4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

REXULTI, yetişkin hastalarda şizofreni tedavisinde endikedir.

REXULTI, majör depresif bozukluk (MDD) tedavisinde antidepresanlara ek tedavi olarak kullanımda endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

Şizofreni

REXULTI için önerilen başlangıç dozu, aç veya tok karnına 1 ila 4. günler arasında günde bir kez 1 mg'dır.

Önerilen hedef doz aralığı günde bir kez 2 mg ila 4 mg arasındadır.

Hastanın klinik yanıtı ve tolerabilitesine bağlı olarak 5 ila 7. günler arasında günde bir kez 2 mg ve daha sonra 8. günde 4 mg olarak titre edilebilir.

Önerilen günlük maksimum doz 4 mg'dır.

Diğer antipsikotiklerden brekspiprazole geçiş

Diğer antipsikotiklerden brekspiprazole geçilirken aşamalı çapraz titrasyon düşünülmelidir. Brekspiprazol tedavisine başlanırken önceki tedavinin aşamalı olarak kesilmesi gerekir.

Brekspiprazolden diğer antipsikotiklere geçiş

Brekspiprazolden diğer antipsikotiklere geçilirken, kademeli bir çapraz titrasyon gerekmez. Brekspiprazol kesilirken yeni antipsikotik ilaca en düşük dozda başlanmalıdır.

Brekspiprazolün plazma konsantrasyonunun kademeli olarak düşeceği ve 1 ila 2 hafta içinde tamamen elimine edileceği dikkate alınmalıdır.

Majör Depresif Bozukluk

REXULTI için önerilen başlangıç dozu, aç veya tok karnına günde bir kez oral olarak alınan

0.5 mg veya 1 mg'dır.

Günde bir kez 1 mg'a titre edilir ve daha sonra günde bir kez 2 mg'lık hedef doza ulaşılır. Doz artışları hastanın klinik yanıtı ve ilacın tolerabilitesine bağlı olarak haftalık aralıklarla yapılmalıdır.

Önerilen maksimum günlük doz 3 mg'dır.

Tedavi için süregelen ihtiyaç ve uygun dozajı belirlemek için hasta düzenli olarak tekrar değerlendirilmelidir.

Uygulama şekli

Oral kullanım.

REXULTI tabletler aç karnına veya yiyeceklerle birlikte alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği: Orta ila şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalar için önerilen maksimum doz şizofreni hastaları için günde bir kez 3 mg'a ve MDD hastaları için günde bir kez 2 mg'a düşürülmelidir (bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği: Orta ila şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalar (Child-Pugh skoru

≥7) için önerilen maksimum doz şizofreni hastaları için günde bir kez 3 mg'a ve MDD hastaları için günde bir kez 2 mg'a düşürülmelidir (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Şizofreni

Brekspiprazolün 18 yaşından küçük çocuk ve ergenlerde güvenlilik ve etkililiği kanıtlanmamıştır. Veri mevcut değildir.

Majör Depresif Bozukluk

Majör depresif bozukluğu olan pediyatrik hastalarda güvenlilik ve etkililik kanıtlanmamıştır. Pediyatrik hastalarda antidepresanlar intihar düşünce ve davranışları riskini artırmaktadır.

Geriyatrik popülasyon: Brekspiprazolün, 65 yaş ve üstü şizofreni hastalarının tedavisindeki güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). Bu popülasyonda minimum etkili/güvenli bir doz önermek mümkün değildir.

CYP2D6 zayıf metabolizörler: Bilinen CYP2D6 zayıf metabolizör durumu olan hastalar için önerilen dozun yarısına kadar doz modifikasyonu yapılması gerekir. Güçlü veya orta derecede CYP3A4 inhibitörleri alırken bilinen CYP2D6 zayıf metabolizörleri için önerilen dozun dörtte birine kadar daha fazla doz modifikasyonu yapılması gerekir (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.2).

Etkileşimler nedeniyle doz ayarlamaları: Doz ayarlamaları, eşzamanlı olarak güçlü CYP3A4 inhibitörleri/indüktörleri veya güçlü CYP2D6 inhibitörleri alan hastalarda yapılmalıdır.

CYP3A4 inhibitörü/indüktörleri veya CYP2D6 inhibitörü geri çekilirse, dozu orijinal doza geri döndürmek gerekebilir (bkz. Bölüm 4.5). REXULTI doz ayarlamalarına rağmen advers reaksiyon oluşması durumunda, REXULTI ve CYP2D6 veya CYP3A4 inhibitörünün birlikte kullanılmasının gerekliliği yeniden değerlendirilmelidir.

Faktörleri	Ayarlı doz
CYP2D6 zayıf metabolizörleri
Bilinen CYP2D6 zayıf metabolizörleri	Önerilen dozun yarısı uygulanır
Ciddi/orta CYP3A4 inhibitörlerini alan bilinen CYP2D6 zayıf metabolizörleri	Önerilen dozun çeyreği uygulanır
CYP2D6 inhibitörleri ve/veya CYP3A4 inhibitörleri alan hastalar
Güçlü CYP2D6 inhibitörleri*	Önerilen dozun yarısı uygulanır
Güçlü CYP3A4 inhibitörleri	Önerilen dozun yarısı uygulanır
Güçlü/orta CYP3A4 inhibitörleri ile güçlü/orta CYP2D6 inhibitörleri	Önerilen dozun çeyreği uygulanır

*MDD hastalarında güçlü CYP2D6 inhibitörü (örn., paroksetin, fluoksetin) antidepresanlarla birlikte kullanımında brekspiprazol doz ayalarlaması yapılmadan kullanılabilir.

Güçlü CYP3A4 indükleyici ilaçları kullanan hastalar: Brekspiprazol, güçlü CYP3A4 indüktörleri (örn., rifampisin) ile birlikte kullanılıyorsa, brekspiprazol üzerinde stabilize edilmiş bir hastada, günlük brekspiprazol dozunun 1-2 hafta boyunca aşamalı olarak önerilen dozun iki katına kadar arttırılması gerekir. Sonrasında klinik yanıta göre ileri doz ayarlamaları gerekir; önerilen günlük dozun maksimum üç katına kadar artttırılabilir. Brekspiprazol, güçlü CYP3A4 indüktörleri ile birlikte kullanılıyorsa günlük doz 12 mg'ı aşmamalıdır. Günde bir kez dozlama, en yüksek dalgalanmalara yol açtığı için, günde iki kez bölünmüş brekspiprazol dozunun verilmesi tercih edilir (bkz. Bölüm 4.5).

CYP3A4 indüktörleri etkilerini zamana bağlı bir şekilde ortaya çıkartır ve başlangıçtan sonra en yüksek etkiye ulaşmak için en az 2 hafta gerekebilir. Tersine, kesildiğinde, CYP3A4 indüksiyonunun azalması en az 2 hafta sürebilir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Brekspiprazole veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerin herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.

Bu reaksiyonlar; kaşıntı, anjiyoödem, yüzde şişlik, anafilaksi ve ürtikerdir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Antipsikotik tedavi sırasında, hastanın klinik durumunun düzelmesi birkaç günden birkaç haftaya kadar sürebilir. Bu dönem boyunca hastalar yakından gözlenmelidir.

İntihar düşüncesi ve davranışı

İntihar davranışının ortaya çıkışı, psikotik hastalıklar ve duygudurum bozukluklarının doğasında vardır ve bazı durumlarda, brekspiprazol tedavisi de dahil olmak üzere antipsikotik tedavinin başlatılmasından veya değiştirilmesinden hemen sonra bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Yüksek risk altındaki hastaların yakından gözlenmesi antipsikotik tedaviye eşlik etmelidir.

Kardiyovasküler bozukluklar

Brekspiprazol, klinik çalışmalarda miyokard enfarktüsü/iskemik kalp hastalığı veya klinik olarak anlamlı bir kardiyovasküler hastalık öyküsü olan hastalar, hariç tutulduğu için bu hastalarda değerlendirilmemiştir.

Brekspiprazol, bilinen kardiyovasküler hastalığı (miyokard enfarktüsü veya iskemik kalp hastalığı, kalp yetmezliği veya iletim anormallikleri öyküsü), serebrovasküler hastalığı, hastaları hipotansiyona (dehidratasyon, hipovolemi ve antihipertansif tıbbi ürünlerle tedavi) veya hipertansiyona (hızlandırılmış veya malign dahil) yatkın hale getirecek koşullardaki hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

QT uzaması

Antipsikotiklerle tedavi edilen hastalarda QT uzaması gelişebilir. Klinik çalışmalarda, brekspiprazol ile sadece birkaç ciddi olmayan QT uzaması bildirilmiştir. Bilinen kardiyovasküler hastalığı, ailede QT uzaması öyküsü, elektrolit dengesizliği veya QT aralığını uzattığı düşünülen diğer tıbbi ürünler ile birlikte kullanan hastalarda brekspiprazol reçete edildiğinde dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).

Venöz tromboembolizm

Antipsikotik ilaçlar ile tedavide venöz tromboemboli (VTE) vakaları rapor edilmiştir. Antipsikotikler ile tedavi edilen hastalarda VTE riski oluşabileceğinden, brekspiprazol ile tedavi sırasında ve öncesinde VTE için tüm olası risk faktörleri belirlenmeli ve koruyucu önlemler alınmalıdır.

Ortostatik hipotansiyon ve senkop

Ortostatik hipotansiyon ile ilgili advers reaksiyonlar baş dönmesi, sersemlik ve taşikardi olabilir. Genellikle, bu riskler antipsikotiklerle tedavinin başlangıcında ve doz artışı sırasında en fazladır. Bu advers reaksiyon riski (örneğin yaşlı) veya hipotansiyon nedeniyle komplikasyon gelişme riski yüksek olan hastalar; dehidrasyon, hipovolemi, antihipertansif tıbbi ürünler ile tedavi, kardiyovasküler hastalık öyküsü (örneğin kalp yetmezliği, miyokard enfarktüsü, iskemi veya iletim anormallikleri), serebrovasküler hastalık öyküsü, aynı zamanda antipsikotik tedaviye duyarlı olan hastalarda da bu risk vardır. Bu tür hastalarda daha düşük başlangıç dozu ve daha yavaş titrasyon düşünülmeli ve ortostatik hayati belirtiler izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Nöroleptik Malign Sendrom (NMS)

Brekspiprazol dahil antipsikotik tedaviyle ilişkili olarak Nöroleptik Malign Sendrom (NMS) olarak adlandırılan potansiyel olarak ölümcül bir semptom kompleksi bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). NMS'nin klinik belirtileri hiperpreksi, kas sertliği, değişmiş zihinsel durum ve otonomik instabiliteye dair kanıtlardır (düzensiz nabız veya kan basıncı, taşikardi, diforez ve kardiyak aritmi). Ek bulgular artmış kreatin fosfokinaz, miyoglobinüri (rabdomiyoliz) ve akut böbrek yetmezliğini içerebilir. Bir hasta NMS'yi gösteren belirti ve semptomlar geliştirirse veya NMS'in ek klinik belirtileri olmadan açıklanamayan yüksek ateşle hastaneye başvurursa, o hastada brekspiprazolün derhal kesilmesi gerekir.

Ekstrapiramidal semptomlar (EPS)

Ekstrapiramidal semptomlar (akut distoni dahil) antipsikotikler için bilinen sınıf etkileridir. Brekspiprazol, bilinen EPS geçmişi olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Tardif diskinezi

Antipsikotiklerle tedavi edilen hastalarda potansiyel olarak geri dönüşümsüz, istemsiz, diskinetik hareketler sendromu gelişebilir. Her ne kadar sendromun prevalansı yaşlılar, özellikle yaşlı kadınlar arasında en yüksek gibi görünse de, antipsikotik tedavinin başlangıcında, hangi hastalarda sendromun gelişebileceğinin tahminlere dayandırılması imkansızdır. Brekspiprazol alan bir hastada geç dönem diskinezi belirti ve semptomları görülürse, doz azaltımı veya kesilmesi düşünülmelidir. Bu semptomlar geçici olarak kötüleşebilir veya tedavinin kesilmesinden sonra bile ortaya çıkabilir.

Yaşlı hastalarda demansla ilişkili psikoz:

Konvansiyonel ve atipik antipsikotik ilaçlar demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastaların tedavisinde kullanıldığında ölüm riskinde artışa neden olmaktadır.

Brekspiprazol, demanslı yaşlı hastalarda klinik çalışma yapılmadığından ve genel mortalitenin artma riski nedeniyle demanslı yaşlı hastaların tedavisinde önerilmemektedir.

Serebrovasküler advers olaylar:

Demanslı yaşlı hastalarda bazı antipsikotiklerle yapılan plasebo kontrollü çalışmalarda, plasebo ile tedavi edilen deneklerle karşılaştırıldığında, ölümler de dahil olmak üzere, serebrovasküler advers reaksiyonlar (serebrovasküler olaylar ve geçici iskemik ataklar) daha sık görülmüştür.

Hiperglisemi ve diabetes mellitus

Atipik antipsikotiklerle tedavi edilen hastalarda bazı durumlarda şiddetli ve ketoasidoz ya da hiperozmolar koma veya ölümle ilişkili hiperglisemi bildirilmiştir. Hastaları ağır komplikasyonlara maruz bırakabilecek risk faktörleri arasında obezite ve ailede diyabet öyküsü bulunur. Brekspiprazol de dahil olmak üzere herhangi bir antipsikotik ile tedavi edilen hastalar, hipergliseminin belirti ve semptomları (polidipsi, poliüri, polifaji ve zayıflık gibi) açısından gözlem altında tutulmalıdır. Açlık plazma glukoz seviyeleri, antipsikotik tedavinin başlamasından önce veya hemen sonra değerlendirilmelidir. Uzun süreli tedavi sırasında, plazma glukoz seviyeleri, glukoz kontrolünün kötüleşmesi açısından düzenli olarak izlenmelidir.

Kilo alma ve dislipidemi

Brekspiprazol dahil antipsikotikler, kilo alımı ve dislipidemi dahil olmak üzere metabolik değişikliklerle ilişkilendirilmiştir. Brekspiprazol tedavisinin süresinin artmasıyla kilo alma sıklığında artış gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Tedavinin başlangıcında lipid profili değerlendirilmelidir. Tedavi başında ve sırasında ağırlık ve lipid profilinin klinik olarak izlenmesi önerilir.

Nöbetler

Diğer antipsikotiklerde olduğu gibi, brekspiprazol, nöbet bozukluğu öyküsü olan veya nöbet eşiğini potansiyel olarak düşüren diğer durumları olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Brekspiprazol kullanımı sırasında nöbetler bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Vücut sıcaklığı düzenlenmesi

Antipsikotiklere bağlı olarak vücudun çekirdek vücut sıcaklığını düşürme kabiliyetinde bozulma görülebilir. Çekirdek vücut ısısında yükselmeye katkıda bulunabilecek durumlar (örneğin yorucu egzersiz, aşırı sıcağa maruz kalma, antikolinerjik aktiviteye sahip tıbbi ürünleri birlikte alma veya dehidrasyona maruz kalma) yaşayan hastalara brekspiprazol reçete edilirken uygun bakım tavsiye edilir.

Disfaji

Antipsikotik ilaç kullanımı özofagus dismotilitesi ve aspirasyon, ile ilişkilendirilmiştir. Aspirasyon pnömonisi riski olan hastalarda brekspiprazol dikkatli kullanılmalıdır.

Dürtü kontrol bozuklukları

Brekspiprazol ile tedavi edilen hastalarda kumar oynama bozukluğu dahil dürtü kontrol bozuklukları bildirilmiştir. Brekspiprazol kullanırken hastalar, özellikle kumar oynamak için artan dürtüler yaşayabilir ve bu dürtüleri kontrol edemeyebilir. Bildirilen diğer dürtüler şunları içerir: kompulsif cinsel davranışlar, kompulsif alışveriş yapma, aşırı yemek yeme ve diğer dürtüsel ve kompulsif davranışlar. Önceden dürtü kontrol bozukluğu öyküsü olan hastalar

yüksek risk altında olabilir ve dikkatle izlenmelidir. Hastalar bu davranışları anormal olarak tanımlamadıklarından brekspiprazol reçete eden hekimlerin hastalarına/hasta yakınlarına yeni başlayan ya da artış gösteren dürtü kontrol bozuklukları veya diğer kompulsif davranışlarla ilgili sorular sormaları önemlidir. Dürtü kontrol semptomlarının altta yatan bozuklukla ilişkili olabileceği unutulmamalıdır; ancak, bazı durumlarda, doz azaltıldığında veya ilaç kesildiğinde dürtülerin durduğu bildirilmiştir. Kompulsif davranışlar, fark edilmediği takdirde hastaya ve başkalarına zarar verebilir. Brekspiprazol kullanırken bu tarz dürtüler gelişen hastalarda doz azaltılması veya tedavinin sonlandırılması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Lökopeni, nötropeni ve agranülositoz

Antipsikotik tedavisi sırasında lökopeni, nötropeni ve agranülositoz (ölümcül vakalar dahil) bildirilmiştir. Lökopeni / nötropeni için olası risk faktörleri arasında önceden var olan düşük beyaz kan hücresi sayımı (WBC) ve ilaca bağlı lökopeni / nötropeni öyküsü yer alır. Önceden var olan düşük WBC veya ilaca bağlı lökopeni / nötropeni öyküsü olan hastaların tam kan sayımı (CBC) tedavinin ilk birkaç ayında sık sık izlenmeli ve WBC'de düşüşün ilk belirtisinde, eğer diğer nedensel faktörler yoksa brekspiprazol kesilmelidir. Nötropenili hastalar ateş veya diğer semptomlar veya enfeksiyon belirtileri açısından dikkatle izlenmeli ve bu tür semptomlar veya belirtiler ortaya çıkarsa derhal tedavi edilmelidir. Şiddetli nötropenisi olan hastalarda (mutlak nötrofil sayısı <1,000/mm), brekspiprazol kesilmeli ve iyileşene kadar WBC'leri takip edilmelidir.

Prolaktin

Brekspiprazol prolaktin düzeylerini yükseltebilir. Brekspiprazol tedavisiyle ilişkili yükselmeler genellikle hafiftir ve uygulama sırasında düşebilir, ancak bazı nadir durumlarda etki uygulama sırasında devam edebilir (bkz. Bölüm 4.8).

Uyku apnesi sendromu

REXULTI kullanan hastalarda uyku apnesi sendromu rapor edilmiştir. Eş zamanlı olarak santral sinir sistemi depresanı kullanan hastalar ile uyku apnesi öyküsü olan ya da uyku apnesi riski taşıyan (örn; aşırı kilolu/obezler veya erkekler) hastalarda REXULTI kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Laktoz

İçeriğinde bulunan laktoz nedeniyle, nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Brekspiprazol, ağırlıklı olarak CYP3A4 ve CYP2D6 ile metabolize edilir. Diğer tıbbi ürünlerin REXULTI üzerindeki etkisi:

CYP3A4 inhibitörleri

Güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazolün (7 gün boyunca günde iki kez 200 mg) 2 mg oral tek doz brekspiprazol ile birlikte uygulanması, brekspiprazolün EAA'sını %97 oranında artırmış ve Cmaks'da değişiklik olmamıştır. Etkileşim çalışmalarının sonuçlarına göre, güçlü CYP3A4 inhibitörleri (itrakonazol, ketokonazol, ritonavir ve klaritromisin) ile birlikte uygulandığında brekspiprazol dozunun yarıya kadar azaltılarak doz ayarlaması yapılması önerilir.

CYP3A4 indükleyiciler

Güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisinin (12 gün boyunca günde iki kez 600 mg),

oral tek doz 4 mg oral brekspiprazol ile birlikte uygulanması, brekspiprazolün Cmaks ve EAA değerlerinde sırasıyla yaklaşık %31 ve %73 düşüşle sonuçlanmıştır. Brekspiprazol, güçlü CYP3A4 indükleyicileri (örn. Rifampisin) ile birlikte kullanılırsa, brekspiprazolün toplam günlük doz gereksinimi, önerilen günlük dozun yaklaşık üç katı kadar artar (bkz.Bölüm 4.2). CYP3A4 indükleyicileri uygulanırken günde bir kez dozlama yüksek pik düzeylerine ulaşma ve ani düşüş şeklinde dalgalanmaya neden olur, bu nedenle günde iki kez bölünmüş dozlama tercih edilir.

CYP2D6 inhibitörleri

Güçlü bir CYP2D6 inhibitörü olan kinidin (7 gün süreyle 324 mg / gün) ile oral 2 mg tek doz brekspiprazolün birlikte uygulanması, brekspiprazolün EAA'sını %94 artırmış ve Cmaks'ta değişiklik olmamıştır. Etkileşim çalışmalarının sonuçlarına göre, güçlü CYP2D6 inhibitörleri (kinidin, paroksetin ve fluoksetin) ile birlikte uygulandığında, brekspiprazolün dozun yarısına ayarlanması önerilir.

Popülasyon farmakokinetik analizinden elde edilen tahminlere göre, hem CYP3A4 hem de CYP2D6 inhibitörleri alan CYP2D6 hızlı metabolizörleri veya güçlü CYP3A4 inhibitörleri alan CYP2D6 zayıf metabolizörleri, brekspiprazol konsantrasyonlarında yaklaşık 4 kat ila 5 kat artışa sebp olabilir ve bu hastalarda brekspiprazol dozunun dörtte birine ayarlanması önerilir (bkz. Bölüm 4.2).

REXULTI'nin diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkisi:

İn vitro çalışmaların sonuçlarına dayanarak, brekspiprazolün sitokrom P450 enzimleri tarafından metabolize edilen tıbbi ürünlerle klinik olarak önemli farmakokinetik etkileşimlere neden olma olasılığı yoktur. Brekspiprazol, Meme Kanseri Dirençli Protein taşıyıcısı (BCRP) ve P-glikoprotein (P-gp) taşıyıcısının substratı olan tıbbi ürünlerin emilimini etkilemez.

Brekspiprazol, QT uzamasına veya elektrolit dengesizliğine neden olduğu bilinen tıbbi ürünlerle birlikte dikkatli kullanılmalıdır.

Brekspiprazol, kreatin fosfokinazını (CPK) arttırdığı bilinen tıbbi ürünlerle birlikte uygulanırsa, brekspiprazolün indüklediği CPK artışı ile olası ilave etki göz önüne alınmalıdır.

Farmakodinamik etkileşimler

Şu anda brekspiprazolün farmakodinamik etkileşimleri hakkında hiçbir bilgi mevcut değildir. Diğer tıbbi ürünler ile birlikte reçetelendirilirken dikkatli olunmalıdır. Brekspiprazolün primer Merkezi Sinir Sistemi (CNS) etkileri göz önüne alındığında, brekspiprazol alkol veya sedasyon gibi örtüşen advers reaksiyonlara sahip diğer CNS tıbbi ürünleri ile birlikte alındığında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

:

Gebelik Kategorisi: C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon): REXULTI, doğum kontrol yöntemi kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda önerilmez.

Gebelik dönemi:

Brekspiprazolün gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar

üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Gebeliğin üçüncü trimesterinde antipsikotik ilaçlara maruz kalan yeni doğanlar, doğumu takiben şiddeti değişebilen, anormal kas hareketleri (ekstrapiramidal işaretler/ ekstrapiramidal semptomlar) ve/veya yoksunluk semptomları dahil olmak üzere advers reaksiyon riski altındadırlar. Bu semptomlar, ajitasyon, hipertoni, hipotoni, tremor, somnolans, respiratuar distres veya beslenme bozukluklarını içermektedir. Sonuç olarak yenidoğan bebekler dikkatle izlenmelidir.

REXULTI kullanımı hamilelikte önerilmez.

Laktasyon dönemi:

Brekspiprazolün veya metabolitlerinin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda mevcut farmakodinamik/toksikolojik veriler, sıçanlarda brekspiprazolün veya metabolitlerinin sütle atıldığını göstermektedir (bkz. Bölüm 5.3). Yenidoğan ve bebekler için risk göz ardı edilemez. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da REXULTI tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve REXULTI tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite:

Brekspiprazolün üreme üzerindeki etkisi değerlendirilmemiştir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar kadınlarda fertilitenin azaldığını göstermektedir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Brekspiprazol, sedasyon ve baş dönmesi gibi potansiyel sinir sistemi etkileri nedeniyle araç ve makine kullanma yetisi üzerinde minör ya da orta düzeyde bozulmalara neden olabilir (bkz. Bölüm 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

Şizofreni

Güvenlik profili özeti

En sık gözlenen advers reaksiyonlar (ADR'ler); akatizi (%5,6) ve kilo alımı (%3,9) olmuştur.

Advers Reaksiyon Tablosu

Brekspiprazol tedavisi ile ilişkili advers ilaç reaksiyonları sıklıkları aşağıdaki tabloda verilmektedir. Tabloda verilen advers reaksiyonlar kısa süreli plasebo kontrollü Faz 2 ve 3 klinik çalışmalar sonrası raporlanmıştır.

Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100 ila 1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila 1/100); seyrek (≥1/10.000 ila 1/1.000); çok seyrek (1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her sıklık grubunda istenmeyen etkiler daha ciddi istenmeyen etkilerle başlanıp istenmeyen olayın ciddiyeti azalacak şekilde devam edilmiştir.

Tablo 1-Şizofreni Endikasyonu İçin Advers Reaksiyon Tablosu

	Çok Yaygın	Yaygın	Yaygın Olmayan	Bilinmiyor
Bağışıklık sistemi hastalıkları		Döküntü	Anjiyoödem Ürtiker Yüz şişmesi
Metabolizma ve beslenme hastalıkları		Kilo artışı
Psikiyatrik hastalıkları			İntihar girişimi İntihar düşüncesi	Kumar oynama Dürtüsel davranış Aşırı yeme Kompulsif alışveriş yapma Kompulsif cinsel davranış
Sinir sistemi hastalıkları		Akatizi Baş dönmesi Tremor Sedasyon	Parkinsonizm	Nöbetler Nöroleptik malign sendrom (NMS)
Kardiyak hastalıklar				QT uzaması
Vasküler hastalıkları			Venöz tromboemboli (pulmoner emboli ve derin ven trombozu dahil) Ortostatik hipotansiyon
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları			Öksürük
Gastrointestinal hastalıkları		Diyare Bulantı Abdominal ağrı	Diş çürüğü Midede gaz
Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları		Sırt ağrısı Ekstremitede ağrı	Miyalji	Rabdomiyoliz
Gebelik, puerperiyum durumları ve perinatal hastalıkları				Neonatal yoksunluk sendromu

	Çok Yaygın	Yaygın	Yaygın Olmayan	Bilinmiyor
Araştırmalar	Artmış kan prolaktini*	Artmış kan kreatin fosfokinaz	Artmış kan basıncı Artmış kan trigliseridi Artmış karaciğer enzimleri

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımları

Ekstrapiramidal bulgular (EPS)

Brekspiprazol 2 mg/gün ila 4 mg/gün grubunda (%5,6), plasebo %4,5 ile karşılaştırıldığında en sık bildirilen EPS ile ilişkili advers reaksiyon akatizidir, ardından tremor (%2,7)'ye karşı plaseboda %1,2'ye ulaşmıştır. Kısa süreli, kontrollü çalışmalarda bildirilen EPS ile ilişkili diğer advers reaksiyonların insidansı diskinezi (%0,4), ekstrapiramidal bozukluk (%1,8) ve Parkinsonizm (%0,4) olmuştur.

Akatizi

Sabit doz çalışmalarında, brekspiprazol ile tedavi edilen hastalarda akatizi için bir doz-yanıt ilişkisinin daha yüksek dozlarla artan bir sıklıkta olduğu görülmektedir. Akatizi insidansı, brekspiprazol 1 mg/gün, 2 mg/gün ve 4 mg/gün gruplarında, plasebo grubundaki deneklerin

%5,2'si ile karşılaştırıldığında sırasıyla %3,0, %4,6 ve %6,5 olmuştur.

Akatizi görülme sıklığı, kısa süreli, kontrollü çalışmalarda (%5,4) uzun süreli açık etiketli çalışmalarda (%5,7) görülme sıklığına benzer olmuştur.

İntihar eğilimi

Kısa süreli, kontrollü çalışmalarda, intihar ile ilgili Tedavide Ortaya Çıkan Advers Olaylar (TEAE), tüm brekspiprazol tedavi grubunda 8 denek (%0,5, 2 ciddi olay, 1'inin kesilmesine yol açan) ve plasebo grubunda 3 denekte (%0,4, hiçbiri ciddi değil) ortaya çıkmıştır. Uzun dönem açık etiketli çalışmalarda, 23 denek için (%1,6) intiharla ilgili TEAE'ler bildirilmiştir. Genel olarak şizofreni için brekspiprazol klinik gelişim programında, araştırmacı tarafından ilaçla ilgili olmadığı düşünülen intihar nedeniyle bir ölüm meydana gelmiştir. Pazarlama sonrası ortamda tamamlanmış intihar ve intihar girişimi bildirilen spontan vakalar bildirilmiştir.

QT uzaması

Brekspiprazol ile yapılan kısa süreli kontrollü çalışmalarda, 2 mg - 4 mg grubunda (%0,3) QT uzamasına bağlı 3 TEAE'ye karşı, plasebodaki deneklerde 3 TEAE (%0,5) bildirilmiştir. Uzun süreli çalışmalardaki TEAE insidansı, kısa dönemli çalışmalardakilere benzer olmuştur. Brekspiprazolün terapötik (4 mg) ve supra-terapötik (12 mg) dozlarda QT aralığına etkisi, randomize, çift kör, plasebo ve pozitif kontrollü (meksifloksasin) paralel kol çalışmadaki şizofreni veya şizoaffektif bozukluğu olan deneklerde değerlendirilmiştir. Bu çalışmanın alt grup analizleri, QTc uzamasının kadın deneklerde erkeklere göre daha büyük olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.1).

Kilo alma

Kısa süreli, kontrollü çalışmalarda, klinik olarak anlamlı kilo alımı (vücut ağırlığında başlangıç düzeyinden ≥ %7 artış) olan deneklerin yüzdesi, brekspiprazol 2 mg/gün ila 4 mg/gün grubunda

%9,1, plasebo grubunda ise %3,8 olmuştur.

Uzun dönem, açık etiketli çalışmada, klinik olarak anlamlı kilo artışı olan hastaların yüzdesi (vücut ağırlığında ≥%7 artış) herhangi bir ziyarette %20,7 gözlenmiştir ve hastaların %0,4'ü kilo alımı nedeniyle tedaviyi kesmiştir. Başlangıca göre ≥%7 kilo artışı olan hastalarda, kilo zamanla giderek artmış ve 52. haftada ortalama kilo artışı 10,2 kg olmuştur. Uzun dönem, açık etiketli çalışmada brekspiprazol grubu için vücut ağırlığındaki ortalama değişiklik 52. haftada 2,1 kg olmuştur.

Prolaktin

Kısa süreli ve kontrollü çalışmalarda kan prolaktin insidansı 2 mg - 4 mg brekspiprazol grubunda %0,9 iken, plaseboda %0,5 olmuştur. Kısa dönem çalışmalarda kadınlarda erkeklere göre prolaktin sıklığı artışı (%1,5'e karşı %0,60), daha fazla gözlenmiştir. Ayrıca, 2 mg - 4 mg brekspiprazol grubunda prolaktin artışı sıklığı > 1 x ULN, kadınlarda %13,7, erkeklerde %6,4 iken, plasebo grubunda kadınlarda %10,3, erkeklerde %11,1 olmuştur.

Nöroleptik malign sendrom

Brekspiprazol ile birlikte Nöroleptik Malign Sendromu (NMS) olarak adlandırılan potansiyel olarak ölümcül bir semptom kompleksi bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Bulantı

Bulantı için, 2 mg - 4 mg brekspiprazol grubundaki insidans, kısa süreli kontrollü çalışmalarda genel olarak %2,3 iken; plasebo grubunda bu oran %2,0'dır; kusma için bu insidanslar brekspiprazol ile tedavi edilen grupta %1,0 iken plasebo grubunda %1,2 idi.

Cinsiyet farklılıkları açısından, kısa süreli çalışmalarda, plasebo alan deneklerde, brekspiprazol ile tedavi edilen deneklerdeki erkeklere kıyasla bulantı (%4,8'e karşı %2,8) ve kusma (%4,6'ya karşı %1,4) görülmüştür; bulantı sıklığı erkeklerde %2,8 iken, kadınlarda %3,2, kusma ise kadınlarda %3,0 iken kadınlarda %2,6'dır (bkz. Bölüm 5.2).

Majör Depresif Bozukluk

Plasebo'dan daha sık gözlenen ve 1-3 mg brekspiprazol + ADT uygulanan hastaların en az

%2'sinde gözlenen kısa dönem plasebo kontrollü klinik çalışmalarda raporlanan advers reaksiyonlar Tablo2'de sunulmaktadır.

Advers reaksiyonlar sistem-organ sınıfı ve sıklığa göre listelenmiştir; çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila

<1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 2- Majör Depresif Bozukluk Endikasyonu İçin >%2 gözlenen Advers Reaksiyon Tablosu

	Çok Yaygın	Yaygın
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar		Nazofarenjit
Metabolizma ve beslenme hastalıkları		İştah artışı
Psikiyatrik hastalıkları		Anksiyete İnsomni Huzursuzluk
Sinir sistemi hastalıkları		Akatizi Baş dönmesi Somnolans Tremor
Göz hastalıkları		Bulanık görme

	Çok Yaygın	Yaygın
Gastrointestinal hastalıkları		Kabızlık Ağız kuruluğu
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları		Yorgunluk
Araştırmalar		Kilo artışı

Tablo 3'de yer alan advers reaksiyonlar <%2 gözlenen ve kısa-dönem, plasebo kontrollü MDD ek tedavi klinik çalışmalarında brekspiprazol ile plasebo arasındaki fark ≥%0,5 olan reaksiyonlardır.

Tablo 3 - <%2 gözlenen ve kısa-dönem, plasebo kontrollü MDD ek tedavi klinik çalışmalarında brekspiprazol ile plasebo arasındaki fark ≥%0,5 olan advers reaksiyonlar

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	İdrar yolu enfeksiyonu
Psikiyatrik hastalıkları	Tansiyon
Göz hastalıkları	Blefarospazm
Kardiyak hastalıkları	Palpitasyon
Vasküler hastalıkları	Hipertansiyon
Gastrointestinal hastalıkları	Tükürük hipersekresyonu Diş ağrısı
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Gece terlemeleri
Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları	Kas spazmları
Araştırmalar	Kan prolaktin artışı Kan kortizol düşüşü Aspartat aminotransferaz artışı

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımları

Ekstrapiramidal bulgular (EPS)

3 adet 6 haftalık plasebo-kontrollü sabit-doz ve 1 adet 6 haftalık plasebo kontrollü esnek dozlu MDD çalışmalarında brekspiprazol uygulanan hastalarda, raporlanan EPS ile ilişkili ADR insidansı, akatizi harici, %5 iken plasebo uygulanan hastalarda %3'dür. Akatizi insidansı ise brekspiprazol uygulanan hastalarda %8 iken plasebo uygulanan hastalarda %3'dür.

Kilo alma

Uzun dönem açık etiket MDD çalışmasında başlangıçtan son kontrole kadar kilo değişimi 2,6 kg (N= 2232)'dır. Son ziyarette vücut ağırlığında ≥%7 artış olan hasta oranı %22,12 (494/2232) iken vücut ağırlığında ≥%7 düşüş olan hasta oranı %3,2 (72/2232)'dir. 52. haftada vücut ağırlığında ≥%7 artış olan hasta oranı %28,2 (286/1013) iken vücut ağırlığında ≥%7 düşüş olan hasta oranı %3,7 (37/1013)'dir. Hastaların %3,8 (84/2240)'inde olan kilo artışı, tedavinin kesilmesine yol açmıştır.

Klinik Kimyasal Bulgular

Açlık şekeri

Uzun dönem açık etiket MDD çalışmasında, hastaların normal açlık şekerine sahip %5,22'si brekspiprazol kullanırken normalden yükseğe ve sınır açlık şekerine sahip %24,35'i sınırdan yükseğe artış deneyimlemiştir. Uzun dönem MDD çalışmalarında karma hasta grubunda normal ve sınır açlık şekerine sahip %9,06'sı yüksek açlık şekeri deneyimlemiştir. Açık etiketli çalışmalarda başlangıçtan son ziyarete kadar ortalama açlık şekeri değişimi 3,53 (2.00) mg/dL'dir.

Açlık lipid

Uzun dönem açık etiket çalışmalarında brekspiprazol alan hastalarda açlık kolesterolünün normalden yükseğe artışı %8,65 (toplam kolesterol), %3,20 (LDL kolesterol) olarak ve normalden düşüğe geçiş ise %13,30 (HDL kolesterol) olarak raporlanmıştır. Normal trigliseridli hastalardan %17,26'sında yükselme ve %0,22'sinde çok yükselme gözlenmiştir. Uzun dönem MDD çalışmalarında karma hasta grubunda normal ve sınır açlık trigliseride sahip

%0,61'i yüksek açlık trigliserid deneyimlemiştir. Uzun dönem açık etiketli çalışmalarda başlangıçtan son ziyarete kadar ortalama açlık HDL kolesterol, açlık LDL kolesterol, açlık kolesterol ve açlık trigliserdi değişimi sırasıyla -2,13 (-2,00) mg/dL, 1,36 (1,00) mg/dL, 0,05

(0,00) mg/dL ve 11,46 (8,00) mg/dL'dir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonların raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:tufam@titck.gov.tr; tel:0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Aşırı dozdan hemen sonra gastrik yıkama ve emetik ile tedavi faydalı olabilir. Doz aşımı durumunda bir elektrokardiyogram alınmalı ve QT aralığı uzaması mevcutsa kardiyak izleme yapılmalıdır.

Diğer taraftan, doz aşımı yönetimi destekleyici tedaviye, yeterli hava yolu, oksijenasyon ve ventilasyon sürdürülmeli ve semptomların yönetimine odaklanmalıdır. Hasta iyileşene kadar yakın tıbbi izlem ve gözlem devam etmelidir.

2 mg oral brekspiprazol dozunun alınmasından bir saat sonra uygulanan oral aktif kömür ve sorbitol (50 g / 240 mL), sırasıyla brekspiprazol Cve EAA'yı yaklaşık %5 ila %23 ve %31 ila %39 azaltmıştır; bununla birlikte, aktif kömürün, brekspiprazol ile aşırı dozun tedavi edilmesinde terapötik potansiyeli hakkında yeterli bilgi yoktur.

Hemodiyalizin brekspiprazol doz aşımı tedavisindeki etkisi hakkında bilgi bulunmamasına rağmen, hemodiyalizin doz aşımı tedavisinde yararlı olması muhtemel değildir, çünkü brekspiprazol plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.

Depresyonu Anlamak Depresyon farklı kişileri farklı biçimlerde etkiler. Duygusal veya fiziksel olmak üzere geniş alanda belirtilere sebep olabilir.Depresyona neler sebep olur?