REVLIMID 5 mg 21 sert kapsül Klinik Özellikler

4.1. Terapötik endikasyonlar

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi, multipl myelom (MM) tedavisinde deneyimli hekimlerin denetimi altında başlanmalı ve izlenmelidir.

Önerilen doz

Lenalidomidin önerilen başlangıç dozu, tekrarlanan 28 günlük döngüler (siklus) halinde 1-21 arası günlerde, günde bir defa, ağızdan 25 mg’dır. Önerilen deksametazon dozu, tedavinin ilk 4 siklusu için 28 günlük her bir siklusun 1-4, 9-12, 17-20 arası günlerinde günde bir defa ağızdan 40 mg ve ardından her 28 günde bir 1-4 arası günlerde, günde bir defa, ağızdan 40 mg’dır. Klinik veya laboratuvar bulgularına göre doza devam edilebilir veya değiştirilebilir (bakınız bölüm 4.4).

Eğer mutlak nötrofil sayımı (Absolute Neutropil Counts-ANC) < 1.0 x 109/L , ve/ veya trombosit (platelet) sayımı <75 x 109/L veya, plazma hücreleri tarafından kemik iliği infiltrasyonuna bağlı olarak, trombosit sayımı < 30 x 109/L ise lenalidomid tedavisine başlanmamalıdır.

Tedavi sırasında ve tedaviye yeniden başlanması için önerilen doz ayarlamaları Aşağıda özetlendiği şekilde doz ayarlaması, 3. veya 4. derece nötropeni, veya 3. veya 4. derece trombositopeni veya lenalidomide bağlı 3. veya 4. derece diğer toksisiteyi düzeltmek için önerilir.

• Doz azaltma basamakları:

• Trombosit (platelet) sayımları

Trombositopeni

Takip eden her bir 30 x 109/l altına Lenalidomid tedavisi kesilir

düşer ise

> 30 x 109/l ’ye döner ise Günde bir defa, bir sonraki düşük doz düzeyinde

lenalidomid başlanır (Doz düzeyi 2 veya 3). Günde 5 mg’ın altında doz alınmaz.

• Mutlak nötrofil sayımı (ANC) Nötropeni

Nötrofiller Önerilen tedavi şekli

İlk kez < 0.5 x 10/L ’ye düştüğü ilk anda Lenalidomid tedavisi kesilir

> 0.5 x 109/L’ ye döner ise ve nötropeni

gözlemlenen tek toksisite olduğunda, Günde bir defa başlangıç dozundan tedaviye

başlanır

> 0.5 x 109/L’ ye dönerse ve nötropeni Günde bir defa Doz düzeyi 1’den dışındaki doza bağlı diğer hematolojik lenalidomid başlanır. toksisitelerin gözlemlenmesi halinde

Takip eden her bir < 0.5 x 109/L altına Lenalidomid tedavisi kesilir düşer ise

> 0.5 x 109/L’ ye döner ise Günde bir defa, bir sonraki düşük doz düzeyinde

lenalidomid başlanır (Doz düzeyi 2 veya 3). Günde 5 mg’ın altında doz alınmaz.

Nötropeni durumunda, doktor hastanın tedavisinde büyüme faktörlerinin kullanımını göz önünde bulundurmalıdır.

Uygulama şekli:

REVLİMİD kapsül, her günün yaklaşık aynı saatinde alınmalıdır. Kapsüller kırılmamalı ya da çiğnenmemelidir.

Kapsüller bir bütün halinde, tercihen suyla birlikte, gıda ile birlikte veya yalnız başına yutulmalıdır.

Eğer unutulan bir dozdan sonra 12 saatten az bir süre geçmişse, hasta dozu alabilir. Eğer bir dozun alınması normal zamanından 12 saatten fazla geçmişse, hasta bu dozu almamalı fakat bir sonraki dozu ertesi gün normal zamanında almalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Böbrek yetmezliği:

Lenalidomid, esas olarak böbreklerden atılır, bu nedenle bu hasta grubunda doza dikkat edilmeli ve böbrek fonksiyonlarının düzenli olarak izlenmesi tavsiye edilir.

Bozulmuş böbrek fonksiyonları olan hastalarda tedavinin başlangıcında aşağıdaki doz ayarlamaları önerilmektedir.__

bir kez 15 mg’a yükseltilebilir.

Karaciğer yetmezliği:

Lenalidomid, karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda tam olarak çalışılmamıştır ve herhangi bir özel doz önerisi yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda ve ergenlerde deneyim yoktur. Bu nedenle, lenalidomid pediyatrik yaş grubunda (0-17 yaş) kullanılmamalıdır

Geriyatrik popülasyon:

4.3. Kontrendikasyonlar

• Hamile kadınlar.

• Hamilelik önleme programının tüm koşullarına uymanın dışında çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar (bakınız bölüm 4.4 ve 4.6).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Lenalidomid, hipersensitivite reaksiyonuna ve talidomid ile çapraz alerjiye yol açabilir. Hamilelik uyarısı

Lenalidomid yapısal olarak talidomide benzerdir. Talidomid, ağır yaşamı tehdit eden ciddi doğumsal kusurlara neden olan, insanlarda teratojenik bir etkisi olduğu bilinen bir maddedir. Eğer, lenalidomid hamilelik sırasında alınırsa, teratojenik etkisi göz ardı edilemez.

Çocuk doğurma potansiyeli olmadığını gösteren güvenilir kanıtları olanların dışındakilerde hamilelik önleme programı koşullarına mutlaka tam olarak uyulmalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli olmayan kadınlar için kriterler:

Aşağıdaki kriterlerden en az biri bulunan hastaların dışında, erkek hastanın eşinin ya da kadın hastanın çocuk doğurma potansiyelinde olduğu düşünülür:

• Yaş > 50 ve doğal olarak > 1* yıl amenore durumunda,

• Uzman bir jinekolog tarafından onaylanan prematüre over yetmezliği,

• Geçirilmiş bilateral salfingo- ooferektomi veya histerektomi,

• XY genotip, Turner sendromu, uterus- agenezisi.

* Kanser tedavisini takiben oluşan amenore çocuk doğurma (doğurganlık) potansiyelini dışlamaz.

Danışmanlık

Çocuk doğurma potansiyelindeki olan kadınlar için aşağıdakileri tümü sağlanmadıkça lenalidomid kullanımı kontrendikedir:

• Doğmamış çocuk için potansiyel teratojenik riski anlaması,

• Kesintisiz olarak tedaviye başlamadan 4 hafta önce, tüm tedavi boyunca ve tedavinin sonlanmasından 4 hafta sonrasına kadar etkili bir doğum kontrolü gerektiğini anlaması,

• Çocuk doğurma potansiyeli bulunan bir kadın amenore olsa bile, etkili doğum kontrolü konusundaki tüm önerileri izlemelidir,

• Etkili doğum kontrol yöntemlerine uyabilme kapasitesinde olması,

• Hamileliğin potansiyel sonuçları ve hamilelik riski bulunuyorsa hemen danışmasının gerekliliği konusunda bilgi verilmesi ve bunu anlaması,

• Negatif hamilelik testini takibinde lenalidomid verilerek tedaviye başlaması gerektiğini anlaması,

• Teyid edilmiş tübal sterilizasyon haricinde her 4 haftada bir hamilelik testi yapılması gereğini anlaması ve kabul etmesi,

• Lenalidomid kullanımı ile ilgili tehlikeleri ve gerekli önlemleri anladığını belirtmesi.

Lenalidomid alan erkek hastalar için, insan semeninde lenalidomid bulunduğuna ilişkin hiçbir klinik veri bulunmamaktadır. Lenalidomid alan erkek hastalar aşağıdaki koşullara uymalıdır:

• Çocuk doğurma potansiyelinde olan bir kadınla cinsel ilişkiye girerse potansiyel teratojenik riski anlamalı

• Çocuk doğurma potansiyelinde olan bir kadınla cinsel ilişkiye girerse, prezervatif kullanması gerektiğini anlamalıdır.

Reçete eden doktor, çocuk doğurma potansiyelinde olan kadınlar için şunları sağlamalıdır:

• Hastanın, yeterli anlama kapasitesine sahip olduğundan emin olması ve hamilelik önleme programının koşullarına uyması,

• Hastanın önceden bahsedilen koşullar konusunda bilgilendirilmesi.

Doğum Kontrolü

Çocuk doğurma potansiyelinde olan kadınlar, tedaviden 4 hafta öncesinden başlayarak, tedavi sırasında ve lenalidomid tedavisinden 4 hafta sonrasına kadar ve doza ara verildiğinde bile hasta cinsel ilişkiden uzak duracağını her ay taahhüt etmedikçe, etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır. Etkili bir korunma metodu belirlenmediyse, hasta etkili bir korunmanın başlanması için eğitimli bir sağlık profesyoneline yönlendirilmelidir.

Aşağıdakiler uygun korunma metoduna örnek olarak değerlendirilebilir:

• İmplant

• Levonorgestrel salan uterus içi sistemler (IUS)

• Medroksiprogesteron asetat depot

• Tubal sterilizasyon

• Sadece vazektomi edilmiş erkek partner ile cinsel ilişki; vazektomi iki negatif semen analiziyle doğrulanmalıdır,

• Sadece progesteron içeren ovülasyon inhibitörü haplar (örneğin desogestrel).

Lenalidomid ve deksametazon alan multipl myelomlu hastalarda artan venöz tromboembolizm riski nedeniyle, kombine oral kontraseptif haplar önerilmemektedir (bakınız bölüm 4.5). Eğer hasta kombine bir oral kontraseptif kullanıyorsa, hasta yukarıda listelenen etkili yöntemlerden birine geçmelidir. Venöz tromboembolizm riski kombine oral kontrasepsiyonun kesilmesi sonrası 4-6 hafta boyunca sürer. Deksametazon ile birlikte tedavi sırasında kullanım kontraseptif steroidlerin etkinliği azalabilir (bakınız bölüm 4.5).

İmplantlar ve levonorgestrel salan uterus içi sistemler, düzensiz vajinal kanama ve yerleştirme sırasında artmış enfeksiyon gelişim riski taşırlar. Profilaktik antibiyotikler, özellikle nötropenili hastalarda düşünülmelidir.

Bakır salan uterus içi aletler, yerleştirme sırasında artan potansiyel enfeksiyon riski ve nötropeni veya trombositopenili hastaları tehlikeye sokabilecek menstrüel kan kaybı nedeniyle genellikle önerilmez.

Hamilelik testleri

Yerel uygulamaya göre, aşağıda belirtildiği gibi çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için minimum 25 mlU/mL hassasiyetli tıbbi olarak denetlenmiş hamilelik testleri aşağıda belirtildiği şekilde uygulanmalıdır. Bu gereklilik, kesin ve devamlı kaçınmayı uygulayan çocuk doğurma potansiyelindeki kadınları da kapsar. İdeal olarak, hamilelik testinin isteminin ve numune verilmesinin aynı gün içinde yapılmasıdır. Çocuk doğurma potansiyelinde olan kadınlara lenalidomid temin edilmesi, testten sonra 7 gün içinde olmalıdır.

Tedaviye başlanmadan önce

Tıbbi olarak doğrulanmış hamilelik testi, lenalidomid reçetelendiği konsültasyon sırasında uygulanmalı veya en az 4 hafta boyunca etkili bir korunma metodu kullanan hastanın reçeteyi yazacak doktoru ziyaret etmesinden üç gün önce uygulanmalıdır. Test, hasta lenalidomid ile tedaviye başladığında hamilelik olmadığını göstermelidir.

izleme ve tedavinin sonlandırılması

Onaylanmış tubal sterilizasyon durumu hariç, tıbbi olarak doğrulanmış hamilelik testi tedaviden sonraki 4 hafta dahil her 4 haftada bir tekrarlanmalıdır. Bu hamilelik testleri, ilacın reçetelendiği gün veya reçeteyi yazacak doktoru ziyaretten 3 gün önce uygulanmış olmalıdır.

Erkekler

Lenalidomidin semene geçip geçmediği bilinmemektedir. Bu nedenle, eğer eşleri bir korunma metodu kullanmıyorsa ve çocuk doğurma potansiyelindeyse, tüm erkek hastalar tedavi boyunca, doza ara verildiğinde ve tedavinin kesilmesinden 1 hafta sonrasına kadar prezervatif kullanmalıdır.

Ek önlemler

Hastalar, bu ilacı bir diğer hastaya vermemeleri gerektiği ve kullanılmayan kapsüllerin tedavi sonunda eczacılara teslim edilmesi gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir. Hastalar, lenalidomidin kesilmesiden 1 hafta sonrasına kadar ya da tedavi boyunca semen veya kan bağışı yapmamalıdırlar.

Eğitim malzemeleri

Lenalidomidin fötal maruziyetini önlemede hastalara yardımcı olmak amacıyla, ilaç ruhsat sahibi lenalidomidin potansiyel teratoj eni sitesi konusunda uyarıları vurgulamak, tedaviye başlanmadan önce doğum kontrolü konusunda tavsiye sağlamak ve hamilelik testinin gerekliliği konusunda rehberlik sağlamak için sağlık profeyonellerine eğitim malzemesi temin edecektir. Hamilelikten korunma programında belirtildiği gibi, kesin hamilelikten korunma yöntemleri ve potansiyel teratojenk risk hakkında hasta için kapsamlı bilgiler, uygunsa erkek hastalara ve çocuk doğurma potansiyelindeki kadınlara doktor tarafından verilmelidir.

Diğer özel uyarılar ve kullanım tedbirleri

Venöz tromboembolizm

Deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu, multipl myelomlu hastalarda artmış derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner emboli (PE) riskiyle ilişkilidir (bakınız bölüm 4.5 ve 4.8). Eritropoetik ajanların birlikte uygulanması veya geçirilmiş DVT öyküsü de bu hastalardaki trombotik riski artırabilir. Bu nedenle, eritropoetik ajanlar veya hormon replasman tedavisi gibi tromboz riskini artırabilen diğer ilaçlar, deksametazon ile birlikte lenalidomid alan multipl myelom hastalarında dikkatle kullanılmalıdır. 13 g/dL üzerindeki hemoglobin konsantrasyonunda eritropoietik ajanlar kesilmelidir. Hastalara ve hekimlere tromboembolizmin belirti ve bulguları açısından dikkatli olmaları tavsiye edilmelidir. Hastalara, nefes darlığı, göğüs ağrısı, kol veya bacak şişliği gibi semptomlar geliştiğinde tıbbi yardım almaları belirtilmelidir. Özellikle ek trombotik risk faktörleri bulunan hastalarda, düşük molekül ağırlıklı heparin veya varfarin gibi profilaktik antitrombotik ilaçlar önerilmelidir. Antitrombotik profilaktik önlemleri alma kararı, bireysel olarak hastanın altta yatan risk faktörlerinin tespitinden sonra verilmelidir.

Nötropeni ve trombositopeni

Deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu, multipl myelom hastalarında daha fazla grade (evre) 4 nötropeni insidansıyla ilişkilidir (plasebo/deksametazon ile tedavi edilen hastalardaki % 0.6’ya kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda % 5.1; bakınız bölüm 4.8). Grade (evre) 4 febril (ateşli) nötropeni atakları seyrek olarak gözlemlenmiştir (plasebo/deksametazon ile tedavi edilen hastalardaki % 0.0’a kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda % 0.6; bakınız bölüm 4.8). Hastalara ateşli nöbetlerini derhal bildirmeleri tavsiye edilmelidir. Doz azaltılması gerekebilir (bakınız bölüm 4.2). Nötropeni durumunda, hekim hasta tedavisinde büyüme faktörlerinin kullanılmasını değerlendirmelidir.

Multipl myelom hastalarında deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu daha yüksek grade (evre) 3 ve grade (evre) 4 trombositopeni insidansıyla ilişkilidir (plasebo/deksametazon ile tedavi edilen hastalardaki sırasıyla % 2.3% ve % 0.0’a kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda sırasıyla % 9.9 ve % 1.4; bakınız bölüm 4.8). Hastalara ve hekimlere peteşi (küçük kırmızı cilt kanamaları) ve epistaksis (burun kanamaları) dahil, kanama belirtileri ve semptomları açısından dikkatli olmaları tavsiye edilmektedir. Doz azaltılması gerekebilir (bakınız bölüm 4.2).

Sitopenileri izlemek amacıyla, diferansiyel sayımla birlikte akyuvar sayımını içeren tam kan sayımı, trombosit sayımı, hemoglobin ve haematokrit, başlangıçta, lenalidomid tedavisinin ilk 8 haftası boyunca haftada bir ve sonrasında ayda bir gerçekleştirilmelidir.

Lenalidomidin en çok doz sınırlayıcı toksisiteleri, nötropeni ve trombositopenidir. Bu nedenle, diğer miyelosupresif (kemik iliğini baskılayan) ajanlarla birlikte lenalidomid dikkatle uygulanmalıdır.

Böbrek yetmezliği

Lenalidomid tamamen böbreklerle atılmaktadır. Bu nedenle doz seçimine dikkat edilmelidir ve böbrek yetmezliği bulunan hastalarda böbrek fonksiyonun izlemi tavsiye edilmektedir (bakınız bölüm 4.2).

Tiroid fonksiyonu

Hipotiroidizm olguları bildirilmiştir ve tiroid fonksiyonun izlemi düşünülmelidir. Periferik nöropati

Lenalidomid, yapısal olarak ağır periferik nöropatiyi uyardığı bilinen talidomide benzerdir. Bu sırada, uzun süre kullanılmasına bağlı olarak lenalidomidin nörotoksik potansiyeli dışlanamaz.

Tümör Liziz Sendromu

Lenalidomid anti-neoplastik aktiviteye sahip olduğu için, tümör lizis sendromunun komplikasyonları meydana gelebilir. Tümör lizis sendromu riski taşıyan hastalar, tedavi öncesinde yüksek tümör yükü bulunan kişilerdir. Bu hastalar yakından takip edilmeli ve uygun tedbirler alınmalıdır.

Alerjik Reaksiyonlar

Alerjik reaksiyon/hipersensitivite reaksiyonlarına ilişkin vakalar rapor edilmiştir (bakınız bölüm 4.8). Daha önce talidomid ile tedavi edilirken alerjik reaksiyon gösteren hastalar, literatürde lenalidomid ve talidomid arasında olası bir çapraz reaksiyon rapor edilmiş olduğundan yakından takip edilmelidir.

Şiddetli deri reaksiyonları

Stevens-Johnson sendromu (SJS) ve toksik epidermal nekroliz (TEN) rapor edilmiştir. Eksfolyatif veya büllöz döküntü durumunda veya SJS ya da TEN şüphesi olduğunda lenalidomid kullanımı bırakılmalı ve bu reaksiyonların düzelmesinin ardından tekrar başlatılmamalıdır. Şiddete bağlı olarak deri reaksiyonlarının diğer formları için lenalidomid tedavisine ara verilmesi veya tedavinin bırakılması düşünülmelidir. Talidomid tedavisi ile ilişkili şiddetli döküntü öyküsü olan hastalar lenalidomid kullanmamalıdır. REVLİMİD laktoz anhidr ihtiva eder. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Eritropoetik ilaçlar veya hormon replasman tedavisi gibi tromboz riskini artırabilen diğer ilaçlar, deksametazon ile birlikte lenalidomid almakta olan multipl myelom hastalarında dikkatle kullanılmalıdır (bakınız bölüm 4.4 and 4.8).

Oral kontraseptifler

Oral kontraseptiflerle hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır. Deksametazonun hafif ve orta derecede CYP3A4 indükleyicisi olduğu bilinmektedir ve ayrıca taşıyıcıların yanı sıra diğer enzimleri de etkilemesi olasıdır. Tedavi süresince oral kontraseptiflerin etkinliği azalabilir. Hamileliği önlemek için etkili önlemler alınmalıdır (bakınız bölüm 4.4 ve 4.6).

İnsan in vitro metabolizma çalışmalarından elde edilen sonuçlar, lenalidomidin sitokrom P450 enzimleri tarafından metabolize edilmediklerini belirtmektedir ve sitokrom P450 enzimlerini baskılayan ilaçlarla birlikte lenalidomid uygulanmasının, insanlarda olasılıkla metabolik ilaç etkileşmeleriyle sonuçlanmayacağını ortaya koymaktadır. İn vitro çalışmalar, lenalidomidin CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 veya CYP3A üzerine hiçbir baskılayıcı etkisinin bulunmadığını belirtmektedir.

Varfarin

Çoklu dozlarda 10 mg lenalidomidin birlikte uygulanmasının R- ve S- varfarin tek doz farmakokinetiği üzerine hiçbir etkisi bulunmamaktadır. 25 mg varfarin dozunun birlikte uygulanmasının lenalidomid farmakokinetiği üzerine hiçbir etkisi bulunmamaktadır. Bununla birlikte, klinik kullanım sırasında (deksametazon ile birlikte tedavi) bir etkileşim bulunup bulunmadığı bilinmemektedir. Deksametazon hafif ila orta derecede enzim indükleyicisidir ve varfarin üzerine etkisi bilinmemektedir. Tedavi sırasında varfarin konsantrasyonunun yakın takibi önerilmektedir.

Digoksin

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye Gebelik kategorisi X’tir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Lenalidomid yapısal olarak talidomide benzerdir. Talidomidin, yaşamı tehdit eden ciddi doğum kusurlarına neden olan ve insanlarda teratojenik olduğu bilinen bir etkin maddedir. Lenalidomid teratojenik etkisi bu nedenle dışlanamaz.

Çocuk doğurma potansiyelindeki kadınlar, etkili bir kontrasepsiyon metodu kullanmalıdır. Eğer lenalidomidle tedavi gören kadınlarda hamilelik oluşursa, tedavi durdurulmalı ve hasta değerlendirme ve öneriler için teratoloji konusunda tecrübeli veya uzman bir doktora yönlendirilmelidir.

Eğer, lenalidomid alan bir erkek hastanın eşinde hamilelik oluşursa, kadın partnerin değerlendirme ve öneriler için teratoloji konusunda tecrübeli veya uzman bir doktora yönlendirilmelidir.

Lenalidomid alan erkek hastalar için, insan semeninde lenalidomid varlığına ilişkin klinik veri bulunmamaktadır. Bu nedenle lenalidomid alan erkek hastalar eğer kadın partnerleri çocuk doğurma potansiyelindeyse ve bir doğum kontrol yöntemi kullanmıyorsa, erkek hastalar prezervatif kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Lenalidomid gebelik döneminde uygulandığı takdirde ciddi doğum kusurlarına yol açmaktadır/yol açtığından şüphelenilmektedir.

REVLİMİD gebelik döneminde kontrendikedir (yalnızca kesin bir kontrendikasyon halinde bakınız bölüm 4.3).

Laktasyon dönemi

Lenalidomidin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Bu nedenle lenalidomid tedavisi sırasında emzirmeye ara verilmelidir.

Üreme Yeteneği/Fertilite

Lenalidomid ile hayvanlar üzerinde yapılan fertilite çalışmaları, lenalidomidin fertilite üzerinde hiçbir parental (anneye ait) toksisite ve hiçbir yan etki meydana getirmediğini göstermiştir (bakınız bölüm 5.3).

4.7.   Araç ve makine kullanımı üzerinde etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

İki adet Faz III plasebo-kontrollü çalışmada, multipl myelomlu 353 hastaya lenalidomid/deksametazon kombinasyonu ve 351 hastaya plasebo/deksametazon kombinasyonu uygulanmıştır. Çalışmadaki tedaviye medyan maruz kalma süresi, plasebo/deksametazona (23.1 hafta) kıyasla lenalidomid/deksametazon grubunda (44 .0 hafta) anlamlı şekilde daha uzundur. Bu farklılık, lenalidomid/deksametazona (% 39.7) maruz kalan hastalarda plasebo/deksametazona maruz kalanlardan (% 70.4) daha düşük hastalık ilerlemesine bağlı olarak, çalışma tedavisinin kesilmesi açısından daha düşük orandan sorumludur.

Plasebo/deksametazon grubundaki 288 (% 82) kişiye kıyasla, lenalidomid/deksametazon grubundaki hastaların 325’i (% 92) en az bir advers reaksiyon yaşamıştır.

En şiddetli advers reaksiyonlar şunlardır:

• Venöz tromboembolizm (derin ven trombozu, pulmoner emboli) (bakınız bölüm 4.4)

• Grade (evre) 4 nötropeni (bakınız bölüm 4.4).

Plasebo/deksametazon grubuna kıyasla lenalidomid/deksametazon grubunda anlamlı şekilde daha sık gözlenen advers reaksiyonlar, nötropeni (% 39.4), halsizlik (% 27.2), asteni (% 17.6), kabızlık (% 23.5), kas krampı (% 20.1), trombositopeni (% 18.4), anemi (% 17.0), ishal (% 14.2) ve deri döküntüsüdür (% 10.2).

Lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda görülen advers reaksiyonlar aşağıda sistem, organ sınıfı ve sıklığa göre listelenmektedir. Her bir sıklık gruplaması içinde, advers reaksiyonlar azalan şiddetlilik sırasıyla sunulmaktadır.

Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Olguların çoğunluğunda, iki tedavi kolu arasında spesifik advers olayların insidansında hiçbir anlamlı farklılık bulunmamıştır. Yalnızca * ile işaretli advers reaksiyonlar, plasebo/deksametazon koluna kıyasla lenalidomid/deksametazon kolunda anlamlı şekilde daha sık olarak meydana gelmiştir.

Lenalidomid/deksametazon ile tedavi gören hastalarda gözlenen istenmeyen ilaç reaksiyonları

Enfeksiyonlar ve enfastasyonlar

Yaygın:

Pnömomi*, alt solunum yolu enfeksiyonu, Herpes Zoster, Herpes Simpleks, idrar yolu enfeksiyonu, üst solunum yolu enfeksiyonu, sinüzit, oral kandidiyazis, oral mantar enfeksiyonu

Yaygın olmayan:

Septik şok, menenjit, nötropenik sepsis, sepsis, Escherichia sepsisi, Clostridium difficile sepsisi, Enterobakter bakteremisi, subakut endokardit, bronkopnömoni, lobar pnömoni, bakteriyel pnömoni, pnömokok pnömonisi, Pneumocystis carinii pnömonisi, primer atipik pnömoni, akut bronşit, solunum yolu enfeksiyonu, oftalmik herpes zoster, post-herpetik nevralji, prostat enfeksiyonu, sinobronşit, özofajiyal kandidiyazis, enfektif bursit, erizipel, selülit, diş apsesi, kronik sinüzit, furonkül, püstüler deri döküntüsü, kulak enfeksiyonu, mantar enfeksiyonu, genital kandidiyazis, kandida enfeksiyonu, influenza, tinea, ayakta mantar enfeksiyonu, anal siğiller.

İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (Kist ve polipler dahil olmak üzere)

Yaygın olmayan:

Bazal hücreli karsinom, gliyoblastoma multiforme

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın:

Nötropeni*, trombositopeni*, anemi*

Yaygın:

Febril nötropeni, pansitopeni, lökopeni*, lenfopeni* Yaygın olmayan:

Granülositopeni, hemolitik anemi, otoimmün hemolitik anemi, hemoliz, hiperkoagülasyon, koagülopati, monositopeni, lökositoz, lenfadenopati
Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan:

Edinilmiş hipogamaglobulinemi

Endokrin hastalıkları

Yaygın:

Cushingoid benzeri semptomlar Yaygın olmayan:

Adrenal supresyon, adrenal yetmezlik, edinilmiş hipotirodizm, artan ya da azalan tiroid stimüle edici hormon, kıllanma

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın:

Hiperglisemi, anoreksi, hipokalsemi, hipokalemi, dehidratasyon, hipomagnezemi, sıvı tutulması

Yaygın olmayan:

Metabolik asidoz, diyabetes mellitus, hiponatremi, hiperkalsemi, hiperürisemi, hipoalbüminemi, kaşeksi, isteksizlik, gut, hipofosfatemi, hiperfosfatemi, iştah artışı

Psikiyatrik hastalıklar

Çok yaygın: Uykusuzluk

Yaygın:

Zihin bulanıklığı durumu, halüsinasyonlar, depresyon, agresyon, huzursuzluk, huy değişikliği, anksiyete, sinirlilik, irritabilite, huy geçişleri

Yaygın olmayan:

Psikotik bozukluk, hipomani, delüzyon, mental durum değişikliği, uyku bozukluğu, anormal rüya, depresyonlu ruh hali, algı kırılganlığı, ilgisizlik, libido kaybı, gece kabusu, kişilik değişikliği, panik atak, huzursuzluk

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın:

Serebrovasküler olaylar, senkop, periferik nöropati, nöropati, periferik duyusal nöropati, baş dönmesi, tat alma duyusunun yok olması, tat alma duyusunun bozulması, uyuşma ve karıncılanma hissi, baş ağrısı, titreme*, his azalması*, uyku hali, hafıza zayıflaması

Yaygın olmayan:

İntrakraniyal kanama, intrakraniyal venöz sinüs tromboz, trombotik inme, serebral iskemi, geçici iskemik atak, lökoensefalopati, nörotoksisite, polinöropati, periferik motor nöropati, anormal şekilde duyumsama, ses kaybı, ses bozulması, dikkat bozukluğu, düzensiz kas hareketleri, denge bozukluğu, postural baş dönmesi, yanma hissi, servikal kök ağrısı, istemli hareketlerin bozulması, his azalması, motor disfonksiyon, miyastenik sendrom, ağızda karıncalanma hissi, psikomotor hiperaktivite, koku hissinin kaybı

Göz hastalıkları

Yaygın:

Bulanık görme, katarakt, görme keskinliğinde azalma, artmış lakrimasyon (göz yaşı) Yaygın olmayan:

Körlük, retinal arteriyoskleroz, retinal ven trombozu, keratit, görme bozukluğu, göz kapağı ödemi, konjunktivit, gözde kaşınma, göz kızarıklığı, gözde tahriş, göz kuruluğu

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın:

Vertigo (baş dönmesi) Yaygın olmayan:

İşitme kaybı, hipoakuzi, kulak çınlaması, kulak ağrısı, kulakta kaşıntı

Kardiyak hastalıklar

Yaygın:

Atrial fibrilasyon, çarpıntı (palpitasyon) Yaygın olmayan:

Konjestif kalp yetmezliği, pulmoner ödem, kalp kapak yetmezliği, atrial flutter, aritmi, ventriküler trigemini, bradikardi, taşikardi, QT uzaması, sinüs taşikardisi

Vasküler hastalıklar

Yaygın:

Derin ven trombozu*, uzuvların venöz trombozu, hipotansiyon*, hipertansiyon, ortostatik hipotansiyon, sıcak basması Yaygın olmayan:

Dolaşım bozukluğu, tromboz, iskemi, periferik iskemi, intermitan kladikasyon, filebit, cilt solukluğu, peteşi, hematom, postfilebitik sendrom, trombofilebit, süperfisiyel trombofilebit

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın:

Pulmoner embolizm, solunum güçlüğü*, hareket ile ortaya çıkan solunum güçlüğü, bronşit, öksürük, farenjit, nazofarenjit, ses kısıklığı, hıçkırık

Yaygın olmayan:

Bronkopnönomopati, astım, solunum sıkıntısı, pulmoner konjesyon, plörik ağrı, nazal konjesyon, artmış boğaz salgısı, larinjit, sinüs konjesyonu, sinüs ağrısı, burun akıntısı, boğaz kuruluğu

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın:

Kabızlık, ishal, bulantı, kilo alma ve kiloda artma veya azalma Yaygın:

Kusma, hazımsızlık (dispepsi), üst karın (abdominal) ağrısı, gastrit, karında şişkinlik, karın ağrısı, stomatit (diş eti iltihabı), ağız kuruluğu, mide ya da barsakta gaz

Yaygın olmayan:

Gastrointestinal kanama, peptik ülser kanaması, özofajit, gastroözofajiyel reflu hastalığı, kolit, çekumun iltihabı, gastroduedonit, apityalizm, rektum iltihabı, gastroenterit, özofajiyel ağrı, yutma güçlüğü, yutarken ağrı, hemoroid, epigastrik rahatsızlık, aftöz ağız iltihabı, dudak iltihabı, dilde ağrı, diş eti iltihabı, dudakta yara, dilde yara, oral ağrı, diş ağrısı, diş hassasiyeti, diş eti kanaması, oral hissizlik, dudak ağrısı, dilde kalınlaşma

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın olmayan:

Anormal karaciğer fonksiyon testleri, artmış alanin aminotransferaz, artmış aspartat aminotransferaz, artmış kan bilirubini

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Deri döküntüsü*

Yaygın:

Yüzde ödem, cilt kuruluğu, kaşıntı*, eritem, follikülit, deride hiperpigmentasyon, döküntü, terlemede artma, gece terlemesi, alopesi

Yaygın olmayan:

Eri tema nodosum, ürtiker, egzema, eritrozis, eritomatöz deri döküntüsü, kaşıntılı deri döküntüsü, papüler deri döküntüsü, hiperkeratoz, deride morarmalar, deride fisürler, akne, dermatitis akneiforme, liken sklerozus, dekübitus ülseri, pigmente dudak, prurigo, rosasea, fotosensitivite reaksiyonu, seboreik dermatit, deride yanma hissi, deride deskuamasyon, deride renk değişikliği

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Çok yaygın:

Kas krampı*, kas güçşüzlüğü

Yaygın:

Steroid miyopatisi, miyopati, kas ağrısı, eklem ağrısı, sırt-bel ağrısı, kemik ağrısı, bacaklarda, kollarda ağrı, göğüs duvarında ağrı, periferik şişkinlik

Yaygın olmayan:

Osteonekroz, kaslarda atrofi, kas zayıflığına neden olan nöropati, ayaklarda ağrı, kas spazmı, kas-iskelet ağrısı, gece krampları, kasık ağrısı, çene ağrısı, boyun ağrısı, spondilit, eklem sertliği, eklemlerde şişme, kas-iskelet sertliği, uzuvlarda rahatsızlık, ayak parmağı deformiteleri, lokal şişlik

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın:

Böbrek yetmezliği Yaygın olmayan:

Akut böbrek yetmezliği, sık idrara çıkma, renal tübüler nekroz, sistit, hematüri, üriner retansiyon, çok idrar çıkarma, edinilmiş Fanconi sendromu, idrar kaçırma, poliüri, artmış kan üresi, artmış kan kreatinini, gece işemesi (noktüri)

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın:

Erektil disfonksiyon, jinekomasti, düzensiz adet görme, cinsel organda ağrı

Konjenital ve kalıtımsal/genetik hastalıklar

Yaygın olmayan: Kromozom anomalisi

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın:

Yorgunluk*, halsizlik*, periferik ödem Yaygın:

Ateş hali, sertlik, mukozal inflamasyon, ödem, letarji, kırıklık Yaygın olmayan:

Yüksek ateş, göğüs ağrısı, göğüste sıkışma, ağrı, yürüme güçlüğü, anormal denge, susama, göğüste baskı hissi, soğukluk hissi, gergin hissi, grip-benzeri hastalık, submandiblar kitle, düşme, iyileşmede gecikme

Araştırmalar

Yaygın olmayan:

Uzamış protrombin zamanı, uzamış aktive kısmi tromboplastin zamanı, artmış Uluslararası Normalleştirilmiş Oran (INR), artmış kan alkalen fosfatazı, artmış kan laktat dehidrogenazı, artmış C-Reaktif Protein, pozitif Sitomagalovirus antikoru

Yaralanma ve zehirlenme

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Her ne kadar doz aralığı çalışmalarında bazı hastalar 50 mg’a kadar doza maruz kalmışlarsa da, multipl myelomlu hastalarda lenalidomid doz aşımının tedavisi konusunda hiçbir özel deneyim bulunmamaktadır. Bu çalışmalardaki doz kısıtlayıcı toksisite hematolojiktir. Aşırı doz durumunda, destekleyici tedaviler önerilir.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.