedavi amaçlı popülasyonunu yansıtmaktadır; izole del(5q) alt popülasyonunun sonuçları da ayrı olarak gösterilmektedir.

                  Birincil etkililik analizi MDS-004 çalışmasında (205 hasta lenalidomid 10 mg, 5 mg ya da plasebo kullanımına eşit şekilde randomize edilmiştir) 10 mg veya 5 mg lenalidomid uygulanan hastalardaki transfüzyona gereksinimi olmama şeklinde belirlenen yanıt oranlarının plasebo ile karşılaştırması ile yapılmıştır (çift kör faz; 16 ila 52 hafta, açık etiketli toplam 156 haftaya kadar). 16 hafta sonra en az bir minör eritroid yanıt bulgusunun görülmediği hastalarda tedavi bırakılmış, en az bir minör eritroid yanıt bulgusu elde edilen hastalar eritroid relapsa, hastalık progresyonuna ve kabul edilemez toksisiteye kadar tedaviye devam edebilmiştir. Başlangıçta plasebo alan ya da 5 mg lenalidomid aldığı halde 16 haftalık tedavi sonrası en az bir minör eritroid yanıt elde edilemeyen hastaların plasebodan 5 mg lenalidomide geçmelerine ya da lenalidomid tedavisine daha yüksek bir dozda devam etmelerine (dozun 5 mg’dan 10 mg’a artırılmasına) izin verilmiştir.

                  Birincil etkililik analizi MDS-003 çalışmasında (148 hasta 10 mg dozunda lenalidomid almıştır), düşük ya da orta-1 riskli miyelodisplastik sendromları olan gönüllülerde hematopoetik iyileşmenin sağlanmasında lenalidomid tedavisinin etkililiğinin değerlendirilmesi ile yapılmıştır.

                  Tablo 9: Etkililik sonuçlarının özeti - MDS-004 (çift kör faz) ve MDS-003 tedavi amaçlı popülasyon çalışmaları

                  Sonlanım noktası	MDS-004 N = 205			MDS-003 N = 148
                  	10 mg N = 69	5 mg N = 69	Plasebo* N = 67	10 mg N = 148
                  Transfüzyona gereksinimi olmama (>182 gün)#	38 (%55,1)	24 (%34,8)	4 (%6,0)	86 (%58,1)
                  Transfüzyona gereksinimi olmama (>56 gün)#	42 (%60,9)	33 (%47,8)	5 (%7,5)	97 (%65,5)
                  Transfüzyona gereksinimi olmaması için geçen medyan süre (hafta)	4.6	4.1	0.3	4.1
                  Medyan transfüzyona gereksinimi olmama süresi (hafta)	NR”	NR	NR	114.4
                  Hgb’de medyan artış, g/dL	6,4	5,3	2,6	5,6

                  ^f28 günlük siklusların 21 gününde lenalidomid 10 mg ile tedavi edilen gönüllüler

                  ^ft28 günlük siklusların 28 gününde lenalidomid 5 mg ile tedavi edilen gönüllüler

                  • * Plasebo alan hastaların çoğu, açık etiketli faza girmeden önceki 16 haftalık tedavi sonrasında etkililiğin olmaması nedeniyle çift kör tedaviyi bırakmıştır.

                  • # Hgb’de >1 g/dL artışla ilişkilidir.

                  ” Ulaşılamamıştır (yani medyana ulaşılmamıştır)

                  MDS-004’te, plasebo grubu ile karşılaştırıldığında, lenalidomid 10 mg alan miyelodisplastik sendromlu hastaların anlamlı oranda daha büyük bir bölümü birincil sonlanım noktası olan transfüzyona gereksinimi olmama (>182 gün) noktasına ulaşmıştır (%55,1’e karşı %6,0). İzole del(5q) sitogenetik anomalisi olup lenalidomid 10 mg ile tedavi edilen 47 hastanın 27’si (%57,4) kırmızı kan hücresi transfüzyona gereksinimi olmama durumuna ulaşmıştır.

                  Lenalidomid 10 mg kolunda, hastaların transfüzyona gereksinimi olmaması için geçen medyan süre 4,6 haftadır. Tedavi kollarının herhangi birisinde ortanca transfüzyona gereksinimi olmama süresine ulaşılmamıştır; fakat bu süre lenalidomid ile tedavi edilen gönüllülerde 2 yılı geçebilir. 10 mg lenalidomid kolunda başlangıca göre hemoglobindeki (Hgb) medyan artış 6,4 g/dL’dir.

                  Çalışmanın ilave sonlanım noktaları arasında sitogenetik yanıt (sitogenetik yanıtlar 10 mg kolunda majör ve minör gönüllülerin sırasıyla %30,0 ve %24,0’ünde gözlenmiştir), Sağlığa Bağlı Yaşam Kalitesinin (HRQoL) değerlendirilmesi ve akut miyeloid lösemiye progresyon yer almıştır. İlave sonlanım noktalarının tüm sonuçları birincil sonlanım noktası bulguları ile tutarlıdır ve plasebo ile karşılaştırıldığında lenalidomid tedavisi lehinedir.

                  MDS-003’te, lenalidomid 10 mg alan miyelodisplastik sendromlu hastaların büyük bir bölümü (%58,1) transfüzyona gereksinimi olmama (>182 gün) noktasına ulaşmıştır. Hastaların transfüzyona gereksinimi olmaması için geçen medyan süre 4,1 haftadır. Medyan transfüzyona gereksinimi olmama süresi 114,4 haftadır. Hemoglobindeki (Hgb) medyan artış 5,6 g/dL’dır. Majör ve minör sitogenetik yanıtlar gönüllülerin sırasıyla %40,9 ve %30,7’sinde gözlenmiştir.

                  MDS-003 ve MDS-004’e alınan hastaların büyük bir kısmı (sırasıyla %72,9 ve %52,7) önceden eritropoez uyarıcı ajanlar almıştır.

                  Mantle hücreli lenfoma

                  MHL-001 çalışması, bortezomib veya bir bortezomib içeren rejime dirençli olan ya da bu tedaviler sonrasında nüks eden MHL’si olan hastalarda lenalidomidin güvenlilik ve etkililiği değerlendirilmesi için tekli ajan lenalidomide ilişkin faz 2, çok merkezli, tek kollu, açık etiketli bir çalışma yürütülmüştür. Kreatinin klerensi >60 mL/dak olan hastalara her 28 günde bir 21 gün boyunca günde bir defa 25 mg’lık bir dozda lenalidomid verilmiştir. Kreatinin klerensi >30 mL/dak ve <60 mL/dak olan hastalara her 28 günde bir 21 gün boyunca günde bir defa 10 mg’lık dozda lenalidomid verilmiştir. Tedavi, hastalığın ilerlemesine, kabul edilemez toksisiteye ya da olurun geri çekilmesine kadar sürdürülmüştür.

                  Çalışma BT taraması ile ölçülebilir hastalık varlığında biyopsi kanıtlı MHL’si olan en az 18 yaşındaki hastaları içermiştir. Hastaların daha önce tek başına veya kombinasyon halinde antrasiklin veya mitoksantron, siklofosfamid, rituksimab ve bortezomib ile tedavi görmüş olması gerekmektedir. Hastalarda, belgelenmiş dirençli hastalık (Bortezomib veya bortezomib içeren bir rejim ile tedavi sırasında kısmi yanıt (KY) ya da daha iyi bir yanıt görülmemesi olarak tanımlanır) veya nüks eden hastalık (Bortezomib veya bir bortezomib içeren rejim ile tedaviden sonraki bir yıl içinde ilerleme olarak tanımlanır) görülmelidir. Kaydedilen tüm hastaların mutlak nötrofil sayıları (MNS) >1,5 x 109/L, trombosit sayıları >60 x 109/L, belgelenmiş karaciğer tutulumlu lenfoma olmadıkça serum SGOT/AST veya SGPT/ALT değeri <3 x normalin üst sınırı (NÜS), Gilbert sendromu veya belgelenmiş karaciğer tutulumlu lenfoma haricinde serum total bilirubin değeri <1,5 x NÜS ve hesaplanmış kreatinin klerensi (Cockroft-Gault formülü) >30 mL/dak olmalıdır.

                  Medyan yaş 67 (43-83) olup, %81’i erkek ve %96’sı Beyaz ırk mensubudur. Çalışmaya katılan hastaların Aşağıdaki tabloda (Tablo 10) MHL-001 çalışmasında hastalıkla ilişkili başlangıç özellikleri ve önceki anti-lenfoma tedavisi özetlenmektedir.

                  Tablo 10: MHL Çalışmasında Hastalıkla İlişkili Başlangıç Özellikleri ve Önceki Anti-Lenfoma Tedavisi

                  Başlangıç Hastalık Özellikleri ve Önceki Anti-Lenfoma Tedavisi	Toplam   Hasta (N= 134)
                  ECOGa Performans Durumu n (%) 0 1 2 3	43 (32) 73 (54) 17 (13) 1 (<1)
                  İleri MHL Basamağı, n (%) III IV	27 (20) 97 (72)
                  Yüksek veya Orta MIPI Skorub, n (%)	90 (67)
                  Yüksek Tümör Yüküc, n (%)	77 (57)
                  Bulky Hastalıkd, n (%)	44 (33)
                  Ekstranodal Hastalık	101 (75)
                  Önceki Sistemik Anti-Lenfoma Tedavi Sayısı, n (%) Medyan (aralık) 1 2 3 >4	4 (2, 10) 0 (0) 29 (22) 34 (25) 71 (53)
                  Daha Önce Aşağıdakileri İçeren Rejimleri Kullanan Gönüllü Sayısı, n (%)

                  Antrasiklin/mitoksantron Siklofosfamid Rituksimab Bortezomib	133 (99) 133 (99) 134 (100) 134 (100)
                  Önceki Bortezomibe Dirençli	81 (60)
                  Önceki Son Tedaviye Dirençli	74 (55)
                  Önceki Otolog Kemik İliği veya Kök Hücre Transplantı, n (%)	39 (29)

                  ^a ECOG = Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu

                  ^b MIPI = MHL Uluslararası Prognostik İndeks

                  ^c Yüksek tümör yükü <5 cm çapında en az bir lezyon veya >3 cm çapında 3 lezyon olarak tanımlanır ^d Bulky hastalık en uzun çapı >7 cm olan en az bir lezyon olarak tanımlanır.

                  MHL-001 çalışmasındaki etkililik sonlanım noktaları genel yanıt oranı ve yanıt süresidir. Yanıt bağımsız inceleme komitesi tarafından Uluslararası Lenfoma Yanıt Kriterleri Seminerinin modifiye versiyonuna (Cheson, 1999) göre radyografik taramaların incelenmesine göre belirlenmektedir. Yanıt süresi ilk yanıttan (en az kısmi yanıt) belgelenmiş hastalık ilerlemesine kadar geçen süre olarak tanımlanır. MHL popülasyonu için etkililik bulguları, en az bir çalışma ilacı dozu alan tüm değerlendirilebilir hastalardan elde edilmiş olup, Tablo 11’de sunulmaktadır. Yanıta kadar geçen medyan süre 2.2 aydır (aralık 1.8 ile 13 ay).

                  Tablo 11: MHL-001 Çalışmasındaki Yanıt Sonuçları

                  Yanıt Analizleri (N= 133)	N (%)	%95   GA*
                  Genel Yanıt Oranı (Tam Yanıt (TY) + TYu + KY)	34 (26)	(18,4;   33,9)
                  Tam Yanıt (TY + TYu)	9 (7)	(3,1; 12,5)
                  TY	1 (1)
                  TYu	8 (6)
                  Kısmi Yanıt (KY)	25 (19)
                  Yanıt Süresi (ay)	Medyan	%95
                  GA* Genel Yanıt Süresi (TY + TYu + KY) (N=134)	16,6	(7,7; 26,7)

                  *GA= Güven Aralığı

                  • 5.2. Farmakokinetik özellikler

                    Genel özellikler

                    Lenalidomidin bir asimetrik karbon atomu vardır ve bu nedenle optikçe aktif S(-) ve R(+) formlar gösterir. Lenalidomid rasemik bir karışım olarak üretilir. Lenalidomid genellikle organik çözücülerde daha fazla çözünür fakat en fazla çözünürlüğü 0,1 N HCl tamponu içerisinde gösterir.

                    Emilim:

                    Sağlıklı gönüllülerde, açlık koşulları altında ağızdan uygulamayı takiben maksimum plazma konsantrasyonuna dozdan sonra 0,5 ve 2 saat arasında ulaşacak şekilde lenalidomid hızla emilir. Hastalarda, sağlıklı gönüllülerde olduğu gibi, maksimum konsantrasyon (Cmaks) ve konsantrasyon-zaman eğrisinin altındaki alan (EAA) dozun artmasıyla orantısal olarak artar. Çoklu dozlar belirgin tıbbi ürün birikmesine neden olmaz. Plazmada, lenalidomidin S ve R enantiomerlerinin göreceli açığa çıkması sırasıyla yaklaşık % 56 ve % 44’dür.

                    Sağlıklı gönüllülerde, yağdan zengin ve yüksek kalorili öğünle eşzamanlı uygulanması emilim derecesini azaltarak, konsantrasyon zaman eğrisinin altındaki alanda (EAA) yaklaşık % 20 oranında bir azalmaya ve plazmadaki Cmaks’ta % 50 oranında bir azalmaya neden olur. Ancak, lenalidomid için etkililik ve güvenliliğin belirlendiği öncü multipl miyelom ve miyelodisplastik sendrom kayıt çalışmalarında tıbbi ürün besin alımından bağımsız olarak uygulanmıştır. Bu nedenle, lenalidomid yemeklerle birlikte veya yemeklerden ayrı alınabilir.

                    Popülasyon farmakokinetiği analizleri, lenalidomidin oral emilim oranının MM, MDS ve MHL hastalarında benzer olduğunu göstermektedir.

                    Dağılım:

                    In vitro (¹⁴C)-lenalidomidin plazma proteinlerine bağlanması düşüktür, plazma proteinlerine ortalama bağlanma oranı multipl miyelom hastalarında ve sağlıklı gönüllülerde sırasıyla % 23 ve % 29’dur.

                    Lenalidomid günde 25 mg uygulandıktan sonra insan semeninde bulunmaktadır (dozun < % 0,01’i) ve sağlıklı gönüllülerde tıbbi ürün kesildikten 3 gün sonra semende tespit edilememektedir (bakınız bölüm 4.4).

                    Metabolizma:

                    İnsan in vitro metabolizma çalışmalarından elde edilen bulgular, lenalidomidin sitokrom P450 enzimleri ile metabolize edilmediğini göstermektedir; bu durum, lenalidomidin sitokrom P450 enzimlerini inhibe eden tıbbi ürünlerle birlikte uygulanmasının insanlarda metabolizma açısından etkileşimlere yol açmayacağını düşündürmektedir. In vitro çalışmalar, lenalidomidin CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ya da UGT1A1 üzerinde inhibitör bir etkisi olmadığını göstermektedir. Bu nedenle, lenalidomidin, bu enzimlerin substratları ile eşzamanlı olarak 48 uygulandığında klinik açıdan anlamlı tıbbi ürün etkileşimlerine yol açması olası değildir.

                    In vitro çalışmalar lenalidomidin, insan meme kanseri direnç proteini (BCRP), çoklu ilaç direnç proteini (MRP) taşıyıcıları MRP1, MRP2 ya da MRP3, organik anyon taşıyıcıları (OAT) OAT1 ve OAT3, organik anyon taşıyıcı polipeptit 1B1 (OATP1B1), organik katyon taşıyıcılar (OCT) OCT1 ve OCT2, çoklu ilaç ve toksin ekstrüzyon proteini (MATE) MATE1 ve organik katyon taşıyıcıları yeni (OCTN) OCTN1 ve OCTN2’nin bir substratı olmadığını göstermektedir.

                    In vitro çalışmalar, lenalidomidin, insan safra tuzu dışarı atım pompası (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 ve OCT2 üzerinde herhangi bir etkisinin olmadığını göstermektedir.

                    Eliminasyon:

                    Lenalidomidin çoğunluğu idrarla atılır. Böbrek fonksiyonu normal gönüllülerde böbrek atılımının toplam klerense katkısı % 90 iken, lenalidomidin % 4’ü feçesle atılır.

                    Lenalidomid az metabolize edilir ve dozun % 82’si idrarla değişmeden atılır. Hidroksi-lenalidomid ve N-asetil-lenalidomid itrah edilen dozun sırasıyla % 4,59’unu ve % 1,83’ünü temsil eder. Lenalidomidin böbrek klerensi glomerüler filtrasyon hızını aşar ve bu nedenle en azından belli bir derecede aktif olarak atılır.

                    5 ila 25 mg/gün dozlarda, plazmadaki yarılanma ömrü sağlıklı gönüllülerde yaklaşık 3 saat ve multipl miyelom, miyelodisplastik sendrom veya MHL hastalarında ise 3 saat ila 5 saat arasında değişmektedir.

                    Hastalardaki karakteristik özellikler

                    Geriyatrik popülasyon:

                    Lenalidomid farmakokinetiğini değerlendirmek için yaşlılara özgü klinik çalışmalar yapılmamıştır. Popülasyon farmakokinetiği analizleri, 39 ila 85 yaşları arasındaki hastaları kapsamaktadır ve yaşın lenalidomid klerensini (plazmada maruziyet) etkilemediğini göstermektedir. Yaşlılarda böbrek fonksiyonunda azalma daha olası olduğundan, doz seçiminde dikkatli olunmalıdır ve tedbir amaçlı böbrek fonksiyonu takip edilmelidir.

                    Böbrek yetmezliği:

                    Lenalidomid farmakokinetiği, malign olmayan durumlar nedeniyle böbrek yetmezliği olan hastalarda çalışılmıştır. Bu çalışmada böbrek fonksiyonunu sınıflandırmak için iki yöntem kullanılmıştır: 24 saatlik sürede ölçülen üriner kreatinin klerensi ve Cockcroft-Gault formülü ile hesaplanan kreatinin klerensi. Sonuçlar böbrek fonksiyonu azaldıkça (< 50 mL/dakika) toplam lenalidomid klerensinin orantılı olarak azaldığını ve EAA’da artış görüldüğünü göstermiştir. Normal böbrek fonksiyonuna sahip hastalar ile hafif böbrek yetmezliği olan hastaların birleştirildiği grup ile karşılaştırıldığında orta dereceli böbrek yetmezliği, şiddetli böbrek yetmezliği ve son dönem böbrek hastalığı olan gönüllülerde EAA değeri sırasıyla 2,5, 4 ve 5 kat artmıştır. Lenalidomid yarılanma ömrü, kreatinin klerensi > 50 mL/dakika olan gönüllülerde yaklaşık olarak 3,5 saat iken böbrek fonksiyonu < 50 mL/dakikaya azalmış gönüllülerde 9 saatin üzerine çıkmıştır. Buna karşılık böbrek bozukluğu, lenalidomidin oral emilimini değiştirmemiştir. Cmaks böbrek bozukluğu olan hastalar ve sağlıklı gönüllüler arasında benzerdir. Vücuttaki tıbbi ürünün yaklaşık %30’u 4 saatlik tek bir diyaliz seansı sırasında uzaklaştırılmıştır. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda önerilen doz ayarlaması bölüm 4.2’de tanımlıdır.

                    Karaciğer yetmezliği:

                    Popülasyon farmakokinetiği analizleri, hafif karaciğer yetmezliği (N=16, toplam bilirubin >1 ila <1,5 x ULN (Normal değerin üst sınırı) ya da AST > ULN) olan hastaları da kapsamaktadır ve hafif karaciğer yetmezliğinin lenalidomid klerensini (plazmada maruziyet) etkilemediğini göstermektedir. Orta ila şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar için veri mevcut değildir.

                    Diğer intrinsik faktörler:

                    Popülasyon farmakokinetiği analizleri, vücut ağırlığı (33-135 kg)’nın, cinsiyetin, ırkın ya da hematolojik malignite tipinin (MM, MDS ya da MHL), yetişkin hastalarda lenalidomid klerensi üzerinde klinik açıdan anlamlı bir etkisinin olmadığını göstermektedir.

                    Doğrusal/Doğrusal olmayan durum:

                    Lenalidomid farmakokinetiği, nüks ya da tedaviye cevap vermeyen multipl miyelomlu hastalarda 2 Faz I/II çalışma ile karakterize edilmiştir. Farmakokinetiğin belirlenmesi için 1. ve 28. günler arasında gerçekleştirilen dozlamadan sonraki 24 saatlik süre boyunca seri kan örnekleri alınmıştır. Her iki çalışmadan alınan sonuçlar da, lenalidomidin oral absorpsiyonunun hızlı olduğunu, Cmaks değerine de hem 1. günde hem de 28. gündeki dozlamadan ortalama olarak 1-2 saat sonra ulaşıldığını göstermiştir. Multipl miyelom hastalarında lenalidomid farmakokinetiği doğrusal bir profil sergilemekte, EAA ve Cmaks da ilk dozda (1. gün) ve çoklu dozlar sonrasında (28. gün) doz aralığına orantısal bir şekilde artış göstermiştir.

                    • 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

                      0,5 ile en yüksek 4 mg/kg/gün dozlarda lenalidomid uygulanan maymunlarda bir embriyofetal gelişim çalışması yürütülmüştür. Bu çalışmada elde edilen bulgular, lenalidomidin, gebelik sırasında etkin maddenin uygulandığı dişi maymunların yavrularında non-patent anüs ve üst ve alt ekstremitelerde malformasyonlar (ekstremitelerde kıvrıklık, kısalık, oluşum bozukluğu, rotasyon kusuru ve/veya bir kısmının eksik olması, oligo ve/veya polidaktili) dahil olmak üzere dış malformasyonlara neden olduğunu göstermektedir.

                      Tek fetüste çeşitli viseral etkiler de (renk değişimi, farklı organlarda kırmızı odaklar, atrio-ventriküler kapakçık üzerinde küçük renksiz kitle, küçük safra kesesi, malforme diyafram) gözlenmiştir.

                      Lenalidomidin akut toksisite potansiyeli bulunmaktadır. Kemirgenlerde oral uygulama sonrasında minimum letal dozlar > 2000 mg/kg/gündür. 26 haftaya varan sürelerle sıçanlara 75, 150 ve 300 mg/kg/gün tekrarlayan şekilde oral uygulama, en belirgin olarak dişilerde olmak üzere, her 3 dozda böbrek pelvisi mineralizasyonunda tedavi ile ilişkili geri dönüşümlü bir artış meydana getirmiştir. Hiç advers etki görülmeyen seviyenin (No Observed Advers Effect Level- NOAEL) 75 mg/kg/günden daha düşük olduğu ve EAA maruziyetine dayanarak insan günlük dozundan yaklaşık 25 kat daha fazla olduğu değerlendirilmiştir. 20 haftaya varan süreyle maymunlara 4 ve 6 mg/kg/gün tekrarlayan şekilde oral uygulama, mortalite ve önemli toksisite (belirgin kilo kaybı, alyuvar, akyuvar ve trombosit sayılarında azalma, çoklu organ kanaması, gastrointestinal sistem inflamasyonu, lenfoid ve kemik iliği atrofisi) meydana getirmiştir. 1 yıla varan süreyle maymunlara 1 ve 2 mg/kg/gün tekrarlayan şekilde oral uygulama, kemik iliği sellülaritesinde geri dönüşlü değişiklikler, miyeloid:eritroid hücre oranında çok az bir azalma ve timik atrofi ile sonuçlanmıştır. EAA karşılaştırmasına dayanarak yaklaşık olarak aynı insan dozuna karşılık gelen 1 mg/kg/gün dozunda akyuvar hücre sayımında hafif baskılanma görülmüştür.

                      In vitro (bakteriyel mutasyon, insan lenfositleri, fare lenfoması, Syrian Hamster Embriyo hücresi transformasyonu) ve in vivo (rat mikronükleusu) mutajenite çalışmaları, ne gen ne de kromozom seviyesinde ilaca bağlı herhangi bir etkinin bulunmadığını ortaya koymuştur. Lenalidomid ile karsinojenite çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.

                      Gelişimsel toksisite çalışmaları daha önce tavşanlarda yürütülmüştür. Bu çalışmalarda, tavşanlara oral yolla 3, 10 ve 20 mg/kg/gün dozlar uygulanmıştır. 10 ve 20 mg/kg/gün dozda doza bağlı olarak akciğer ara lobunun bulunmadığı, 20 mg/kg/gün dozda ise böbreklerin konumunun değişmiş olduğu saptanmıştır. Bunlar maternotoksik düzeylerde gözlenmiş olsa da direkt bir etkiye dayandırılabilir. 10 ve 20 mg/kg/gün dozda, fetüslerde yumuşak doku ve iskelet varyasyonları da gözlenmiştir.

                      6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

                      6.1. Yardımcı maddelerin listesi

                      Laktoz anhidr(Sığır sütünden edilmiştir)

                      Mikrokristalize selüloz

                      Kroskarmeloz sodyum

                      Magnezyum stearat

                      Jelatin(Sığırdan elde edilmiştir)

                      Titanyum dioksit (E171)

                      İndigo karmin (E132)

                      Sarı demir oksit (E172)

                      Şellak

                      Propilen glikol

                      Siyah demir oksit (E172)

                      Potasyum hidroksit

                      • 6.2. Geçimsizlikler

                        Yeterli veri yoktur.

                        • 6.3. Raf ömrü

                          36 ay

                          • 6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

                            25° C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

                            • 6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

                              Kapsüller karton kutular içindedir. Her bir kutu her biri 7 kapsül içeren, üç adet polivinilklorür (PVC)/ poliklorotrifloroetilen (PCTFE)/ alüminyum folyo blister içerir. Bu toplam 21 kapsüle karşılık gelir.

                              • 6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

                                Kapsüller açılmamalı ya da ezilmemelidir. Eğer lenalidomid tozun deri temas ederse deri derhal sabun ve suyla iyice yıkanmalıdır. Eğer lenalidomid mukoz membranlara temas ederse bol su ile iyice yıkanmalıdır.

                                Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

                                Travma Sonrası Bunalımı Travmatik bir olay, günlük olağan olayların dışında olan ve kişiyi derinden rahatsız eden bir olaydır.Birçok olay böyle bir etki gösterebilir.

                                En Yaygın Alerji Türleri Bağışıklık sistemi, polen, arı zehiri veya evcil hayvan gibi yabancı bir maddeye veya çoğu insanda reaksiyona neden olmayan bir yiyeceğe tepki gösterdiğinde alerjiler meydana gelir.

                                İLAÇ EŞDEĞERLERİ

                                Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
                                LENATU	8699650151280	38,758.85TL
                                LENOM	8680199151565	38,758.85TL
                                PAUSED	8680833150299	40,696.47TL
                                RELIV	8699514151081	38,758.85TL
                                REVLIMID	8699381150026
                                Diğer Eşdeğer İlaçlar

                                	Lösemi Kan Kanseri Lösemi, kan kanseridir ve vücudunun kan oluşturan dokularının hastalanması anlamına gelir. Birçok lösemi türü vardır; bazı lösemi türleri çocuklarda bazıları da yetişkinlerde sık görülür.
                                	Lösemi Kan Kanseri Lösemi, kan kanseridir ve vücudunun kan oluşturan dokularının hastalanması anlamına gelir. Birçok lösemi türü vardır; bazı lösemi türleri çocuklarda bazıları da yetişkinlerde sık görülür.
                                	Artrit Artrit, oldukça yaygın bir hastalıktır ancak iyi anlaşılamamıştır. Aslında “artrit” tek bir hastalığın adı değildir; eklem ağrısı veya eklem hastalıklarını adlandırmanın gayri resmi yoludur.