4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

REVOPAG, diğer tedavilere (örn., kortikosteroidler, immünoglobulinler) dirençli olan primer immün trombositopenili (ITP) yetişkin hastaların tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.1).

REVOPAG, tanıdan itibaren 6 ay veya daha uzun süren primer immün trombositopeni (ITP) olan ve diğer tedavilere (örn., kortikosteroidler, immünoglobulin) dirençli 1 yaş ve üzeri pediyatrik hastaların tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.1).

REVOPAG, trombositopeni tedavisi için kronik hepatit C virüsü (HCV) enfeksiyonu olan erişkin hastalarda endikedir; burada trombositopeninin derecesi, optimal interferon bazlı tedavinin başlatılmasını engelleyen veya devam ettirilmesini sınırlayan ana faktördür (bkz. Bölüm 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Eltrombopag tedavisi hematolojik hastalıkların tedavisinde veya kronik hepatit C ve komplikasyonlarının tedavisinde deneyimli bir hekim gözetiminde başlatılmalı ve hekim gözetiminde kalmalıdır.

Eltrombopag dozu hastanın trombosit sayımına göre bireysel olarak ayarlanmalıdır. Eltrombopag ile tedavide amaç trombosit sayılarının normale çekilmesi değildir.

Oral süspansiyon tozu, tablet formülasyonundan daha yüksek eltrombopag maruziyetine neden olabilir (bkz. Bölüm 5.2). Oral süspansiyon formülasyonları için toz ve tablet arasında geçiş yaparken, trombosit sayıları 2 hafta boyunca haftalık olarak izlenmelidir.

İmmün (primer) trombositopeni

≥ 50.000/mikrolitre'lik bir trombosit sayımına ulaşmak ve bunu sürdürmek için en düşük eltrombopag dozu kullanılmadır. Doz ayarlamaları trombosit sayım yanıtını temel almaktadır. Trombosit sayılarını normal düzeye getirmek için eltrombopag kullanmayınız. Klinik çalışmalarda trombosit sayıları genel olarak eltrombopag başlatıldıktan sonraki 1 ila 2 hafta içinde yükselmekte ve ilacın bırakılmasından sonra 1 ila 2 hafta içinde düşmektedir.

Yetişkinler ve 6 ila 17 yaş arası pediyatrik popülasyon

Eltrombopag için önerilen başlangıç dozu günde bir kez alınan 50 mg'dır. Doğu-/Güneydoğu- Asya kökenli hastalar için eltrombopag dozu düşürülerek tedaviye günde bir kez 25 mg dozu ile başlanmalıdır (bkz. Bölüm 5.2).

1 ila 5 yaş arası pediyatrik popülasyon

Eltrombopag için önerilen başlangıç dozu günde bir kez alınan 25 mg'dır.

Takip ve doz ayarlaması

Eltrombopag tedavisine başlandıktan sonra kanama riskinin azaltılması için gerektiğinde dozu trombosit sayımını ≥ 50.000/mikrolitre olması ve bu düzeyin korunması için ayarlayınız. Günlük doz 75 mg'ı aşmamalıdır.

Klinik hematoloji ve karaciğer testleri eltrombopag tedavisi boyunca düzenli şekilde izlenmeli ve eltrombopag doz rejimi Tablo l'de belirtildiği gibi trombosit sayımlarına göre değiştirilmelidir. Eltrombopag ile tedavi sırasında trombosit sayımı ve periferik kan yayması dahil tam kan sayımları (CBC), stabil trombosit sayımı (en az 4 hafta ≥ 50.000/mikrolitre) elde edilene kadar haftada bir değerlendirilmelidir. Trombosit sayımı ve periferik kan yayması dahil CBC daha sonra ayda bir yapılmalıdır.

Tablo 1: ITP hastalarında eltrombopag dozunun ayarlanması

Trombosit Sayımı	Dozun ayarlanması veya yanıt
En az 2 haftalık tedaviyi takiben < 50.000/mikrolitre	Günlük doz 25 mg basamaklarla maksimum 75 mg/gün'e çıkarılmalıdır.*
≥ 50.000/mikrolitre ila ≤ 150.000/mikrolitre	Kanamanın önlenmesi veya azaltılması için gerekli trombosit sayısının sağlanması için en düşük dozda eltrombopag ve/veya eş zamanlı ITP tedavisi uygulanmalıdır.

> 150.000/mikrolitre ila ≤ 250.000/mikrolitre	Günlük doz 25 mg basamaklarla azaltılmalıdır. Bu değişiklik ve sonraki herhangi bir doz ayarlamasının etkisinin değerlendirilmesi için 2 hafta bekleyiniz.
> 250.000/mikrolitre	Eltrombopag tedavisini kesiniz; trombosit izlem sıklığını haftada iki kereye çıkarınız. Trombosit sayımı ≤ 100.000/mikrolitre düzeyinde olduğunda tedaviyi günlük dozu 25 mg azaltarak yeniden başlatınız.

*Günaşırı 25 mg eltrombopag kullanan hastalarda doz günde bir kez 25 mg'a yükseltilir.

Günde bir kez 25 mg eltrombopag kullanan hastalarda günde bir kez 12,5 mg dozunu vermek ya da alternatif olarak günaşırı 25 mg dozunu vermek düşünülmelidir.

Eltrombopag diğer ITP ürünlerine ek olarak uygulanabilir. Eltrombopag ile tedavi sırasında trombosit sayımlarında aşırı artışların önlenmesi için tıbbi açıdan uygun durumda eş zamanlı olarak kullanılan ITP ürünlerinin doz rejimini değiştiriniz.

Dozda başka bir ayarlama yapılmadan önce, hastanın trombosit düzeyinde önceki doz ayarlamasının etkisinin görülmesi için en az iki hafta bekleyiniz.

Standart eltrombopag doz ayarlaması (artırma veya azaltma) günde bir kez 25 mg'dır.

Tedavinin kesilmesi

Trombosit sayımları, günde bir kez 75 mg dozunda eltrombopag tedavisi ile 4 haftanın ardından klinik açıdan önemli kanamanın önlenmesi için yeterli düzeye çıkmazsa eltrombopag tedavisi kesilmelidir.

Hastalar periyodik olarak klinik açıdan değerlendirilmeli ve tedaviye devam edilmesi kararı tedaviyi uygulayan hekim tarafından bireysel olarak verilmelidir. Splenektomi yapılmamış hastalarda bu, splenektomiye göre değerlendirmeyi içermelidir. Tedavinin kesilmesiyle trombositopeninin yeniden ortaya çıkması olasıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Kronik hepatit C (HCV) ile ilişkili trombositopeni

Eltrombopag antivirallerle kombinasyon halinde verildiğinde, ilgili güvenlik bilgileri veya kontrendikasyonların kapsamlı ayrıntıları için birlikte uygulanan tıbbi ürünlerin ayrı ayrı kısa ürün bilgilerine atıfta bulunulmalıdır.

Klinik çalışmalarda trombosit sayıları genellikle eltrombopag başladıktan sonraki 1 hafta içinde artmaya başlamıştır. Eltrombopag ile tedavinin amacı, klinik uygulama önerilerine bağlı kalarak, antiviral tedaviyi başlatmak için gereken minimum trombosit sayısı düzeyine ulaşmak olmalıdır. Antiviral tedavi sırasında tedavinin amacı trombosit sayısını kanama komplikasyonları riskini önleyen bir seviyede, normalde 50.000-75.000/mikrolitre civarında tutmak olmalıdır. Trombosit sayısı > 75.000/mikrolitre'den kaçınılmalıdır. Hedeflere ulaşmak

için gereken en düşük eltrombopag dozu kullanılmalıdır. Doz ayarlamaları trombosit sayısı yanıtına dayalıdır.

Başlangıç doz rejimi

Eltrombopag günde bir kez 25 mg'lık bir dozda başlatılmalıdır. Doğu/Güneydoğu Asya kökenli HCV hastaları veya hafif karaciğer yetmezliği olan hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

İzlem ve doz ayarlaması

Eltrombopag dozu, antiviral tedaviyi başlatmak için gereken hedef trombosit sayısına ulaşmak için gerektiğinde her 2 haftada bir 25 mg'lık artışlarla ayarlanmalıdır. Antiviral tedaviye başlamadan önce trombosit sayıları her hafta izlenmelidir. Antiviral tedavinin başlangıcında trombosit sayısı düşebilir, bu nedenle ani eltrombopag doz ayarlamalarından kaçınılmalıdır (bkz. Tablo 2).

Antiviral tedavi sırasında, hastaları kanama riskine sokabilecek trombosit sayılarının azalması nedeniyle peginterferon dozunun azaltılmasını önlemek için eltrombopag dozu gerektiği şekilde ayarlanmalıdır (bkz. Tablo 2). Trombosit sayıları, antiviral tedavi sırasında, normalde 50.000-75.000/mikrolitre civarında, stabil bir trombosit sayısı elde edilene kadar haftalık olarak izlenmelidir. Trombosit sayıları ve periferik kan yaymalarını içeren CBC'ler daha sonra aylık olarak alınmalıdır. Trombosit sayısı gerekli hedefi aşarsa, günlük dozda 25 mg basamaklarla doz azaltılması düşünülmelidir. Bunun ve sonraki doz ayarlamalarının etkilerini değerlendirmek için 2 hafta beklenmesi önerilir.

Günde bir kez 100 mg eltrombopag dozu aşılmamalıdır.

Tablo 2: HCV hastalarında antiviral tedavi sırasında eltrombopag doz ayarlamaları

Trombosit Sayımı	Dozun ayarlanması veya yanıt
En az 2 haftalık tedaviyi takiben < 50.000/mikrolitre	Günlük doz 25 mg basamaklarla maksimum 100 mg/gün'e çıkarılmalıdır.
≥ 50.000/mikrolitre ila ≤ 100.000/mikrolitre	Peginterferon dozunun azaltılmasını önlemek için gereken en düşük dozda eltrombopag kullanınız.
> 100.000/mikrolitre ila ≤ 150.000/mikrolitre	Günlük dozu 25 mg azaltın. Bunun ve sonraki doz ayarlamalarının etkilerini değerlendirmek için 2 hafta bekleyiniz.
> 150.000/mikrolitre	Eltrombopag tedavisini kesiniz; trombosit izlem sıklığını haftada iki kereye çıkarınız. Trombosit sayımı ≤ 100.000/mikrolitre düzeyinde olduğunda tedaviyi günlük dozu 25 mg azaltarak yeniden başlatınız*.

* Günde bir kez 25 mg eltrombopag alan hastalar için, dozun günaşırı 25 mg olarak yeniden başlatılması düşünülmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Eltrombopag veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerde herhangi birine karşı aşırı duyarlılık varsa.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İnterferon bazlı tedavi ile kombinasyon halinde eltrombopag tedavisi uygulandığında düşük albümin seviyeleri ≤ 35 g/L veya son dönem karaciğer hastalığı modeli (MELD) skoru ≥ 10 ile tanımlanan, ilerlemiş kronik karaciğer hastalığı olan trombositopenik HCV hastalarında, potansiyel olarak ölümcül hepatik dekompansiyon ve tromboembolik olaylar dahil olmak üzere advers reaksiyonlar için artan bir risk vardır. Ek olarak, plaseboya kıyasla kalıcı virolojik yanıt (SVR) elde etme oranı açısından tedavinin yararları, grubun geneliyle karşılaştırıldığında bu hastalarda (özellikle başlangıç albümini ≤ 35g/L olanlar için) orta düzeydedir. Bu hastalarda eltrombopag ile tedavi, yalnızca ilerlemiş HCV tedavisinde deneyimli doktorlar tarafından ve yalnızca trombositopeni veya antiviral tedavinin durdurulması riskleri müdahale gerektirdiğinde başlatılmalıdır. Tedavinin klinik olarak endike olduğu düşünülürse, bu hastaların yakından izlenmesi gerekir.

Doğrudan etkili antiviral ajanlarla kombinasyon

Kronik hepatit C enfeksiyonunun tedavisi için onaylanmış doğrudan etkili antiviral ajanlarla kombinasyon halinde güvenlik ve etkinlik oluşturulmamıştır.

Hepatotoksisite riski

Eltrombopag uygulaması anormal karaciğer fonksiyonuna ve yaşamı tehdit edebilecek ciddi hepatotoksisiteye neden olabilir (bkz. Bölüm 4.8).

Serum alanin aminotransferaz (ALT), aspartat aminotrasferaz (AST) ve bilirubin, eltrombopag başlamadan önce, doz ayarlama aşamasında 2 haftada bir ve stabil bir dozun oluşturulmasından sonra ayda bir ölçülmelidir. Eltrombopag, dolaylı hiperbilirubinemiye yol açabilen UGT1A1 ve OATP1B1'i inhibe eder. Bilirubin yükselmişse fraksiyonasyon yapılmalıdır. Anormal serum karaciğer testleri, 3 ila 5 gün içinde tekrar testi ile değerlendirilmelidir. Anormallikler doğrulanırsa, anormallikler düzelene, stabilize olana veya başlangıç seviyelerine dönene kadar serum karaciğer testleri izlenmelidir. ALT seviyeleri yükselirse (karaciğer fonksiyonu normal olan hastalarda normalin üst sınırının [x ULN] ≥ 3 katı veya tedavi öncesinde transaminazlarda yükselmeler hastalarda ≥ 3 x başlangıç veya > 5 x ULN (hangisi düşükse)) ve aşağıdaki özellikler söz konusu ise eltrombopag kesilmelidir:

Progresif nitelikteyse veya,

≥ 4 hafta sürerse veya,

Artmış direkt bilirubin eşlik ederse veya,

Karaciğer hasarının klinik semptomları veya hepatik dekompansasyon kanıtı eşlik ederse.

Karaciğer hastalığı olan hastalara eltrombopag uygulanırken dikkatli olunmalıdır. ITP'li hastalarda daha düşük bir başlangıç dozunda eltrombopag kullanılmalıdır. Karaciğer yetmezliği olan hastalara uygulanırken yakın takip gereklidir (bkz. Bölüm 4.2).

Hepatik dekompansasyon (interferon ile kullanım)

Kronik hepatit C'si olan hastalarda hepatik dekompansasyon: Düşük albümin düzeyleri (≤ 35 g/L) olan veya başlangıçta MELD skoru ≥ 10 olan hastalarda izleme gereklidir.

Karaciğer sirozu olan kronik HCV hastaları, alfa interferon tedavisi alırken hepatik dekompansasyon riski altında olabilir. HCV'li trombositopenik hastalarda yapılan iki kontrollü klinik çalışmada, hepatik dekompansasyon (assit, hepatik ensefalopati, varis kanaması, spontan bakteriyel peritonit) eltrombopag kolunda (%11) plasebo kolundan (%6) daha sık meydana gelmiştir. Albümin düzeyleri düşük (≤ 35 g/L) veya başlangıçta MELD skoru ≥ 10 olan hastalarda, daha az ilerlemiş karaciğer hastalığı olanlara kıyasla 3 kat daha fazla hepatik dekompansasyon riski ve ölümcül advers olay riskinde bir artış vardır. Ek olarak, plaseboya kıyasla SVR'ye ulaşma oranı açısından tedavinin yararları, grubun geneline kıyasla bu hastalarda (özellikle başlangıç albümini ≤ 35 g/L olanlar için) tutarlıdır. Eltrombopag, bu tür hastalara ancak risklerle karşılaştırıldığında beklenen faydaların dikkatli bir şekilde değerlendirilmesinden sonra uygulanmalıdır. Bu özelliklere sahip hastalar, hepatik dekompansasyon belirti ve semptomları açısından yakından izlenmelidir. Durdurma kriterleri

için interferon kısa ürün bilgisine başvurulmalıdır. Hepatik dekompansasyon nedeniyle antiviral tedavi kesilirse eltrombopag sonlandırılmalıdır.

Trombotik/tromboembolik komplikasyonlar

İnterferon bazlı tedavi alan HCV'li trombositopenik hastalarda (n=1.439) yapılan kontrollü çalışmalarda, eltrombopag ile tedavi edilen 955 hastadan 38'i (%4) ve plasebo grubundaki 484 hastadan 6'sı (%1) TEE yaşamıştır. Bildirilen trombotik/tromboembolik komplikasyonlar hem venöz hem de arteriyel olayları içermiştir. TEE'lerin çoğunluğu ciddi değildir ve çalışmanın sonunda çözülmüştür. Portal ven trombozu, her iki tedavi grubunda da en yaygın TEE'dir (plasebo için < %1'e karşılık eltrombopag ile tedavi edilen hastalarda %2). Tedavi başlangıcı ile TEE olayı arasında belirli bir zamansal ilişki gözlenmemiştir. Düşük albümin düzeyleri (≤ 35 g/L) veya MELD ≥ 10 olan hastalarda, albümin düzeyleri yüksek olanlara göre 2 kat daha fazla TEE riski vardı; ≥ 60 yaşındakiler, genç hastalara kıyasla 2 kat daha fazla TEE riskine sahipti. Eltrombopag, bu tür hastalara ancak risklerle karşılaştırıldığında beklenen faydaların dikkatli bir şekilde değerlendirilmesinden sonra uygulanmalıdır. Hastalar TEE belirti ve semptomları açısından yakından izlenmelidir. İnvaziv prosedürlere hazırlanırken 2 hafta boyunca günde bir kez 75 mg eltrombopag ile tedavi edilen kronik karaciğer hastalığı (CLD) olan hastalarda TEE riskinin arttığı bulunmuştur. Eltrombopag alan CLD'li 143 yetişkin hastadan altısı (%4) (portal venöz sistemin tamamı) ve plasebo grubundaki 145 hastadan ikisi (%1) TEE yaşamıştır (biri portal venöz sistemde ve bir miyokard enfarktüsü). Eltrombopag ile tedavi edilen 6 hastadan beşi, > 200.000/mikrolitre trombosit sayısında ve son eltrombopag dozunun ardından 30 gün içinde trombotik komplikasyon yaşadı.

Eltrombopag, invaziv prosedürlere hazırlık olarak kronik karaciğer hastalığı olan hastalarda trombositopeni tedavisi için endike değildir.

Eltrombopag klinik çalışmalarında ITP'de tromboembolik olaylar düşük ve normal trombosit sayılarında gözlenmiştir.

Kalıtımsal (örn., Factor V Leiden) veya edinilmiş risk faktörleri (örn., ATIII eksikliği, antifosfolipid sendromu), ileri yaş, uzun bir süre immobolize hastalar, malignite, kontraseptif ve hormon replasman tedavisi, cerrahi/travma, obezite ve sigara kullanımını içeren ancak bunlarla sınırlı olmayan tromboembolizm için bilinen risk faktörleri bulunan hastalarda eltrombopag kullanılırken dikkatli olunması gereklidir. Trombosit sayıları yakından izlenmeli ve trombosit sayısı hedef seviyeleri aşarsa dozun azaltılması veya eltrombopag tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.2). Herhangi bir etiyolojiye sahip TEE riski taşıyan hastalarda risk-fayda dengesi göz önünde bulundurulmalıdır.

Eltrombopag, karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh skoru ≥ 5) ITP hastalarında, beklenen yarar, tanımlanan portal ven trombozu riskinden daha fazla olmadıkça kullanılmamalıdır. Tedavinin uygun olduğu düşünüldüğünde, karaciğer yetmezliği olan hastalara eltrombopag uygulanırken dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

Tedaviye cevap vermeyen SAA ile ilgili bir klinik bir çalışmada herhangi bir TEO vakası tespit edilmemiştir, ancak bu hasta popülasyonunda maruziyetin söz konusu olduğu hasta sayısı sınırlı olduğundan, bu olaylara ilişkin risk göz ardı edilememektedir. Bu hasta popülasyonunda TEO'lar beklenebilir.

Eltrombopag tedavisinin kesilmesini takiben kanama

Eltrombopag ile tedavi kesildikten sonra ITP hastalarında trombositopeni yeniden oluşması olasıdır. Eltrombopag tedavisinin kesilmesini takiben, hastaların çoğunda trombosit sayıları 2 hafta içinde başlangıç seviyelerine döner, bu da kanama riskini artırır ve bazı durumlarda kanamaya neden olabilir. Antikoagülanlar veya antitrombosit ajanların varlığında eltrombopag tedavisi kesilirse bu risk artar. Eltrombopag ile tedavi kesilirse, mevcut tedavi kılavuzlarına göre ITP tedavisinin yeniden başlatılması önerilir. Ek tıbbi tedavi, antikoagülan ve/veya anti- trombosit tedavisinin kesilmesini, antikoagülasyonun tersine çevrilmesini veya trombosit desteğini içerebilir. Eltrombopag tedavisinin kesilmesini takiben 4 hafta boyunca trombosit sayıları haftalık olarak izlenmelidir.

HCV klinik çalışmalarında, peginterferon, ribavirin ve eltrombopag tedavisinin kesilmesini takiben ciddi ve ölümcül vakalar dahil olmak üzere gastrointestinal kanama insidansının daha yüksek olduğu bildirilmiştir. Tedavinin kesilmesini takiben, hastalar gastrointestinal kanamanın herhangi bir belirti veya semptomu açısından izlenmelidir.

Kemik iliği retikülin oluşumu ve kemik iliği fibrozu riski

Eltrombopag, kemik iliği içerisinde retikülin lifleri gelişimi veya progresyonu riskini artırabilir. Diğer trombopoietin reseptör (TPO-R) agonistlerinde olduğu gibi bu bulgunun anlamlılığı henüz gösterilmemiştir.

Eltrombopag tedavisine başlanmadan önce hücresel morfolojik anomalilerin bazal düzeyinin gösterilmesi için periferik kan örneğinin yakından incelenmesi gereklidir. Stabil bir eltrombopag dozunun belirlenmesini takiben ayda bir kez diferansiyel beyaz kan hücresi (WBC) ile tam kan sayımı (CBC) yapılmalıdır. İmmatür veya displastik hücreler gözlenirse yeni veya kötüleşen morfolojik anomaliler (örn., gözyaşı şeklinde ve çekirdekli kırmızı kan hücreleri, immatür beyaz kan hücreleri) veya sitopeni(ler) için periferik kan örnekleri incelenmelidir. Hasta yeni veya kötüleşen morfolojik anormallikler veya sitopeni(ler) geliştirirse, eltrombopag tedavisi kesilmeli ve fibrozis için boyama dahil bir kemik iliği biyopsisi düşünülmelidir.

Mevcut miyelodisplastik sendromun (MDS) ilerlemesi

TPO-R agonistlerinin MDS gibi mevcut hematolojik malignitelerin ilerlemesini uyarabileceğine dair teorik bir endişe vardır. TPO-R agonistleri trombopoietik progenitör hücre ekspansiyonu, diferansiyasyonu ve trombosit üretimini sağlayan büyüme faktörleridir. TPO-R ağırlıklı olarak miyeloid soyunun hücrelerinin yüzeyinde eksprese edilir.

MDS'li hastalarda bir TPO-R agonisti ile yapılan klinik çalışmalarda, blast hücre sayılarında geçici artış vakaları gözlemlenmiş ve MDS hastalığının akut miyeloid lösemiye (AML) ilerlemesi vakaları rapor edilmiştir.

Yetişkinlerde ve yaşlı hastalarda ITP tanısı, trombositopeni ile başvuran diğer klinik varlıkların dışlanmasıyla doğrulanmalıdır, özellikle MDS tanısı dahil edilmemelidir. Hastalık ve tedavi süresince, başta 60 yaşın üzerindeki hastalar, sistemik semptomları olanlar veya periferik blast hücrelerde artış gibi anormal işaretleri olan hastalarda olmak üzere, kemik iliği aspirasyonu ve biyopsi yapmak düşünülmelidir.

MDS'ye bağlı trombositopeni tedavisinde eltrombopagın etkililiği ve güvenliliği saptanmamıştır. Eltrombopag, MDS'ye bağlı trombositopeni tedavisine yönelik klinik çalışmalar dışında kullanılmamalıdır.

Oküler değişiklikler

Kemirgenlerde eltrombopag toksikoloji çalışmalarında katarakt gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnterferon tedavisi alan HCV'li trombositopenik hastalarda (n=1.439) yapılan kontrollü çalışmalarda, eltrombopag grubunun %8'inde ve plasebo grubunun %5'inde önceden var olan başlangıç katarakt(lar)ının veya olay kataraktının ilerlemesi bildirilmiştir. İnterferon, ribavirin ve eltrombopag (eltrombopag grubunun %2'si ve plasebo grubunun %2'si) alan HCV hastalarında çoğunlukla Derece 1 veya 2 olmak üzere retina kanamaları bildirilmiştir. Retina yüzeyinde (preretinal), retinanın altında (subretinal) veya retina dokusu içinde hemorajiler meydana gelmiştir. Hastaların rutin oftalmolojik takibi önerilir.

QT/QTc uzaması

Günde 150 mg eltrombopag verilen sağlıklı gönüllülerde yapılan bir QTc çalışması, kardiyak repolarizasyon üzerinde klinik olarak anlamlı bir etki göstermemiştir. ITP'li hastalarda ve HCV'li trombositopenik hastalarda yapılan klinik çalışmalarda QTc aralığı uzaması bildirilmiştir. QTc uzama olaylarının klinik önemi bilinmemektedir.

Eltrombopaga yanıt kaybı

Önerilen doz aralığında eltrombopag ile tedavide yanıt kaybı veya trombosit yanıtının sürdürülememesi durumunda artan kemik iliği retikülin dahil etken faktörler için bir araştırma yapılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon

ITP ile ilişkili yukarıdaki uyarılar ve önlemler pediyatrik popülasyon içinde geçerlidir.

Laboratuvar testleri ile etkileşim

Eltrombopag koyu bir renge sahiptir ve bazı laboratuvar testlerini etkileme potansiyeli vardır. REVOPAG alan hastalarda serumda renk değişimi ile birlikte total bilirubin ve kreatinin testi ile etkileşimler bildirilmiştir. Eğer laboratuvar testleri ve klinik gözlemler tutarsızsa, başka bir yöntemle yeniden test yapılması sonucun geçerliliğinin belirlenmesine yardımcı olabilir.

Bu tıbbi ürün her bir tablette 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermezâ€�.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Eltrombopagın diğer ilaçlar üzerindeki etkileri HMG-CoA redüktaz inhibitörleri:

5 gün süreyle günde bir kez 75 mg eltrombopag ile tek doz 10 mg OATP1B1 ve BCRP substratı rosuvastatinin 39 sağlıklı erişkin deneğe uygulanımı plazma rosuvastatin Cdeğerini %103 (%90 GA: %82, %126) ve EAAdeğerini %55 (%90 GA: %42, %69) artırmıştır. Atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin ve simvastatin dahil diğer HMG-CoA redüktaz inhibitörleri ile etkileşimler beklenmektedir. Eltrombopag ile birlikte uygulandığında daha düşük bir statin dozu düşünülmeli ve hasta statinlerin yan etkileri için dikkatli şekilde izlenmelidir (bkz. Bölüm 5.2).

OATP1B1 ve BCRP substratları:

Eltrombopag ile birlikte OATP1B1 (örn., metotreksat) ve BCRP (örn., topotekan ve metotreksat) substratlarının uygulanması sırasında dikkatli olunması gereklidir (bkz. Bölüm 5.2).

Sitokrom P450 substratları:

İnsan karaciğer mikrozomları kullanılan çalışmalarda eltrombopag (10 µM'ye kadar) CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 ve 4A9/11 enzimleri için in vitro inhibisyon sergilenmemiş olup prob substratlar olarak paklitaksel ve diklofenak kullanılarak ölçülen CYP2C8 ve CYP2C9 için bir inhibitör etkisi yaratmıştır. Sağlıklı 24 erkek gönüllüye 7 gün süreyle günde bir kez 75 mg dozunda eltrombopag uygulanımı insanlarda 1A2 (kafein), 2C19 (omeprazol), 2C9 (flurbiprofen) veya 3A4 (midazolam) için prob substratların metabolizmasını inhibe etmemiş veya indüklememiştir. Eltrombopag ve CYP450 substratları birlikte uygulandığında klinik açıdan anlamlı etkileşimler beklenmemektedir (bkz. Bölüm 5.2).

HCV proteaz inhibitörleri:

Eltrombopag, telaprevir veya boceprevir ile birlikte uygulandığında doz ayarlaması gerekli değildir. Tek doz 200 mg eltrombopag ile 8 saatte bir 750 mg telaprevirin birlikte uygulanması, plazma telaprevir maruziyetini değiştirmemiştir.

200 mg tek doz eltrombopag ile her 8 saatte bir 800 mg boceprevirin birlikte uygulanması plazma boceprevir EAA'yı değiştirmemiş, ancak C'ı %20 artırmış ve C'i %32 azaltmıştır. C'deki düşüşün klinik önemi belirlenmemiştir, HCV baskılanması için artan klinik ve laboratuvar izlemesi önerilir.

Diğer ilaçların eltrombopag üzerindeki etkileri Siklosporin:

Bir arada 200 mg ve 600 mg siklosporin (BCRP inhibitörü) ile birlikte uygulanmasıyla eltrombopag maruziyetinde bir düşüş gözlenmiştir. 200 mg siklosporinin birlikte uygulanması,

eltrombopagın Cve EAAdeğerlerini sırasıyla %25 ve %18 oranında azaltmıştır. 600 mg siklosporinin birlikte uygulanması ise eltrombopagın Cve EAAdeğerlerini sırasıyla %39 ve %24 oranında azaltmıştır. Tedavi sırasında hastanın trombosit sayısına dayalı olarak eltrombopag doz ayarlamasına izin verilmektedir (bkz. Bölüm 4.2). Eltrombopag, siklosporin ile birlikte uygulandığında trombosit sayısı 2-3 hafta süreyle en az haftada bir kontrol edilmelidir. Trombosit sayısına dayalı olarak eltrombopag dozunun yükseltilmesi gerekebilir.

Polivalan katyonlar (şelasyon):

Eltrombopag demir, kalsiyum, magnezyum, alüminyum, selenyum ve çinko gibi polivalan katyonları şelatlamaktadır. Tek doz eltrombopag 75 mg ile bir polivalan katyon içeren antiasitin (1524 mg alüminyum hidroksit 1425 mg magnezyum karbonat) birlikte uygulanımı eltrombopag EAAdeğerini %70 (%90 GA: %64, %76) ve Cdeğerini %70 (%90 GA:

%62, %76) azaltmıştır. Şelasyona bağlı olarak eltrombopag emiliminde anlamlı düşüşün önlenmesi için eltrombopag; antiasidler, süt ürünleri ve mineral takviyeleri gibi polivalan katyonlar içeren diğer ürünler ile bu tür ilaçlardan eltrombopag en az 2 saat önce veya 4 saat sonra uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Lopinavir/ritonavir:

Eltrombopag ile lopinavir/ritonavirin birlikte uygulanımı eltrombopag konsantrasyonunda bir azalmaya neden olabilir. 40 sağlıklı gönüllüde yapılan bir çalışma tek doz 100 mg eltrombopag ile tekrarlı doz günde iki kez lopinavir/ritonavirin 400/100 mg rejiminin birlikte uygulanımının eltrombopag plazma EAAdeğerinde %17 azalmaya neden olduğunu göstermiştir (%90 GA:

%6,6, %26,6). Bu nedenle eltrombopag ve lopinavir/ritonavir birlikte uygulanırsa dikkatli olunmalıdır. Lopinavir/ritonavir tedavisine başlandığı veya bu tedavi kesildiğinde eltrombopag dozunun uygun medikal yönetiminin sağlanması için trombosit sayısı yakından izlenmelidir.

CYP1A2 ve CYP2C8 inhibitörleri ve indükleyicileri:

Eltrombopag; CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 ve UGT1A3 dahil çoklu yolaklarla metabolize olmaktadır (bkz. Bölüm 5.2). Tek bir enzimi inhibe eden ya da indükleyen tıbbi ürünlerin plazma eltrombopag konsantrasyonlarını önemli düzeyde etkileme olasılığı yoktur; diğer yandan; birden fazla enzimi inhibe eden ya da indükleyen tıbbi ürünlerin eltrombopag konsantrasyonlarını artırma (örn., fluvoksamin) ya da azaltma (örn., rifampisin) potansiyeli vardır.

HCV proteaz inhibitörleri:

Bir ilaç-ilaç farmakokinetik (PK) etkileşim çalışmasının sonuçları, her 8 saatte bir 800 mg boceprevir veya her 8 saatte bir 750 mg telaprevirin tek doz 200 mg eltrombopag ile tekrarlanan dozlarının birlikte uygulanmasının, plazma eltrombopag maruziyetini klinik olarak önemli ölçüde değiştirmediğini göstermiştir.

ITP tedavisi için tıbbi ürünler:

ITP tedavisi için klinik çalışmada eltrombopag ile kombinasyon halinde kullanılmış tıbbi ürünler kortikosteroidler, danazol, ve/veya azatioprini, intravenöz immünoglobülin (IVIG) ve anti-D immünoglobülindir. Trombosit sayıları eltrombopag ve ITP tedavisinde kullanılan diğer

ilaçlar kombine halde kullanıldığında trombosit sayılarının önerilen aralık dışına çıkmasının önlenmesi için izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Gıdalarla etkileşim

Yüksek oranda kalsiyum içeren yiyecekler (örn., süt ürünleri içeren bir yemek) ile birlikte oral süspansiyon formülasyonu için eltrombopag tablet veya toz uygulandığında plazma eltrombopag EAAve Cdeğerleri önemli ölçüde düşmüştür. Buna karşılık, yüksek kalsiyumlu yemek veya düşük kalsiyumlu gıda [< 50 mg kalsiyum] yemeden 2 saat önce veya yedikten 4 saat sonra eltrombopag uygulaması, plazma eltrombopag maruziyetini klinik olarak önemli ölçüde değiştirmemiştir (bkz. Bölüm 4.2).

Süt ürünleri içeren standart bir yüksek kalorili, yüksek oranda yağ içeren kahvaltı ile tablet formunda tek bir 50 mg'lık eltrombopag uygulaması, plazma eltrombopag ortalama EAAdeğerini %59 ve ortalama Cdeğerini %65 azaltmıştır.

Yüksek oranda kalsiyum, orta derecede yağ ve orta derecede kalorili bir öğün ile birlikte oral süspansiyonluk toz halinde 25 mg'lık tek bir eltrombopag dozunun uygulaması, plazma eltrombopagın ortalama EAAdeğerini %75 ve ortalama Cdeğerini %79 azaltmıştır. Tek bir 25 mg'lık oral süspansiyonluk toz eltrombopag dozu, yüksek kalsiyumlu bir yemekten 2 saat önce uygulandığında bu maruziyet azalması hafiflemiştir (ortalama EAA%20 ve ortalama C%14 azalmıştır).

Meyve, yağsız jambon, sığır eti ve katkısız (kalsiyum, magnezyum veya demir ilavesi içermeyen) meyve suyu, katkısız soya sütü ve katkısız tahıl dahil olmak üzere düşük kalsiyum içerikli (< 50 mg kalsiyum) gıdalar, kalori ve yağ içeriği fark etmeksizin, plazma eltrombopag maruziyetini önemli ölçüde etkilememiştir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) REVOPAG kontrasepsiyon kullanmayan doğurganlık çağındaki kadınlarda önerilmemektedir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar.

Gebelik dönemi

REVOPAG'ın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri yoktur veya sınırlı miktardadır. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik risk bilinmemektedir.

REVOPAG'ın gebelik sırasında kullanımı önerilmemektedir.

Laktasyon dönemi

Eltrombopagın veya metabolitlerinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, eltrombopagın muhtemelen süte geçtiğini göstermektedir (bkz. Bölüm 5.3); bu nedenle emzirilen çocuk için bu risk göz ardı edilemez.

Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da REVOPAG tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına iliskin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve REVOPAG tedavisinin kadın açısından faydası dikkate alınarak karar verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

İnsandakine benzer maruziyetlerde erkek ve dişi sıçanlarda fertilite etkilenmemiştir. Diğer yandan, insanlar için risk olasılık dışı bırakılmamalıdır (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Eltrombopagın araç ve makine kullanma becerisi üzerinde göz ardı edilebilir etkileri vardır. Hastanın muhakeme, motor ve bilişsel beceriler gereken görevleri yerine getirme becerisi değerlendirilirken hastanın klinik durumu ve eltrombopagın sersemlik ve dikkat eksikliği de içeren advers reaksiyon profili göz önünde bulundurulmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlik profilinin özeti:

Yetişkin ve pediyatrik hastalarda immün trombositopeni

Eltrombopagın güvenliği, tamamlanmış açık etiketli TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) ve TRA112940 çalışma verilerine ek olarak, 403 hastaya eltrombopag ve 179 hastaya plasebonun uygulandığı birleştirilmiş çift kör, plasebo kontrollü TRA100773A ve B, TRA102537 (RAISE) ve TRA113765 çalışmaları kullanılarak yetişkin hastalarda (N= 763) değerlendirilmiştir (bkz. Bölüm 5.1). Hastalar 8 yıla kadar çalışma ilacı almıştır (EXTEND çalışmasında). En ciddi advers reaksiyonların hepatotoksisite ve trombotik/tromboembolik olaylar olduğu belirlenmiştir. Hastaların en az %10'unda görülen en yaygın advers reaksiyonlar bulantı, ishal, artan alanin aminotransferazı ve sırt ağrısını içermektedir.

Eltrombopagın daha önce tedavi edilmiş ITP'li pediyatrik hastalarda (1-17 yaş arası) güvenliliği iki çalışmada gösterilmiştir (N=171) (bkz. Bölüm 5.1). PETIT2 (TRA115450) 2 kısımlı, çift kör ve açık etiketli, randomize, plasebo kontrollü bir çalışmadır. Hastalar 2:1 oranında randomize edilmiş ve çalışmanın randomize döneminde 13 haftaya kadar eltrombopag (n=63) veya plasebo (n=29) almıştır. PETIT (TRA108062) ise 3 kısımlı, aşamalı kohort, açık etiketli

ve çift kör, randomize, plasebo kontrollü bir çalışmadır. Hastalar 2:1 oranında randomize edilmiş ve 7 haftaya kadar eltrombopag (n=44) veya plasebo (n=21) almıştır. Advers reaksiyonların profili aşağıdaki * ile belirtilen bazı ek advers reaksiyonlar ile birlikte erişkinlerde görülenler ile benzer olmuştur. 1 yaş ve üzerindeki pediyatrik ITP hastalarında en yaygın advers reaksiyonlar (≥ %3 ve plasebodan daha yüksek oranda) üst solunum yolu enfeksiyonu, nazofarenjit, öksürük, pireksi, karın ağrısı, orofarenks ağrısı, diş ağrısı ve rinore.

HCV infeksiyonlu yetişkin hastalarda trombositopeni

ENABLE 1 (TPL103922 n=716, 715'i eltrombopag ile tedavi edilen) ve ENABLE 2 (TPL108390 n=805) eltrombopagın HCV infeksiyonlu olup antiviral tedavi başlatmaya uygun olan trombositopenik hastalardaki etkililiğini ve güvenliğini değerlendirmek için randomize, çift kör, plasebo kontrollü, çok merkezli çalışmalardır. HCV çalışmalarında güvenlilik popülasyonu, ENABLE 1 (eltrombopag tedavisi n=450, plasebo tedavisi n=232) ve ENABLE 2 (eltrombopag tedavisi n=506, plasebo tedavisi n=252) Bölüm 2 sırasında çift kör çalışma tıbbi ürünü alan tüm randomize hastalardan oluşmaktadır. Hastalar alınan tedaviye göre analiz edilir (toplam güvenlilik çift-kör popülasyon, eltrombopag n=955 ve plasebo n=484). Tanımlanan en önemli ciddi advers reaksiyonlar hepatotoksisite ve trombotik/tromboembolik olaylardır. Hastaların en az %10'unda meydana gelen en yaygın advers reaksiyonlar arasında baş ağrısı, anemi, iştah azalması, öksürük, bulantı, ishal, hiperbilirubinemi, saç dökülmesi, kaşıntı, kas ağrısı, pireksi, yorgunluk, grip benzeri hastalık, asteni, titreme ve ödem yer almıştır.

Yetişkin hastalarda şiddetli aplastik anemi

Eltrombopagın şiddetli aplastik anemideki güvenliliği tek kollu, açık etiketli bir çalışmada değerlendirilmiştir (N=43); bu çalışmada 11 hasta (%26) > 6 ay ve 7 hasta (%21) > 1 yıl süreyle tedavi edilmiştir. En önemli ciddi advers reaksiyonlar febril nötropeni ve sepsis/enfeksiyon olmuştur. Hastaların en az %10'unda görülen en yaygın advers reaksiyonlar şunları içermiştir: baş ağrısı, sersemlik, öksürük, orofarinks ağrısı, bulantı, ishal, abdominal ağrı, transaminazlarda artış, eklem ağrısı, uzuvlarda ağrı, yorgunluk ve pireksi.

Advers reaksiyonların listesi

Yetişkin ITP çalışmaları (n=763), pediyatrik ITP çalışmaları (n=171), HCV çalışmaları (n=1.520), SAA için çalışmalar (n=43) ve pazarlama sonrası raporlardaki advers reaksiyonlar MedDRA organ sistem sınıflandırması ve görülme sıklığına göre aşağıda listelenmiştir. Her sistem organ sınıfı içinde, advers ilaç reaksiyonları, en sık görülen reaksiyonlar ilk önce olacak şekilde sıklığa göre sıralanır. Kullanılan sıklık kategorileri aşağıdaki şekilde tanımlanmıştır:

Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (≥ 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

ITP çalışma popülasyonu:

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

Çok yaygın: Nazofarenjit*, üst solunum yolu enfeksiyonu*

Yaygın: Farenjit, grip, oral herpes, pnömoni, sinüzit, tonsillit, solunum yolu enfeksiyonu, diş eti iltihabı

Yaygın olmayan: Deri enfeksiyonu

İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (Kist ve polipler de dahil olmak üzere)

Yaygın olmayan: Rektosigmoid kanser

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi, eozinofili, lökositoz, trombositopeni, azalan hemoglobin, azalan lökosit sayısı

Yaygın olmayan: Anizositoz, hemolitik anemi, miyelositoz, artan bant nötrofil sayımı, miyelosit varlığı, artan trombosit sayısı, artan hemoglobin, lökosit varlığı

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Hipokalemi, azalan iştah, kan ürik asit düzeyinde artış Yaygın olmayan: Anoreksi, gut, hipokalsemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Uyku bozukluğu, depresyon

Yaygın olmayan: Apati, değişen duygudurum, sık ağlama

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Parestezi, hipoestezi, somnolans, migren

Yayın olmayan: Tremor, denge bozukluğu, dizestezi, hemiparezi, auralı migren, periferik nöropati, periferik duyusal nöropati, konuşma bozukluğu, toksik nöropati, vasküler baş ağrısı

Göz hastalıkları

Yaygın: Göz kuruluğu, bulanık görme, gözde ağrı, azalan görme keskinliği, anormal görme keskinliği testleri

Yaygın olmayan: Lentiküler opasiteler, astigmatizm, kortikal katarakt, artan lakrimasyon, retinal hemoraji, retinal pigment epitelyopati, görme yetmezliği, blefarit ve kuru keratokonjonktivit

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Kulak ağrısı, vertigo

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Taşikardi, akut miyokard infarktüsü, kardiyovasküler bozukluk, siyanoz, sinüs taşikardi, elektrokardiyogramda QT uzaması

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Derin ven trombozu, hematom, sıcak basması Yaygın olmayan: Embolizm, yüzeyel tromboflebit, yüzde kızarıklık

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Öksürük*

Yaygın: Orofarenks ağrısı, rinore*

Yaygın olmayan: Pulmoner embolizm, pulmoner infarktüs, nazal rahatsızlık, orofaringeal çatlama, sinüs bozukluğu, uyku apnesi sendromu

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı, diyare*

Yaygın: Ağız ülseri, ağız kuruluğu, hassas dil, diş ağrısı*,kusma, karın ağrısı, ağızda hemoraji, flatulans

Yaygın olmayan: Glosodini, ağız ve boğazda kabarcıklar/yaralar, abdominal hassasiyet/şişkinlik, konstipasyon, feçeste renk değişikliği, feçeste kan, rektal kanama, gıda zehirlenmesi, sık bağırsak hareketleri, hematemez, oral rahatsızlık

Hepato-biliyer hastalıklar

Çok yaygın: Artan alanin aminotransferaz**

Yaygın: Artan aspartat aminotransferaz**, hiperbilirubinemi, anormal hepatik fonksiyon

Yaygın olmayan: Kolestaz, hepatik lezyon, hepatit, ilaçla indüklenen karaciğer hasarı

**Alanin aminotransferaz ve aspartat aminotransferaz artışı düşük sıklıkla olmakla birlikte eş zamanlı olarak meydana gelebilir.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü, alopesi, hiperhidroz, jeneralize prürit, peteşi, saç dökülmesi Yaygın olmayan: Ürtiker, dermatoz, soğuk terleme, eritem, melanoz, pigmentasyon

bozukluğu, deride renk değişikliği, deride eksfolyasyon

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Sırt ağrısı

Yaygın: Miyalji, kas spazmı, kemik ağrısı, kas iskelet ağrısı, kas güçsüzlüğü

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Proteinüri, kan kreatinin düzeyinde artış, böbrek yetmezliği olan trombotik mikroanjiyopati***

Yaygın olmayan: Böbrek yetmezliği, lökositüri, lupus nefrit, noktüri, kan üre düzeyinde artış, idrar protein/kreatinin oranında artış

***Akut böbrek hasarı ve böbrek yetmezliği tercihli terimler ile gruplandırılmış terim

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın: Menoraji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Pireksi*, göğüs ağrısı, asteni

*Pediyatrik ITP'de çok yaygın

Yaygın olmayan: Sıcak basması, damar ponksiyon yerinde hemoraji, sinirlilik hissi, yaralarda enflamasyon, kırıklık, yabancı cisim hissi

Araştırmalar

Yaygın: Artan kan alkalen fosfataz

Yaygın olmayan: Artan kan albümin, artan total protein, azalan kan albümin, artan idrar pH'ı

Yaralanma ve zehirlenme

Yaygın olmayan: Güneş yanığı

*Pediatrik çalışmalarda (1 ila 17 yaş arası) gözlemlenen ek advers reaksiyonlar.

**Alanin aminotransferaz ve aspartat aminotransferaz artışı, daha düşük bir sıklıkta olmasına rağmen aynı anda meydana gelebilir.

***Akut böbrek hasarı ve böbrek yetmezliği tercih edilen terimlerle gruplandırılmış terim

HCV çalışma popülasyonu: (anti-viral interferon ve ribavirin tedavisi ile birlikte)

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

Yaygın: İdrar yolu enfeksiyonu, üst solunum yolu enfeksiyonu, bronşit, nazofarenjit, grip (influenza), oral herpes

Yaygın olmayan: Gastroenterit, farenjit

İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (Kist ve polipler de dahil olmak üzere)

Yaygın: Kötü huylu hepatik neoplazm

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Anemi

Yaygın: Lenfopeni, Yaygın olmayan: Hemolitik anemi

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Azalan iştah

Yaygın: Hiperglisemi, anormal kilo kaybı

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Depresyon, anksiyete, uyku bozukluğu Yaygın olmayan: Konfüzyon durumu, ajitasyon

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı

Yaygın: Baş dönmesi, dikkat bozukluğu, disguzi, hepatik ensefalopati, uyuşukluk, hafıza bozukluğu, parestezi

Göz hastalıkları

Yaygın: Katarakt, retina eksüdaları, göz kuruluğu, oküler sarılık, retinal hemoraji

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Vertigo

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Palpitasyonlar

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Öksürük

Yaygın: Dispne, orofarenks ağrısı, efor dispnesi, prodüktif öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı, diyare

Yaygın: Kusma, asit, karın ağrısı, üst karın ağrısı, dispepsi, ağız kuruluğu, kabızlık, karın şişliği, diş ağrısı, stomatit, gastroözofagal reflü hastalığı, hemoroid, karın rahatsızlığı, özofarinks varisleri

Yaygın olmayan: Kanamalı özofarinks varisleri, gastrit, aftöz stomatit

Hepato-biliyer hastalıklar

Yaygın: Hiperbilirubinemi, sarılık, ilaca bağlı karaciğer hasarı Yaygın olmayan: Portal ven trombozu, hepatik yetmezlik

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Kaşıntı

Yaygın: Döküntü, cilt kuruluğu, egzama, kaşıntılı döküntü, eritem, hiperhidroz, generalize kaşıntı, alopesi

Yaygın olmayan: Cilt lezyonu, ciltte renk değişikliği, ciltte hiperpigmentasyon, gece terlemeleri

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Miyalji

Yaygın: Artralji, kas spazmları, sırt ağrısı, ekstremitelerde ağrı, kas-iskelet ağrısı, kemik ağrısı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Akut böbrek yetmezliği ile trombotik mikroanjiyopati,** dizüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Pireksi, yorgunluk, grip benzeri hastalık, asteni, titreme

Yaygın: Sinirlilik, ağrı, halsizlik, enjeksiyon bölgesi reaksiyonu, kardiyak olmayan göğüs ağrısı, ödem, periferik ödem

Yaygın olmayan: Enjeksiyon yerinde kaşıntı, enjeksiyon yerinde kızarıklık, göğüste rahatsızlık

Araştırmalar

Yaygın: Kan bilirubininde artış, azalan ağırlık, azalan akyuvar, hemoglobinde azalma, nötrofil sayısında azalma, INR artışı, uzayan APTT (aktive parsiyel tromboplastin zamanı), kan şekerinde artış, kan albümininde azalış

Yaygın olmayan: Elektrokardiyogram QT uzaması

** Tercih edilen terimler oligüri, böbrek yetmezliği ve böbrek yetmezliği ile gruplandırılmış terim

SAA çalışma popülasyonu:

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Nötropeni, dalak enfarktüsü

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Aşırı demir yüklenmesi, iştah azalması, hipoglisemi, iştah artışı

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Anksiyete, depresyon

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı, sersemlik Yaygın: Senkop

Göz hastalıkları

Yaygın: Göz kuruluğu, katarakt, göz akında sararma, bulanık görme, görme bozukluğu, vitröz uçan cisimler

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Öksürük, orofarinks ağrısı, rinore Yaygın: Epistaksis

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: İshal, bulantı, diş eti kanaması, abdominal ağrı

Yaygın: Oral mukozada kabarcıklar, oral ağrı, kusma, abdominal rahatsızlık, kabızlık, abdominal gerginlik, disfaji, dışkıda renk bozukluğu, dil şişmesi, gastrointestinal motilite bozukluğu, flatulans

Hepato-bilier hastalıklar

Çok yaygın: Transaminazlarda artış

Yaygın: Kan bilirubin artışı (hiperbilirubinemi), sarılık Bilinmeyen: İlaçla indüklenen karaciğer hasarı*

*İlaçla indüklenen karaciğer hasarı ITP'li hastalarda bildirilmiştir.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Peteşi, döküntü, kaşıntı, ürtiker, deri lezyonu, maküler döküntü Bilinmeyen: Deride renk değişikliği, deri hiperpigmentasyonu

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Çok yaygın: Eklem ağrısı, uzuvlarda ağrı, kas spazmları Yaygın: Sırt ağrısı, kas ağrısı, kemik ağrısı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Kromatüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Yorgunluk, pireksi, üşüme Yaygın: Asteni, periferik ödem, kırıklık

Araştırmalar

Yaygın: Kan kreatin fosfokinaz artışı

Seçilmiş istenmeyen etkiler ile açıklamalar Trombotik/tromboembolik olaylar (TEO'lar)

3 kontrollü ve 2 kontrollü olmayan klinik çalışmada eltrombopag alan erişkin kronik ITP hastalarında (n=446), 17 hastada toplam 19 TEO gelişmiş olup bunlar (azalan sırayla) derin ven trombozu (n=6), pulmoner embolizm (n=6), akut miyokard infarktüsü (n=2), serebral infarktüs (n=2) ve embolizmi içermiştir (n=1) (bkz. Bölüm 4.4).

Bir plasebo kontrollü çalışmada (n=288, güvenlilik popülasyonu), invazif prosedüre hazırlık olarak 2 haftalık tedaviyi takiben, eltrombopag alan kronik karaciğer hastalığı olan 143 hastanın 6'sı (%4) portal venöz sistemde 7 tromboembolik olay yaşamıştır ve plasebo grubundaki 145

deneğin 2'si (%1) 3 TEO yaşamıştır. Eltrombopag ile tedavi edilen 6 hastanın 5'i,

> 200.000/mikrolitre trombosit sayısında TEO yaşamıştır.

Trombosit sayısı ≥ 200.000/mikrolitre olanlar hariç, TEO yaşamış hastalarda spesifik bir risk faktörü tespit edilmemiştir (bkz. Bölüm 4.4).

HCV'li trombositopenik hastalarda (n=1.439) yapılan kontrollü çalışmalarda, eltrombopag ile tedavi edilen 955 hastadan 38'i (%4) ve plasebo grubundaki 484 hastadan 6'sı (%1) TEO yaşadı. Portal ven trombozu, her iki tedavi grubunda da en sık görülen TEO (tromboembolik olaylar) idi (eltrombopag ile tedavi edilen hastalarda %2'ye karşılık plasebo için < %1) (bkz. Bölüm 4.4). Düşük albümin düzeyleri (≤ 35 g/L) veya MELD ≥ 10 olan hastalarda, albümin düzeyleri yüksek olanlara göre 2 kat daha fazla TEO riski vardı; 60 yaş ve üzerindekiler, genç hastalara kıyasla 2 kat daha fazla TEO (tromboembolik olaylar) riskine sahipti.

Karaciğer dekompansasyonu (interferon ile kullanım)

Sirozu olan kronik HCV hastaları, alfa interferon tedavisi alırken hepatik dekompansasyon riski altında olabilir. HCV'li trombositopenik hastalarda yapılan 2 kontrollü klinik çalışmada, hepatik dekompansasyon (asit, hepatik ensefalopati, varis kanaması, spontan bakteriyel peritonit) eltrombopag kolunda (%11) plasebo koluna (%6) göre daha sık bildirilmiştir. Düşük albümin düzeyleri (≤ 35 g/L) veya başlangıçta MELD skoru ≥ 10 olan hastalarda, karaciğer dekompansasyonu riski 3 kat daha fazlaydı ve karaciğer hastalığı daha az ilerlemiş olanlara kıyasla ölümcül advers olay riskinde artış vardır. Eltrombopag, bu tür hastalara ancak risklerle karşılaştırıldığında beklenen faydaların dikkatli bir şekilde değerlendirilmesinden sonra uygulanmalıdır. Bu özelliklere sahip hastalar, hepatik dekompansasyon belirti ve semptomları açısından yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Hepatotoksisite

Eltrombopag ile kronik ITP'de yapılan kontrollü klinik çalışmalarda serum ALT, AST ve bilirubinde artışlar gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Bu bulguların çoğunlukla hafif (Derece 1-2), geri dönüşlü olduğu ve karaciğer fonksiyon bozukluğuna işaret edecek klinik olarak anlamlı semptomların eşlik etmediği belirlenmiştir. Kronik ITP'li erişkinlerde yapılan plasebo kontrollü 3 çalışma genelinde plasebo grubunda 1 hasta ve eltrombopag grubunda 1 hasta 4. derece karaciğer testi anormalliği yaşamıştır. Kronik ITP'li pediyatrik hastalardaki (1-17 yaş arası) iki plasebo kontrollü çalışmada, ALT ≥ 3 x ULN eltrombopag ve plasebo gruplarının sırasıyla %4,7 ve %0'ında bildirilmiştir.

HCV'li hastalarda yapılan 2 kontrollü klinik çalışmada, ALT veya AST ≥ 3 x ULN, sırasıyla eltrombopag ve plasebo gruplarının %34'ünde ve %38'inde bildirilmiştir. Peginterferon / ribavirin tedavisi ile kombinasyon halinde eltrombopag alan hastaların çoğu, indirekt hiperbilirubinemi yaşayacaktır. Genel olarak, toplam bilirubin ≥ 1,5 x ULN, sırasıyla eltrombopag ve plasebo gruplarının %76'sında ve %50'sinde rapor edilmiştir.

Tek kollu faz II monoterapi tedaviye cevap vermeyen SAA çalışmasında, hastaların %5'inde eş zamanlı ALT veya AST > 3 x ULN, toplam (indirekt) bilirubin > 1,5 x ULN değerleri ile birlikte bildirilmiştir. Total bilirubin > 1,5 x ULN, hastaların %14'ünde meydana gelmiştir.

Tedavinin kesilmesini takiben trombositopeni

Kontrollü 3 klinik ITP çalışmasında, eltrombopag ve plasebo gruplarında sırasıyla %8 ve %8 oranında olmak üzere tedavinin kesilmesini takiben trombosit sayılarında başlangıcın altı değerlerine geçici düşüşler gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Artan kemik iliği retikülin düzeyi

Program boyunca deneklerin hiçbirinde kemik iliğinde disfonksiyonunu gösteren klinik açıdan anlamlı kemik iliği anomalileri veya klinik bulgulara yönelik kanıta rastlanmamıştır. Az sayıda ITP hastasında eltrombopag tedavisi kemik iliği retikülin nedeniyle kesilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Sitogenetik anormallikler

50 mg/gün (her 2 haftada bir maksimum 150 mg/güne çıkacak şekilde arttırılır) (ELT112523) başlangıç dozuyla eltrombopag ile yapılan faz II tedaviye cevap vermeyen SAA klinik çalışmasında, sitogenetik anormalliklerin insidansı erişkin hastaların %17,1'i şeklinde olmuştur [7/41 (4'ünde kromozom 7'de değişiklikler tespit edilmiştir). Sitogenetik bir anormalliğe kadar çalışmaya devam edilen süre medyan 2,9 ay olmuştur.

150 mg/gün dozunda (endike olduğu üzere etnik veya yaşa bağlı modifikasyonlarla) eltrombopag ile tedaviye cevap vermeyen SAA'da yapılan faz II klinik çalışmada (ELT116826), yeni sitogenetik anormalliklerin insidansı erişkin hastaların %22,6'sı şeklindeydi [7/31 (3'ünde kromozom 7'de değişiklikler vardı)]. 7 hastada da çalışma başlangıcında sitogenetik özellikler normal olmuştur. Altı hastada eltrombopag tedavisinin 3. ayında sitogenetik anormallik ve bir hastada 6. ayda sitogenetik anormallik belirlenmiştir.

Hematolojik maligniteler

Tek kollu, açık etiketli bir SAA çalışmasında hastaların üçü (%7), eltrombopag ile tedavi sonrasında MDS tanısı almıştır. Devam etmekte olan iki çalışmada (ELT116826 ve ELT116643), hastaların 1/28'i (%4) ve 1/62'si (%2) MDS veya AML tanısı almıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı durumunda trombosit sayımları aşırı derecede artabilir ve trombotik/tromboembolik

komplikasyonlara neden olabilir. Doz aşımı durumunda eltrombopagın şelatlanması ve dolayısıyla emiliminin sınırlandırılması için kalsiyum, alüminyum veya magnezyum preparatları gibi bir metal katyon içeren preparatın oral yolla uygulanması düşünülmelidir. Trombosit sayıları yakından izlenmelidir. Eltrombopag tedavisi dozlam ve uygulama önerilerine göre yeniden başlatılmadır (bkz. Bölüm 4.2).

ITP klinik çalışmalarında bir deneğin 5000 mg eltrombopag aldığı bir doz aşımı raporu mevcuttur. Bildirilen yan etkiler hafif döküntü, geçici bradikardi, ALT ve AST artışı ve yorgunluğu içermiştir. İlacın alınmasından sonraki 2 ila 18. günler arasında ölçülen karaciğer enzimlerin AST'de ULN'nin 1,6 katı, ALT'de ULN'nin 3,9 katı ve total bilirubinde ULN'nin 2,4 katıydı. Trombosit sayımları ilacın alınmasından sonraki 18. günde 672.000/mikrolitre olup maksimum trombosit sayımı 929.000/mikrolitre'dir. Tüm olaylar tedaviyi takiben sekelsiz geçmiştir.

Eltrombopag renal yolla anlamlı düzeyde atılmadığı ve plazma proteinlerine yüksek oranda bağlandığından, hemodiyalizin eltrombopag eliminasyonunu artırmak için etkili bir yöntem olması beklenmemektedir.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.