5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antihemorajikler, diğer sistemik hemostatikler ATC kodu: B02BX05

Etki mekanizması

Trombopoietin (TPO) megakaryopoez ve trombosit üretiminde etkili olan temel sitokin olup trombopoietin reseptör için (TPO-R) endojen liganddır. Eltrombopag insan TPO-R'nin transmembran bölgesi ile etkileşime girmekte ve endojen trombopoietin (TPO) ile benzer olan ancak aynı olmayan sinyalleme kaskadlarını başlatarak proliferasyonu ve kemik iliği progenitör hücrelerinden farklılaşmasını indüklemektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

İmmün (primer) trombositopeni (ITP) çalışmaları

Eltrombopag güvenliliği ve etkililiği daha önce tedavi uygulanan ITP'li yetişkin hastalarda yapılan iki faz III, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışma (RAISE [TRA102537] ve [TRA100773B]) ve iki açık çalışmada (REPEAT [TRA108057] ve EXTEND [TRA105325])

değerlendirilmiştir. Genel anlamda eltrombopag 277 ITP hastasına en az 6 ay ve 202 hastaya en az 1 yıl uygulanmıştır. Devam etmekte olan açık etiketli, kontrollü olmayan çalışma TAPER (CETB115J2411), ilk kortikosteroid tedavisine yanıt vermeyen veya relaps gösteren yetişkin ITP hastalarında tedavinin kesilmesinden sonra eltrombopag'ın sürekli remisyon sağlama yeteneğini değerlendirmektedir. Bu çalışmada tanıdan itibaren geçen süreye bakılmaksızın 105 ITP hastasına eltrombopag uygulanmıştır.

Çift kör plasebo kontrollü çalışmalar

RAISE: 197 ITP hastası eltrombopag (n=135) veya plasebo (n=62) uygulanmak üzere 2:1 oranında randomize edilmiş ve randomizasyon splenektomi durumu, başlangıçta ITP ilacı kullanımı ve bazal trombosit sayımına göre basamaklandırılmıştır. Eltrombopag dozu bireysel trombosit sayılarına göre 6 aylık tedavi periyodunda ayarlanmıştır. Tüm hastalarda eltrombopag 50 mg dozu ile tedavi başlatılmıştır. 29. günden tedavi bitimine kadar eltrombopag grubundaki hastaların %15 ila %28'i ≤ 25 mg dozunda tutulmuş ve %29 ila %53'üne 75 mg dozu verilmiştir.

Buna ek olarak deneklerin eş zamanlı kullandıkları ITP ilaçlarının dozunun azaltılmasına ve bölgesel standart tedavi uyarınca kurtarma tedavisi görmesine izin verilmiştir. Her tedavi grubunda hastaların yarısından fazlasında daha önce ≥ 3 ITP tedavisi vardı ve %36'sı önceden splenektomi uygulanmıştır.

Medyan trombosit sayımı başlangıçta her iki tedavi grubunda 16.000/mikrolitre olup eltrombopag grubunda 15. günden başlanarak tüm tedavi vizitlerinde 50.000/mikrolitre değerinin üstünde kalırken plasebo grubunda ortalama trombosit sayımları çalışma boyunca 30.000/mikrolitre değerinin altında kalmıştır.

Kurtarma ilacı olmadan 50.000-400.000/mikrolitre aralığındaki trombosit sayımı yanıtları 6 aylık tedavi periyodunda eltrombopag verilen grupta anlamlı ölçüde daha fazla hastada sağlanmıştır, p < 0,001. Eltrombopag grubundaki hastaların %54 ve plasebo grubundaki hastaların %13'ünde 6 haftalık tedaviden sonra bu yanıt düzeyi sağlanmıştır. Çalışma boyunca benzer bir trombosit yanıtı korunmuş olup 6 aylık tedavi bitiminde hastaların %52 ve

%16'sında yanıt elde edilmiştir.

Tablo 3: RAISE çalışmasındaki sekonder etkililik bulguları

	Eltrombopag N=135	Plasebo N=62
Önemli sekonder sonlanma noktaları
Trombosit sayımı ≥ 50.000-400.000/mikrolitre olan hastaların kümülatif sayısı, Ortalama (SS)	11,3 (9,46)	2,4 (5,95)
Değerlendirmelerin ≥ %75'inde hedef aralıkta olan hastalar (50.000 ila 400.000/mikrolitre), n (%) P-değeri	51 (38)	4 (7)
	< 0,001
6 aylık sürede herhangi bir zamanda kanama (WHO Grade 1-4) gelişen hastalar, n (%) P-değeri	106 (79)	56 (93)
	0,012

6 aylık sürede herhangi bir zamanda kanama (WHO Grade 2-4) gelişen hastalar, n (%) P-değeri	44 (33)	32 (53)
	0,002
Kurtarma tedavisi gereken hastalar, n (%) P-değeri	24 (18)	25 (40)
	0,001
Başlangıçta ITP tedavisi gören hastalar (n)	63	31
Başlangıçta tedavisini kesmek veya dozunu azaltmak isteyen hastalar, n (%) P-değeri	37 (59)	10 (32)
	0,016

a - Randomizasyon basamaklandırma değişkenleri için ayarlanmış lojistik regresyon modeli

b - Başlangıçta ITP ilacı kullanan eltrombopag grubundaki 21/63 (%33) hastada tüm başlangıç ITP ilaçları kalıcı olarak kesilmiştir.

Başlangıçta her tedavi grubunda ITP hastalarının %70'inden fazlası herhangi bir kanama (WHO Grade 1-4) ve %20'den fazlası klinik açıdan anlamlı kanama (WHO Grade 2-4) bildirmiştir. Herhangi bir kanama (Grade 1-4) ve klinik açıdan anlamlı kanama bildirilen (Grade 2-4) hastaların oranı eltrombopag grubunda 6 aylık tedavi periyodu boyunca 15. günden tedavi bitimine kadar başlangıca göre yaklaşık %50 azalmıştır.

TRA100773B: TRA100773B çalışmasında primer etkinlik sonlanma noktası trombosit sayısında başlangıçtaki < 30.000/mikrolitre değerinden 43. günde ≥ 50.000/mikrolitre değerine yükselme elde edilen ITP hastaları olarak tanımlanan yanıt veren hastaların oranıydı; trombosit sayısının > 200.000/mikrolitre olması nedeniyle tedavinin erken sonlandırıldığı hastalar yanıt vermiş olarak kabul edilmiş olup başka herhangi bir nedenle tedavinin kesildiği hastalar trombosit sayısı açısından tedaviye yanıt vermemiş olarak değerlendirilmiştir. Daha önce kronik ITP tedavisi gören toplam 114 denek eltrombopag (n=76) ve plasebo (n=38) uygulanmak üzere 2:1 oranında randomize edilmiştir.

Tablo 4: TRA100773B çalışmasındaki etkililik bulguları

	Eltrombopag N=74	Plasebo N=38
Önemli primer sonlanma noktaları
Etkinlik analizi için uygun, n	73	37
Trombosit sayımı 42. dozlam gününe kadar ≥ 50.000/mikrolitre olan hastalar (başlangıçtaki < 30.000/mikrolitre sayımına kıyasla), n (%) P değeri	43 (59)	6 (16)
	< 0,001
Önemli sekonder sonlanma noktaları

43. günde kanama değerlendirmesi yapılan hastalar, n	51	30
Kanama (WHO Grade 1-4) n (%) P değeri	20 (39)	18 (60)
	0,029

a - Randomizasyon basamaklandırma değişkenleri için ayarlanmış lojistik regresyon modeli

Gerek RAISE gerekse TRA100773B'de, plaseboya kıyasla eltrombopaga yanıt, ITP ilaç kullanımından, splenektomi durumundan ve randomizasyon zamanındaki başlangıç trombosit değerinden (≤ 15.000/mikrolitre, > 15.000/mikrolitre) bağımsız olarak benzer olmuştur.

RAISE ve TRA100773B çalışmalarında başlangıç trombosit sayısı ≤ 15.000/mikrolitre olan ITP hastalarının bulunduğu alt grupta ortalama trombosit sayıları hedef düzeye erişmemiştir (> 50.000/mikrolitre) ancak her iki çalışmada eltrombopag verilen hastaların %43'ünde 6 haftalık tedaviden sonra yanıt alınmıştır. Buna ek olarak RAISE çalışmasında başlangıçta trombosit sayısı ≤ 15.000/mikrolitre olan ve eltrombopag tedavisi gören hastaların %42'sinde

6 aylık tedavi bitiminde yanıt elde edilmiştir. RAISE çalışmasında eltrombopag verilen hastaların %42 ila %60'ı 29. günden tedavi bitimine kadar 75 mg dozunu kullanmıştır.

Açık etiketli kontrollü olmayan çalışmalar

REPEAT (TRA108057): Bu açık etiketli, tekrarlı doz çalışması (6 haftalık 3 kür ve bunun takiben ilaç verilmeyen 4 haftalık periyod) çoklu eltrombopag kürü ile epizodik kullanımda yanıt kaybı olmadığını göstermiştir.

EXTEND (TRA105325): Açık etiketli uzatma çalışmasında eltrombopag 302 ITP hastasına uygulanmış, 218 hasta 1 yılı, 180 hasta 2 yılı, 107 hasta 3 yılı, 75 hasta 4 yılı, 34 hasta 5 yılı ve

18 hasta 6 yılı tamamlamıştır. Medyan başlangıç trombosit sayısı, eltrombopag uygulamasından önce 19.000/µL olmuştur. Çalışmanın 1, 2, 3, 4, 5, 6 7. yıllarındaki medyan başlangıç trombosit sayıları ise sırasıyla 85.000/µL, 85.000/µL, 105.000/µL, 64.000/µL, 75.000/µL, 119.000/µL ve 76.000/µL bulunmuştur.

TAPER (CETB115J2411): Bu açık etiketli faz II çalışması, tanıdan bu yana geçen zamandan bağımsız olarak ilk kortikosteroid yetmezliğinden sonra eltrombopag ile tedavi edilen ITP hastalarını içerir. Çalışma, Doğu-/Güneydoğu-Asyalı kökenli hastalar için günde bir kez 50 mg veya günde bir kez 25 mg eltrombopag ile tedaviye başlayan 105 hastayı kaydetmiştir. Eltrombopag dozu, trombosit sayısının ≥ 100.000/μL olması hedefiyle, bireysel trombosit sayımlarına göre tedavi süresi boyunca ayarlanmıştır.

En az 6 ay takibi olan hastaları (n=82) veya 6. aydan önce çalışmayı bırakan hastaları içeren bir özel durum analizi yapılmıştır. Hastaların yüzde kırk altısının (n=38) ITP süresi < 3 ay, %22 (n=18) 3 ila < 6 ay, %20 (n=16) 6 ila ≤ 12 ay ve %12 (n=10) > 12 ay bulunmuştur.

9. haftaya kadar en az bir kez ≥ 50.000/μL trombosit sayısı olarak tanımlanan trombosit sayısı yanıtı, yeni tanı konan hastaların %82'sinde (%95 CI:%66 ila %92), (ITP süresi < 3 ay),

%94'ünde (%95 CI: %73 ila %100 ve %94 (%95 CI:%70 ila %100) kalıcı ITP hastalarında (ITP süresi sırasıyla 3 ila < 6 ay ve 6 ila < 12 ay) olmuştur.

Yeni tanı konmuş ve ısrarcı ITP hastalarında 9. haftaya kadar en az bir kez ≥ 100.000/μL trombosit sayısı olarak tanımlanan tam yanıt oranı %69 ila %78 arasında değişmiştir. Çalışmanın ilk 6 ayı boyunca 8 ardışık değerlendirmeden en az 6'sında trombosit sayısı

≥ 50.000/μL olarak tanımlanan kalıcı trombosit sayısı yanıtının oranı, yeni tanı konmuş ve inatçı ITP hastalarında %69 ila %83 arasında değişmiştir.

DSÖ Kanama Ölçeği ile değerlendirildiğinde, yeni teşhis edilmiş ve 4. haftada kanaması olmayan inatçı ITP hastalarının oranı, başlangıçtaki %40 ila %61'e kıyasla %85 ila %94 arasında değişmiştir.

Eltrombopagın güvenliliği, tüm ITP kategorilerinde tutarlıdır ve bilinen güvenlilik profiliyle uyumlu bulunmuştur.

Eltrombopag ile diğer tedavi seçeneklerini (örn., splenektomi) karşılaştıran çalışmalar gerçekleştirilmemiştir. Tedaviye başlamadan önce eltrombopagın uzun vadedeki güvenliliği göz önünde bulundurulmalıdır.

Pediyatrik popülasyon (1-17 yaş arası)

Eltrombopagın pediyatrik hastalardaki güvenliliği ve etkililiği iki çalışmada incelenmiştir. TRA115450 (PETIT2): Birincil sonlanma noktası, çift kör randomize dönemde 5 ile 12. haftalar arasında 8 haftanın en az 6'sında (kurtarıcı tedavi olmadan) ≥ 50.000/mikrolitre trombosit sayısına ulaşan, plasebo karşısında eltrombopag ile tedavi edilen hasta oranı olarak tanımlı kalıcı yanıt olmuştur. Hastalar en az 1 yıl önce kronik ITP tanısı almıştır ve önceki en az bir ITP tedavisine yanıt vermemiş ya da bu tedavi altında nüks yaşamış veya tıbbi bir nedenle başka ITP tedavilerine devam edememiştir ve trombosit sayıları < 30.000/mikrolitre olmuştur. 92 hastanın bulunduğu 3 yaş grubu sınıfına göre (2:1) eltrombopaga (n=63) veya plaseboya (n=29) randomize edilmiştir. Eltrombopag dozu, hasta bazında trombosit sayısı doğrultusunda ayarlanabilmiştir.

Genel olarak, plaseboya (%3) kıyasla eltrombopag (%40) hastalarının istatistiksel olarak anlamlı daha büyük bir oranı birincil sonlanma noktasına ulaşmış olup (Olasılık oranı: 18 [%95 GA 2,3; 140,9] p < 0,001) bu durum üç yaş grubunda da benzer bulunmuştur (Tablo 5).

Tablo 5: Kronik ITP'li pediyatrik hastalarda yaş grubuna göre kalıcı trombosit yanıtı

	Eltrombopag n/N (%) [%95 GA]	Plasebo n/N (%) [%95 GA]
Grup 1 (12 ila 17 yaş)	9/23 (%39) [%20, %61]	1/10 (%10) [%0, %45]

Grup 2 (6 ila 11 yaş)	11/26 (%42) [%23, %63]	0/13 (%0) [N/A]
Grup 3 (1 ila 5 yaş)	5/14 (%36) [%13, %65]	0/6 (%0) [N/A]

Randomize dönem süresince plasebo ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak daha az sayıda eltrombopag hastasında kurtarma tedavisi gerekmiştir (%19 [12/63] karşısında %24 [7/29], p=0,032).

Başlangıçta eltrombopag grubundaki hastaların %71'i ve plasebo grubundakilerin %69'u herhangi bir kanama bildirmiştir (WHO Derece 1-4). Hafta 12'de herhangi bir kanama bildiren eltrombopag hastalarının oranı, başlangıca göre yarı yarıya azalmıştır (%36). Diğer yandan hafta 12'de plasebo hastalarının %55'i herhangi bir kanama bildirmiştir.

Hastaların sadece çalışmanın açık etiketli fazında başlangıçtaki ITP tedavilerini azaltma ya da bırakmalarına izin verilmiştir ve hastaların %53'ü (8/15), ağırlıklı olarak kortikosteroidler olmak üzere başlangıçtaki ITP tedavisini kurtarma tedavisine gerek duymadan azaltabilmiş (n=l) ya da bırakabilmiştir (n=7).

TRA108062 (PETIT): Birincil sonlanma noktası, randomize dönemde 1 ile 6. haftalar arasında en az bir seferinde ≥ 50.000/mikrolitre trombosit sayısına ulaşan hasta oram olmuştur. Hastalar,

< 30.000/mikrolitre trombosit sayısı (n=67) ile önceki en az bir ITP tedavisine yanıt vermemiş ya da bu tedavi altında nüks yaşamıştır. Çalışmanın randomize dönemi sırasında hastalar üç yaş grubu sınıfına göre (2:1) eltrombopaga (n=45) veya plaseboya (n=22) randomize edilmiştir. Eltrombopag dozu, hasta bazında trombosit sayısı doğrultusunda ayarlanabilmiştir.

Genel olarak, plasebo hastalarına (%32) kıyasla eltrombopag hastalarının (%62) istatistiksel olarak anlamlı daha büyük bir oranı birincil sonlanma noktasına ulaşmıştır (Olasılık oranı: 4.3 [%95 GA: 1,4; 13,3] p=0,011).

PETIT 2 çalışmasında 24 haftanın 20'si ve PETIT çalışmasında 24 haftanın 15'i süresince, başlangıçta yanıt veren hastaların %50'sinde kalıcı yanıt görülmüştür.

Kronik hepatit C ile ilişkili trombositopeni çalışmaları

HCV enfeksiyonu olan hastalarda trombositopeni tedavisi için eltrombopagın etkililiği ve güvenliği iki randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada değerlendirilmiştir. ENABLE 1, antiviral tedavi için peginterferon alfa-2a artı ribavirin kullanırken ENABLE 2, peginterferon alfa-2b artı ribavirin kullandı. Hastalara doğrudan etkili antiviral ajanlar verilmedi. Her iki çalışmada da trombosit sayısı < 75.000/µL olan hastalar kaydedilmiş ve trombosit sayısı (< 50.000/µL ve ≥ 50.000/µL ila < 75.000/µL), HCV RNA taraması (< 800.000 IU/mL ve

≥ 800.000 IU/mL) ve HCV genotipine göre (genotip 2/3 ve genotip 1/4/6) sınıflandırılmıştır.

Temel hastalık özellikleri her iki çalışmada da benzerdi ve kompanse sirotik HCV hasta popülasyonu ile benzerdi. Hastaların çoğunluğu HCV genotip 1 (%64) idi ve köprüleşen fibrozu/sirozu vardı. Hastaların yüzde otuz biri, başta pegile interferon artı ribavirin olmak üzere önceki HCV tedavileri ile tedavi edilmişti. Her iki tedavi grubunda medyan başlangıç trombosit sayısı 59.500/µL idi: Çalışmaya alınan hastaların %0,8, %28 ve %72'sinde trombosit sayıları sırasıyla < 20.000/µL, < 50.000/µL ve ≥ 50.000/µL idi.

Çalışmalar, antiviral öncesi tedavi aşaması ve antiviral tedavi aşaması olmak üzere iki aşamadan oluşuyordu. Antiviral tedavi öncesi aşamada, hastalara trombosit sayısını ENABLE 1 için ≥ 90.000/µL ve ENABLE 2 için ≥ 100.000/µL'ye çıkarmak için açık etiketli eltrombopag verildi. Hedef trombosit sayısına ulaşmak için medyan süre ≥ 90.000/µL ( ENABLE 1) veya

≥ 100.000/µL (ENABLE 2) 2 haftadır.

Her iki çalışma için de birincil etkinlik son noktası, planlanan tedavi süresinin tamamlanmasından 24 hafta sonra saptanabilir HCV-RNA'sı olmayan hastaların yüzdesi olarak tanımlanan sürekli virolojik yanıt (SVR) olmuştur.

Her iki HCV çalışmasında, plasebo ile tedavi edilenlere (n=65, %13) kıyasla eltrombopag ile tedavi edilen hastaların (n=201, %21) önemli ölçüde daha büyük bir kısmı SVR elde etmiştir (bkz. Tablo 6). SVR'ye ulaşan hastaların oranındaki iyileşme, randomizasyon katmanındaki (başlangıç trombosit sayısı (< 50.000'e karşı > 50.000), viral yük (< 800.000 IU/mL'ye karşı

≥ 800.000 IU/mL) ve genotipteki tüm alt gruplarda tutarlı görülmüştür. (2/3'e karşı 1/4/6).

Tablo 6: ENABLE 1 ve ENABLE 2'deki HCV'li hastaların virolojik cevabı

	Toplanmış veri		ENABLE 1		ENABLE 2
Antiviral tedaviye başlayan ve hedef trombosit sayısına ulaşan hastalar	1.439/1.520 (%95)		680/715(%95)		759/805 (%94)
	Eltrombopag	Plasebo	Eltrombopag	Plasebo	Eltrombopag	Plasebo
Antiviral tedavi fazına giren hastaların toplam sayısı	n=956	n=485	n=450	n=232	n=506	n=253
	Virolojik cevaba ulaşan hastaların yüzdesi
SVR Toplamı	21	13	23	14	19	13

HCV, RNA genotipi
Genotip 2/3	35	25	35	24	34	25
Genotip 1/4/6	15	8	18	10	13	7
Albümin seviyeleri
≤ 35g/L	11	8
> 35g/L	25	16
MELD skoru
≥ 10	18	10
< 10	23	17

a Peginterferon alfa-2a (1/4/6 genotipleri için 48 hafta boyunca haftada bir kez 180 µg; genotip 2/3 için 24 hafta) artı ribavirin (ağızdan 2 bölünmüş dozda günde 800 ila 1200 mg) ile kombinasyon halinde verilen eltrombopag

b Peginterferon alfa-2b (genotip 1/4/6 için 48 hafta boyunca haftada bir kez 1,5 µg/kg; genotip 2/3 için 24 hafta) artı ribavirin (2 bölünmüş dozda oral yoldan 800 ila 1400 mg) ile kombinasyon halinde verilen eltrombopag

c Hedef trombosit sayısı ENABLE 1 için ≥ 90.000/µL ve ENABLE 2 için ≥ 100.000/µL idi. ENABLE 1 için 682 hasta antiviral tedavi fazına randomize edildi; ancak 2 hasta daha sonra antiviral tedavi almadan önce onayını geri çekti

d plaseboya karşı eltrombopag için p değeri < 0,05

e ENABLE 1 ve ENABLE 2'ye katılan hastaların %64'ü genotip 1 idi

f post-hoc analizler

Çalışmaların diğer ikincil bulguları arasında şunlar vardı: Plaseboya kıyasla eltrombopag ile tedavi edilen önemli ölçüde daha az hasta antiviral tedaviyi erken bıraktı (%45'e karşı %60, p =< 0,0001). Eltrombopag kullanan hastaların daha büyük bir kısmında, plaseboya kıyasla herhangi bir antiviral doz azaltımı gerekmedi (%45'e karşı %27). Eltrombopag tedavisi, peginterferon dozunun azaltılmasını geciktirdi ve azalttı.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

TRA100773A ve TRA100773B çalışmalarındaki 88 hastada elde edilen plazma eltrombopag konsantrasyon-zaman verileri bir popülasyon PK analizindeki 111 sağlıklı erişkin denekte elde edilen veriler ile birleştirilmiştir. ITP hastaları için plazma eltrombopag EAAve Chesaplamaları sunulmaktadır (Tablo 7).

Tablo 7: ITP'li erişkinlerde kararlı durum plazma eltrombopag farmakokinetik parametrelerinin geometrik ortalaması (%95 güven aralığı)

Eltrombopag Dozu günde bir kez	N	EAA, mikrogram.s/mL	C, mikrogram./mL
30 mg	28	47 (39,58)	3,78 (3,18, 4,49)
50 mg	34	108 (88,134)	8,01 (6,73, 9,53)
75 mg	26	168 (143,198)	12,7 (11,0, 14,5)

a – Popülasyon PK post-hoc hesaplamalarına dayalı EAAve C

TPL103922/ENABLE 1 ve TPL108390/ENABLE 2 faz III çalışmalarına kayıtlı HCV'li 590 hastada toplanan plazma eltrombopag konsantrasyon-zaman verileri, bir popülasyon PK analizinde faz II çalışma TPL102357'ye kayıtlı HCV'li hastalardan ve sağlıklı yetişkin deneklerden alınan verilerle birleştirildi. Faz III çalışmalarına kayıtlı HCV'li hastalar için plazma eltrombopag Cve EAAtahminleri, Tablo 8'de çalışılan her doz için sunulmuştur.

Tablo 8: Kronik HCV'li hastalarda geometrik ortalama (%95 GA) kararlı durum plazma eltrombopag farmakokinetik parametreleri

Eltrombopag Dozu (günde bir)	N	EAA (µ.h/mL)	C (µ.h/mL)
25 mg	330	118 (109;128)	6,40 (5,97; 6,86)
50 mg	119	166 (143; 192)	9,08 (7,96; 10,35)
75 mg	45	301 (250; 363)	16,71 (14,26; 19,58)
100 mg	96	354 (304; 411)	19,19 (16,81; 21,91)

Veriler geometrik ortalama (%95 GA) olarak sunulur.

EAAve C, her hasta için verilerdeki en yüksek dozda popülasyon PK post-hoc tahminlerine dayanır.

Emilim:

Eltrombopag, oral uygulamadan 2 ila 6 saat sonra oluşan bir pik konsantrasyonla emilir. Eltrombopagın antasitler ve süt ürünleri ve mineral takviyeleri gibi çok değerlikli katyonlar içeren diğer ürünlerle birlikte uygulanması, eltrombopag maruziyetini önemli ölçüde azaltır (bkz. Bölüm 4.2). Yetişkinlerde yapılan göreceli bir biyoyararlanım çalışmasında, oral süspansiyon için eltrombopag tozu, film kaplı tablet formülasyonundan %22 daha yüksek plazma EAAsağladı.

Dağılım:

Eltrombopag insanlarda plazma proteinlerine, esas olarak albümine, yüksek oranda (> %99,9) bağlanmaktadır. Eltrombopag BCRP için bir substrat olmakla birlikte P-glikoprotein veya OATP1B1 için bir substrat değildir.

Biyotransformasyon:

Eltrombopag temelde bölünme, oksidasyon ve konjugasyon yolakları ile glukuronik asit, glutatiyon veya sistein aracılığıyla metabolize edilmektedir. İnsanlarda yapılan bir radyo işaretli çalışmada eltrombopag plazma radyokarbon EAA'nın yaklaşık %64'ünü oluşturmuştur. Ayrıca glukuronidasyon ve oksidasyon aracılığıyla oluşan minör metabolitler saptanmıştır. İn vitro çalışmalar, CYP1A2 ve CYP2C8'in eltrombopagın oksidatif metabolizmasından sorumlu olduğunu ileri sürmektedir. Glukuronidasyon için sorumlu olan üridin difosfoglukuronil transferaz UGT1A1 ve UGT1A3 tanımlanmış olup bölünme yolağı için, alt gastrointestinal kanaldaki bakterilerin sorumlu olabileceği belirtilmiştir.

Eliminasyon:

Emilen eltrombopag yoğun şekilde metabolize edilmektedir. Eltrombopag atılımının temel yolağı feçes (%59) olup dozun %31'i idrarda metabolitler olarak saptanmıştır. Değişmemiş ana bileşik (eltrombopag) idrarda saptanmamıştır. Feçes yoluyla atılan değişmemiş eltrombopag dozun yaklaşık %20'sini oluşturmaktadır. Eltrombopagın plazma eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 21-32 saattir.

Farmakokinetik etkileşimler

İnsanlarda radyo işaretli eltrombopag ile yapılan bir çalışmaya göre glukuronidasyon eltrombopag metabolizmasında minör bir rol oynamaktadır. İnsan karaciğer mikrozomları ile yapılan çalışmalarda eltrombopag glukuronidasyonundan sorumlu enzimler olarak UGT1A1 ve UGT1A3 tanımlanmıştır. Eltrombopag in vitro ortamda bazı UGT enzimlerini inhibe etmektedir. Eltrombopag ve birlikte uygulanması olası ilaçların glukuronidasyonunda bireysel UGT enzimlerinin katkısı sınırlı olduğundan glukuronidasyonu içeren klinik açıdan anlamlı ilaç etkileşimleri beklenmemektedir.

Eltrombopag dozunun yaklaşık %21'i oksidatif metabolizmaya maruz kalabilir. İnsan karaciğer mikrozomları ile yapılan çalışmalarda eltrombopag oksidasyonu için sorumlu enzimler olarak CYP1A2 ve CYP2C8 tanımlanmıştır. Eltrombopag in vitro ve in vivo verilere göre CYP enzimlerini inhibe etmez veya indüklemez (bkz. Bölüm 4.5).

İn vitro çalışmalar eltrombopagın bir OATP1B1 ve BCRP taşıyıcı inhibitörü olduğunu ve eltrombopagın bir klinik ilaç etkileşim çalışmasında OATP1B1 ve BCRP substratı rosuvastatin maruziyetini artırdığını göstermektedir (bkz. Bölüm 4.5). Eltrombopag klinik çalışmalarında statinlerin dozunun %50 azaltılması önerilmektedir.

Eltrombopag demir, kalsiyum, magnezyum, alüminyum, selenyum ve çinko gibi polivalan katyonlar ile şelat oluşturmaktadır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

İn vitro çalışmalar, eltrombopagın organik anyon taşıyıcı polipeptit OATP1B1 için bir substrat olmadığını, ancak bu taşıyıcının bir inhibitörü olduğunu göstermiştir (ICdeğeri 2,7 µM (1,2 µg/mL). İn vitro çalışmalar ayrıca eltrombopagın meme kanseri direnç proteini (BCRP) substratı ve inhibitörü (2,7 µM ICdeğeri (1,2 µg/mL) olduğunu göstermiştir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

İnsanlarda uygulandıktan sonra eltrombopag mutlak oral biyoyararlanımı gösterilmemiştir. Üriner atılım ve feçeste elimine edilen metabolitlere göre 75 mg eltrombopag çözeltisinin tek doz olarak uygulanmasını takiben ilaç ile ilişkili materyalin oral biyoyararlanımı en az %52 olduğu hesaplanmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Eltrombopag farmakokinetiği böbrek yetmezliği bulunan erişkin hastalara eltrombopag uygulandıktan sonra incelenmiştir. Tek doz 50 mg uygulandıktan sonra eltrombopag EAAdeğeri sağlıklı gönüllülere kıyasla hafif ila orta şiddette böbrek yetmezliği olan deneklerde %32 ila %36 daha düşük olup şiddetli böbrek yetmezliği olan deneklerde %60 daha düşüktür. Böbrek yetmezliği bulunan hastalar ile sağlıklı gönüllüler arasında maruziyette anlamlı bir örtüşme ve belirgin değişkenlik mevcuttur. Proteine yüksek oranda bağlanan bu tıbbi ürün için bağlanmamış eltrombopag (aktif) konsantrasyonları ölçülmemiştir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda eltrombopag dikkatli kullanılmalı ve hastalar örneğin serum kreatinin testi ve/veya idrar analizi yapılarak yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2). Eltrombopagın etkililiği ve güvenliliği hem orta ve ağır düzeyde böbrek yetmezliği hem de karaciğer bozukluğu olan hastalarda saptanmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Eltrombopag farmakokinetiği karaciğer yetmezliği bulunan erişkin hastalara eltrombopag uygulandıktan sonra incelenmiştir. Tek doz 50 mg uygulandıktan sonra eltrombopag EAAdeğeri sağlıklı gönüllülere kıyasla hafif karaciğer yetmezliği olan deneklerde %41 daha yüksek olup orta şiddette ila şiddetli karaciğer yetmezliği olan deneklerde %80 ila %93 daha yüksektir. Karaciğer yetmezliği bulunan hastalar ile sağlıklı gönüllüler arasında maruziyette anlamlı bir örtüşme ve 24 belirgin değişkenlik mevcuttur. Proteine yüksek oranda bağlanan bu tıbbi ürün için bağlanmamış eltrombopag (aktif) konsantrasyonları ölçülmemiştir.

Tekrarlanan uygulamayı takiben karaciğer yetmezliğinin eltrombopag farmakokinetiği üzerindeki etkisi, 28 sağlıklı yetişkin ve karaciğer yetmezliği olan 714 hastada (673 HCV'li hasta ve başka bir etiyolojiye sahip kronik karaciğer hastalığı olan 41 hasta) bir popülasyon farmakokinetik analizi kullanılarak değerlendirildi. 714 hastanın 642'sinde hafif karaciğer yetmezliği, 67'sinde orta derecede karaciğer yetmezliği ve 2'sinde şiddetli karaciğer yetmezliği vardı. Sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında, hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda plazma eltrombopag EAAdeğerleri yaklaşık %111 (%95 GA: %45 ila %283) ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda plazma eltrombopag EAAdeğerleri yaklaşık olarak %183 (%95 GA: %90 ila %459) daha yüksekti.

Bu nedenle eltrombopag, beklenen yarar portal venöz tromboz için tanımlanan riskten daha fazla olmadıkça karaciğer yetmezliği olan ITP hastalarında (Child-Pugh skoru ≥ 5) kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Irk:

Doğu-Asya ırkının eltrombopag farmakokinetiği üzerindeki etkisi 111 sağlıklı erişkin (31 Doğu-Asyalı) ve 88 ITP hastasında (18 Doğu-Asyalı) yapılan bir popülasyon farmakokinetik analizi kullanılarak değerlendirilmiştir. Popülasyon farmakokinetik analizi hesaplamalarına göre Doğu-Asyalı ITP hastalarında temelde beyaz ırktan olan Doğu-Asyalı olmayan hastalara kıyasla eltrombopag EAAdeğerleri vücut ağırlığı farklarına göre bir ayarlama olmaksızın yaklaşık %49 daha yüksektir (bkz. Bölüm 4.2).

Doğu/Güneydoğu-Asya etnik kökeninin eltrombopag farmakokinetiği üzerindeki etkisi, HCV'li 635 hastada (145 Doğu Asyalı ve 69 Güneydoğu Asyalı) bir popülasyon farmakokinetik analizi kullanılarak değerlendirilmiştir. Popülasyon farmakokinetik analizinden elde edilen tahminlere dayalı olarak, Doğu/Güneydoğu-Asyalı hastalar, ağırlıklı olarak Beyaz ırktan olan diğer ırklardan hastalara kıyasla yaklaşık %55 daha yüksek plazma eltrombopag EAAdeğerlerine sahiptir (bkz. Bölüm 4.2).

Cinsiyet:

Cinsiyetin eltrombopag farmakokinetiği üzerindeki etkisi 111 sağlıklı erişkin (14 kadın) ve 88 ITP hastasında (57 kadın) yapılan bir popülasyon farmakokinetik analizi kullanılarak değerlendirilmiştir. Popülasyon farmakokinetik analizi hesaplamalarına göre kadın ITP hastalarında erkek hastalara kıyasla eltrombopag EAAdeğerleri vücut ağırlığı farklarına göre bir ayarlama olmaksızın yaklaşık %23 daha yüksektir.

Cinsiyetin eltrombopag farmakokinetiği üzerindeki etkisi, HCV'li 635 hastada (260 kadın) popülasyon farmakokinetiği analizi kullanılarak değerlendirilmiştir. Model tahminine göre, HCV'li kadın hastalar, erkek hastalara oranla yaklaşık %41 daha yüksek plazma eltrombopag EAAdeğerine sahiptir.

Yaş:

Yaşın eltrombopag farmakokinetiği üzerindeki etkisi, yaşları 19 ile 74 arasında değişen 28 sağlıklı gönüllü, HCV'li 673 hasta ve başka etiyolojiye sahip kronik karaciğer hastalığı olan 41 hastada popülasyon farmakokinetiği analizi kullanılarak değerlendirildi. Yaşı 75 ve üzeri olan hastalarda eltrombopag kullanımına ilişkin herhangi bir farmakokinetik veri bulunmamaktadır.

Model tahminine göre, yaşlı (≥ 65 yaş) hastalarda, genç hastalara kıyasla yaklaşık %41 daha yüksek plazma eltrombopag EAAvardı (bkz. Bölüm 4.2).

Pediyatrik popülasyon (1-17 yaş arası):

Eltrombopagın farmakokinetiği, iki çalışmada (TRA108062/PETIT ve TRA115450/PETIT-2) günde bir kez doz uygulanan 168 pediyatrik ITP hastasında değerlendirilmiştir. Oral uygulama

(CL/P) sonrasında plazma eltrombopag görünür klirensi, beden ağırlığı ile orantılı artış göstermiştir. Irk ve cinsiyetin hesaplanan eltrombopag CL/F değerleri üzerindeki etkileri, pediyatrik ve erişkin hastalar arasında uyumlu olmuştur. Doğu/Güneydoğu Asyalı pediyatrik ITP hastalarında plazma eltrombopag EAAdeğerleri, Asyalı olmayan hastalara göre %43 daha yüksek olmuştur. Pediyatrik kız hastaların EAAdeğerleri, erkek hastalara kıyasla %25 daha yüksek olmuştur.

Eltrombopagın ITP'li hastalardaki farmakokinetik parametreleri Tablo 9'da gösterilmektedir.

Tablo 9: ITP'li pediyatrik hastalarda geometrik ortalama (%95 GA) kararlı durum plazma eltrombopag farmakokinetik parametreleri (günde bir kez 50 mg doz rejimi)

Yaş	C (µm/mL)	EAA (µm.hr/mL)
12 ila 17 yaş (n=62)	6,80 (6,17; 7,5)	103 (91,1; 116)
6 ila 11 yaş (n=68)	10,3 (9,42; 11,2)	153 (137; 170)
1 ila 5 yaş (n=38)	11,6 (10,4; 12,9)	162 (139; 187)

Veriler geometrik ortalama olarak sunulmaktadır (%95 GA). EAAve C, popülasyon farmakokinetik (PK) post-hoc hesaplamalarına dayalıdır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi ve tekrarlanan doz toksisitesi

Eltrombopag sıçan, fare veya köpeklerde özel TPO reseptör özgünlüğü nedeniyle trombosit üretimini stimüle etmemektedir. Bu nedenle söz konusu hayvanlardaki veriler üreme ve karsinojenisite çalışmaları dahil insanlarda eltrombopag farmakolojisi ile ilişkili potansiyel yan etkiler için tam bir model oluşturmamaktadır.

Tedavi ile ilişkili katarakt kemirgenlerde saptanmış olup doza ve zamana bağlı bulunmuştur. 75 mg/gün uygulanan ITP hastalarında EAA'ya göre insanlardaki klinik maruziyetin ≥ 6 katı maruziyette farelerde 6 ve sıçanlarda 28 haftalık dozlamdan sonra katarakt gözlenmiştir. 75 mg/gün dozunda uygulanan ITP hastalarında EAA'ya göre insanlardaki klinik maruziyetin ≥ 4 katı maruziyette, farelerde 13 ve sıçanlarda 39 haftalık dozlamdan sonra katarakt gözlenmiştir. 4-32. günler arasında (doz uygulama dönemi sonunda yaklaşık olarak 2 yaşındaki bir insana eşit) dozlar uygulanan, sütten kesme dönemi öncesindeki yavru sıçanlarda tolere edilmeyen dozlarda, EAA bazında 75 mg/gün dozunda pediyatrik ITP hastalarındaki maksimum insan klinik maruziyetinin 9 katı maruziyette oküler opasiteler gözlenmiştir. Diğer yandan, EAA bazında pediyatrik ITP hastalarındaki beşeri klinik maruziyetin 5 katı düzeyindeki tolere edilen dozlarda yavru sıçanlarda kataraktlar gözlenmemiştir. Katarakt yetişkin köpeklerde 52 haftalık dozlamdan sonra gözlenmemiştir (75 mg/gün dozunda yetişkin veya pediatrik ITP hastalarında insan klinik maruziyetinin 2 katı ve EAA'ya göre 100 mg/gün dozunda HCV hastalarında insan klinik maruziyetine eşdeğer).

Renal tübüler toksisite fareler ve sıçanlarda genelde morbidite ve mortalite ile ilişkilendirilen maruziyetlerde 14 güne kadar süren çalışmalarda gözlenmiştir. Tübüler toksisite ayrıca farelerde 25, 75 ve 150 mg/kg/gün dozlarında 2 yıllık oral karsinojenisite çalışmasında da gözlenmiştir. Bu etkiler daha düşük dozlarda daha az şiddetli olup çeşitli rejeneratif değişiklikler ile karakterizedir. En düşük dozdaki maruziyet, yetişkin veya pediyatrik ITP hastalarında 75 mg/gün dozdaki EAA'ya dayalı insan klinik maruziyetinin 1,2 veya 0,8 katı ve EAA'ya dayalı olarak HCV hastalarında 100 mg/gün dozunda insan klinik maruziyetinin 0,6 katıydı. Yetişkin ITP hastalarında insan klinik maruziyetinin 4 ve 2 katı, pediyatrik ITP hastalarında 75 mg/gün ve 2 insan klinik maruziyetinin 3 ve 2 katı maruziyetlerde sıçanlarda 28 hafta sonra veya köpeklerde 52 hafta sonra renal etkiler gözlenmemiştir. EAA bazında 100 mg/gün HCV hastalarında insan klinik maruziyetine eşdeğerdir.

Morbidite ve mortalite ile ilişkilendirilen veya kötü tolere edilen dozlarda fare, sıçan ve köpeklerde sıklıkla serum karaciğer enzimlerinde bir artışın eşlik ettiği hepatosit dejenerasyonu ve/veya nekrozu gözlenmiştir. EAA'ya göre 100 mg/gün dozunda HCV'li hastaların insan klinik maruziyetinin 2 veya eş katlarında, 75 mg/gün dozunda yetişkin ITP hastalarındaki insan klinik maruziyetinin 4 veya 2 katında ve pediyatrik ITP hastalarında insan klinik maruziyetinin 3 veya 2 katında maruziyetlerde, sıçanlarda (28 hafta) ve köpeklerde (52 hafta) kronik doz uygulamasından sonra herhangi bir hepatik etki gözlenmemiştir.

Sıçan ve köpeklerde kötü tolere edilen dozlarda (EAA'ya göre 75 mg/gün dozundaki erişkin veya pediyatrik ITP hastalarda insanlardaki klinik maruziyetin > 10 veya 7 katı ve 100 mg/gün dozundaki HCV'li hastalarda insanlardaki klinik maruziyetin > 4 katı ), kısa süreli çalışmalarda retikülosit sayısında azalma ve rejeneratif kemik iliği eritroid hiperplazisi (sadece sıçanlarda) gözlenmiştir. EAA'ya göre 75 mg/gün dozunda erişkin veya pediyatrik ITP hastalarında insanlarda klinik maruziyetin 2 ila 4 katı, 100 mg/gün dozundaki HCV'li hastaların insan klinik maruziyetin ise ≤ 2 katı olan maksimum tolere edilen dozlarda, sıçanlarda 28 hafta, köpeklerde 52 hafta ve farelerde ya da sıçanlarda 2 yıla kadarki dozlamlardan sonra eritrosit kütlesi veya retikülosit sayılarında herhangi bir önemli etki söz konusu değildir.

Sıçanlarda tolere edilemeyen 60 mg/kg/gün dozunda (EAA'ya göre 75 mg/gün dozunda erişkin veya pediyatrik ITP'li hastalarda insanlardaki klinik maruziyetin 6 veya 4 katı ve 100 mg/gün dozunda HCV'li hastalarda insanlardaki klinik maruziyetin 3 katı) 28 haftalık bir toksisite çalışmasında endosteal hiperostoz gözlenmiştir. EAA'ya göre 75 mg/gün dozunda erişkin ya da pediyatrik ITP hastalarında insanlardaki klinik maruziyetin 2 katı, 100 mg/gün dozunda HCV'li hastaların insan klinik maruziyetin 2 katı ve 4 katı yaşam boyu (2 yıl) maruziyette fare veya sıçanlarda kemik değişikliği mevcut değildir.

Karsinojenisite ve mutajenisite

Eltrombopag, farelerde 75 mg/kg/gün veya sıçanlarda 40 mg/kg/gün dozlarına kadar (EAA'ya göre, 75 mg/gün uygulanan erişkin veya pediyatrik ITP hastalarında insanlardaki klinik maruziyetin sırasıyla 4 veya 2 katı ve 100 mg/gün dozunda HCV'li hastalarda insan klinik maruziyetin 2 katı) karsinojenik değildir. Eltrombopag bir bakteri mutasyon testi veya iki in vivo testte mutajenik veya klastojenik bulunmamıştır (mikronükleus ve programlanmamış DNA

sentezi, C'a göre 75 mg/gün uygulanan erişkin veya pediyatrik ITP hastalarında insanlardaki klinik maruziyetin 10 veya 8 katı ve 100 mg/gün dozunda HCV'li hastalarda insan klinik maruziyetin 7 katı ). İn vitro fare lenfoma testinde eltrombopag marjinal anlamda pozitif bulunmuştur (mutasyon frekansında < 3 kat artış). Bu in vitro ve in vivo bulgular eltrombopagın insanlar için bir genotoksik risk oluşturmadığını düşündürmektedir.

Üreme toksisitesi

Eltrombopag, sıçanlarda 20 mg/kg/güne (EAA bazında 75 mg/kg gün dozunda erişkin ve adolesan [12-17 yaş] ITP hastalarındaki ve 100 mg/gün dozunda HCV'li hastalardaki insan klinik maruziyetinin 2 katı) kadarki dozlarda dişi fertilitesini, erken dönemde embriyo gelişimini ve embriyofetal gelişimi etkilememiştir. Ayrıca test edilen en yüksek doz olan 150 mg/kg/gün'e kadar olan dozlarda tavşanlarda embriyofetal gelişim üzerinde bir etki mevcut değildir (EAA'ya göre 75 mg/gün dozunda ITP'li hastalarda ve 100 mg/gün dozunda HCV'li hastalarda insanlardaki klinik maruziyetin 0,3 ila 0,5 katı).

Bununla birlikte, sıçanlarda maternal toksik 60 mg/kg/gün dozlarında (EAA'ya göre 75 mg/kg gün dozunda ITP'li hastalarda insanlardaki klinik maruziyetin 6 katı ve 100 mg/gün dozunda HCV'li hastalarda insanlardaki klinik maruziyetin 3 katı), eltrombopag tedavisi dişi fertilite çalışmasında, embriyoletalite (artan preimplantasyon ve postimplantasyon kaybı), düşük fetal vücut ağırlığı ve gravid uterin ağırlığı, embriyofetal gelişim çalışmasında daha düşük servikal kosta insidansı ve düşük fetal vücut ağırlığı ile ilişkilendirilmiştir. Eltrombopag, beklenen faydalar fetüsün maruz kalacağı potansiyel riskten daha fazla değilse gebelik sırasında kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.6). Eltrombopag sıçanlarda test edilen en yüksek dozu olan 40 mg/kg/gün dozunda (EAA'ya göre 75 mg/kg gün dozunda ITP'li hastalarda insanlardaki klinik maruziyetin 3 katı ve 100 mg/gün dozunda HCV'li hastalarda insanlardaki klinik maruziyetin 2 katı) erkeklerde fertiliteyi etkilememiştir. Sıçanlarda prenatal ve postnatal gelişim çalışmasında maternal toksik olmayan dozlarda (10 ve 20 mg/kg/gün) Fdişi sıçanlarda gebelik, partürisyon veya laktasyonda istenmeyen etki gözlenmemiş olup yavrularda (F) büyüme, gelişim, norödavranış veya üreme fonksiyonunda da etki gözlenmemiştir. Eltrombopag ürünün Fannelere uygulanmasını takiben 22 saatlik numune alma periyodunda tüm Fsıçan yavrularının plazmasında tespit edilmiş olup sıçanlarda eltrombopag maruziyetinin olasılıkla laktasyon aracılığıyla gerçekleştiğini düşündürmektedir.

Fototoksisite

İn vitro eltrombopag çalışmaları potansiyel bir fototoksisite riski düşündürmekle birlikte kemirgenlerde kütanöz fototoksisite (EAA'ya göre 75 mg/kg gün dozunda erişkin veya pediyatrik ITP'li hastalarda insanlardaki klinik maruziyetin 10 veya 7 katı ve 100 mg/gün dozunda HCV'li hastalarda insanlardaki klinik maruziyetin 5 katı) veya oküler toksisite (EAA'ya göre 75 mg/kg gün dozunda erişkin veya pediyatrik ITP'li hastalarda insanlardaki klinik maruziyetin ≥ 4 katı ve 100 mg/gün dozunda HCV'li hastalarda insanlardaki klinik maruziyetin 3 katı) kanıtına rastlanmamıştır. Ayrıca 36 denekte yapılan bir klinik farmakoloji çalışmasında eltrombopag 75 mg dozunun uygulanmasından sonra fotosensitivitenin arttığına ilişkin kanıt bulunmamaktadır. Bu ölçüm geciken fototoksik endeksle yapılmıştır. Bununla

birlikte spesifik klinik dışı çalışma yapılmadığından potansiyel fotoallerji riski göz ardı edilemez.

Jüvenil dönem hayvan çalışmaları

Sütten kesim öncesi sıçanlarda tolere edilmeyen dozlarda oküler opasiteler gözlenmiştir. Tolere edilen dozlarda, oküler opasite gözlenmemiştir (bkz. yukarıda ‘Güvenlilik farmakolojisi ve tekrarlanan doz toksisitesi' alt bölümü). Sonuç olarak, EAA değerine dayalı maruziyet marjları göz önüne alındığında, pediyatrik hastalarda eltrombopag ile ilişkili katarakt riski göz ardı edilememektedir. Yavru sıçanlarda, erişkin ITP hastaları karşısında pediyatrik ITP hastalarında eltrombopag ile daha büyük bir toksisite riskini düşündürecek bulgular bulunmamaktadır.

Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Alkol bağımlılığı, alkol kullanımı ve alkol sorunları arasındaki farkı açıklamak güçtür. Örneğin, geçmişte alkol kullanmış olan bir kimsenin mutlaka alkol bağımlısı olması gerekmez.

Ağız Kanseri Ağız kanserinin en yaygın türleri, dudak, dil, dişetidir. Nadiren yanak içi veya damak bölgelerini de içine alır.