5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Psikoleptikler, diğer antipsikotikler ATC kodu: N05AX16

Etki mekanizması:

Brekspiprazol, atipik bir antipsikotik ajandır. Brekspiprazolün farmakolojisinin, serotonerjik 5- HTve dopaminerjik Dreseptörlerinde kısmi agonist aktiviteyi serotonerjik 5-HTreseptörlerinde antagonist aktiviteyle benzer düzeyde yüksek reseptör afinitesi (Ki: 0.1 nM ila 0.5 nM) ile birleştirerek serotonin ve dopamin sistemlerinde modüle edici bir aktivitenin aracılık ettiğine inanılmaktadır. Brekspiprazol ayrıca benzer sub-nanomolar Ki aralığında (Ki: 0.2 nM ila 0.6 nM) afinite ile noradrenerjik αreseptörlerinde antagonist aktivite gösterir.

Farmakodinamik etkiler:

Genetik varyasyonun brekspiprazole verilen farmakodinamik yanıtlar üzerindeki etkileri araştırılmamıştır.

QT Üzerine Etkileri

Şizofreni veya şizoaffektif bozukluğu olan hastalarda brekspiprazol'ün QT aralığı üzerindeki etkileri değerlendirilmiştir. Genel analizde, brekspiprazol, QTaralığını, terapötik ve supra- terapötik dozları (4 mg / gün; n = 62 veya 12 mg / gün; n = 53) takiben klinik olarak anlamlı ölçüde uzatmamış ve brekspiprazol konsantrasyonları ve QTuzaması arasında bir ilişki gözlenmemiştir.

Kapsamlı QTçalışmasından elde edilen alt grup analizleri, QTuzamasının kadın deneklerde erkeklere göre daha büyük olduğunu göstermiştir. Brekspiprazol 4 mg/gün grubunda, QT

aralığında başlangıçtan itibaren plasebo ile ayarlanan maksimum ortalama değişim erkeklerde (n = 48) ve 15.0 ms (%90 GA: 7.7, 22.3) kadınlarda (n = 14) dozlamadan sonra 6 saatte 5.2 ms

olmuştur (%90 GA: 1.5, 8.9). Brekspiprazol 12 mg/gün grubunda, QTaralığında taban çizgisinden elde edilen maksimum plasebo-uyarlanmış ortalama değişim, dozlamadan 12 saat sonra erkeklerde (n = 40) 2.9 ms (%90 GA: -1.2, 6.9) ve dozlamadan sonra 24 saatte kadınlarda

(n=13) 10.4 ms (%90 GA: 2.7, 18.2) olmuştur.

Çalışmaya katılan kadın denek sayısının erkek denek sayısından az olması nedeniyle kesin sonuçlara varabilmek mümkün olmamaktadır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Brekspiprazolün şizofreni hastalarının tedavisindeki etkililiği ve güvenliliği iki çok uluslu ve bir bölgesel (Japonya), 6 haftalık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü, sabit dozlu klinik çalışma (çalışmalar 1-3), çok uluslu bir 6 haftalık randomize, çift kör, plasebo kontrollü, aktif referans (ketiapin), esnek doz klinik çalışma (çalışma 4) ve birçok uluslu, plasebo kontrollü 52 haftalık bakım deneyi (çalışma 5) ile çalışılmıştır. Çalışmalar 18-65 yaşları arasındaki 2.690 hastayı içermiştir.

1, 2 ve 3 numaralı çalışmalarda brekspiprazol, Bölüm 4.2'de açıklandığı üzere 4 gün boyunca 1 mg, ardından 5-7 günlerde 2 mg'a titre edilmiştir. 8. günde, tedavi kollarının bazıları için doz 4 mg'a yükseltilmiştir.

Kısa süreli çalışmalar

Üç sabit dozlu, kısa süreli çalışmada (1, 2 ve 3 numaralı çalışmalarda), denekler günde bir kez 2 mg, günde bir kez 4 mg veya plasebo olmak üzere brekspiprazole randomize edilmiştir.

Çalışma 4, test duyarlılığı için 2 mg/gün ila 4 mg/gün ve 400 mg ila 800 mg ketiapin uzatılmış salımlı (XR) esnek bir dozda brekspiprazolün etkililiğini, güvenliliğini ve tolere edilebilirliğini değerlendirmiştir. Kısa dönem çalışmalarda, primer etkililik sonlanım noktası, Pozitif ve Negatif Sendrom Ölçeği (PANSS) toplam puanlarında başkangıç düzeyinden 6 haftaya kadar olan ortalama değişim, pozitif semptomları değerlendirmek için beş faktörden oluşan çok maddeli bir envanter, negatif semptomlar düzensiz düşünceler, kontrolsüz düşmanlık/heyecan ve kaygı/depresyon olarak tanımlanmıştır.

1, 2 ve 4 numaralı çalışmalarda kilit sekonder sonlanım noktası, 7 noktalı bir klinisyenin hastalığın ciddiyetini değerlendirdiği klinik şizofreninin Klinik Global İzlenimi (CGI-S) olmuştur. CGI-S ayrıca Çalışma 3 ve 5'te sekonder sonlanım noktası olarak değerlendirilmiştir.

Brekspiprazolün etkileri ayrıca önceden belirlenmiş birçok sekonder sonlanım noktası boyunca değerlendirilmiştir; şizofreni semptomlarının spesifik yönleri (PANSS Pozitif Abone skoru, PANSS Negatif Abone skoru, PANSS Uyarılmış Bileşen [PEC] puanı, PANSS Marder faktörleri pozitif, negatif, dağınık düşünceler, kontrolsüz düşmanlık/heyecan ve endişe/depresyon faktörleri) (başlangıç değerine kıyasla PANSS toplam puanında% 30 iyileşme veya 1 [çok fazla iyileştirilmiş] veya 2 [çok iyileştirilmiş] CGI-I skoru olarak tanımlanır).

Hem brekspiprazol 2 mg/gün hem de 4 mg/gün için çalışma 1'de etkililik gösterilmiştir ve çalışma 2'de sadece brekspiprazol 4 mg/gün için ve çalışma 3'te sadece brekspiprazol 2 mg/gün için replikasyon yapılmıştır.

Esnek doz çalışmasında 4, 6. haftada, brekspiprazol tedavi grubundaki denekler, PANSS toplam puanında plasebo grubundaki deneklerden sayısal olarak daha büyük gelişmelere rağmen, 6. haftadaki fark primer etkililik analizi için istatistiksel olarak anlamlı olmamıştır (p

= 0.0560) (bkz. Tablo 4). Aynı çalışmada, aktif referans, ketiapin XR, sadece test duyarlılığı için, plasebodan ayrılmış olarak ilave edilmiştir.

Tablo 4 Şizofrenide 6 haftalık çalışmalar için primer etkililik sonuçları

Çalışma	Tedavi grubu	n	Primer etkinlik ölçümü: PANSS
			Ortalama başlangıç düzeyi skoru (SS)	Başlangıç düzeyinden LS ortalama değişim (SH)	LS ortalama fark (%95 GA)	p-değeri
1	Brekspiprazol (2 mg/gün)*	180	95.85 (13.75)	-20.73 (1.55)	-8.72 (-13.1,-4.37)	< 0.0001
	Brekspiprazol (4 mg/gün)*	178	94.7 (12.06)	-19.65 (1.54)	-7.64 (-12.0, -3.30)	0.0006
	Plasebo	178	95.69 (11.46)	-12.01 (1.6)	--	--
2	Brekspiprazol (2 mg/gün)	179	96.3 (12.91)	-16.61 (1.49)	-3.08 (-7.23,1.07)	0.1448
	Brekspiprazol (4 mg/gün)*	181	94.99 (12.38)	-20 (1.48)	-Saklamaya yönelik özel tedbirler tedbirler7 (-10.6,-2.35)	0.0022
	Plasebo	180	94.63 (12.84)	-13.53 (1.52)	--	--
3	Brekspiprazol (2 mg/gün)*	113	96.55 (19.2)	-14.95 (2)	-7.32 (-13.04,-1.59)	0.0124
	Brekspiprazol (4 mg/gün)	109	96.39 (15.73)	-11.49 (2.10)	-3.86 (-9.71,2)	0.1959
	Plasebo	113	97.19 (19.27)	-7.63 (2.11)	--	--
4	Brekspiprazol (2 mg/gün - 4 mg/gün)	150	97.82 (10.25)	-19.99 (1.51)	-4.1 (-8.2,0.1)	0.056
	Plasebo	159	98.38 (10.3)	-15.93 (1.49)	--	--

SS: Standart sapma SH: Standart hata

LS Ortalama: En küçük kareler ortalaması. GA: Güven aralığı

*: Tedavi, plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı derecede üstün

a: Fark (brekspiprazol eksi plasebo), en az karelerde ortalamadan 6. haftada ortalama değişim

b: Bireysel çalışmalar için LS Ortalaması, % 95 GA ve p değerleri, bir MMRM (karışık etkili tekrar ölçüm modeli) analizinden aşağıdaki gibi elde edilmiştir: tesis, tedavi, vizit ve vizit başına tedavi etkileşiminin, başlangıç düzeyi ile etkileşimle değişkenler olarak sabit etkileri. Yapısal olmayan varyans-kovaryans matris yapısı kullanılmıştır.

Primer istatistiksel analiz, MAR (rastgele kayıp) imitasyonuna sahip bir MMRM modeli kullanılarak yapıldı. Plasebo bazlı çoklu imputasyon (PMI) kullanan bir duyarlılık analizinin sonuçları, primer analizle tutarlı olmuştur.

(Anahtar) sekonder sonuç parametresi ve ek sonlanım noktaları için sonuçlar primer sonlanım noktasını desteklemiştir.

Çalışma 1'de, 6. haftadaki temel sekonder etkililik ölçüsü olan CGI-S'de, plasebo doz gruplarına kıyasla 2 mg/gün ve 4 mg/gün için istatistiksel olarak anlamlı daha büyük bir gelişme gösterilmiştir. Test hiyerarşisi nedeniyle, CGI-S'de hem 2 mg/gün hem de 4 mg/gün için gösterilen daha büyük iyileşme sadece 2, 3 ve 4. çalışmalar için destekleyici olarak kabul

edilebilir (bkz. Tablo 5).

Tablo 5 Şizofrenide 6 haftalık çalışmalar için anahtar sekonder etkililik sonuçları

Çalışma	Tedavi grubu	n	Anahtar sekonder etkililik ölçüsü: CGI-S
			Ortalama başlangıç düzeyi skoru (SS)	Başlangıç düzeyinden LS ortalama değişim (SH)	LS ortalama fark(% 95 GA)	p-değeri
1	Brekspiprazol (2 mg/gün)*	181	4.9 (0.64)	-1.15 (0.08)	-0.33 (-0.56,-0.1)	0.0056
	Brekspiprazol	178	4.81	-1.2	-0.38	0.0012
	(4 mg/gün)*		(0.64)	(0.08)	(-0.61,-
					0.15)
	Plasebo	181	4.84	-0.82	--	--
			(0.66)	(0.09)
2	Brekspiprazol	180	4.96	-0.99	-0.19	0.1269
	(2 mg/gün)		(0.65)	(0.09)	(-0.42,0.05)
	Brekspiprazol	183	4.85	-1.19	-0.38	0.0015
	(4 mg/gün)*		(0.64)	(0.08)	(-0.62,-
					0.15)
	Plasebo	181	4.87	-0.81	--	--
			(0.61)	(0.09)
3	Brekspiprazol	113	4.80	-0.84	-0.35	0.0308
	(2 mg/gün)*		(0.78)	(0.11)	(-0.67, -
					0.03)
	Brekspiprazol	109	4.71	-0.64	-0.16	0.3461
	(4 mg/gün)		(0.75)	(0.12)	(-0.48,0.17)
	Plasebo	113	4.73	-0.48	--	--
			(0.71)	(0.12)
4	Brekspiprazol *	150	4.96	-1.21	-0.27	0.0142
	(2 mg/gün -		(0.59)	(0.08)	(-0.49, -
	4 mg/gün)				0.06)
	Plasebo	159	4.94	-0.93	--	--
			(0.57)	(0.08)

SS: Standart sapma SH: Standart hata

LS Ortalama: En küçük kareler ortalaması. GA: Güven aralığı

*: Tedavi, plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı derecede üstün

a: Fark (brekspiprazo eksi plasebo), en az karelerde ortalamadan 6. haftada ortalama değişim

b: Ortalama doz 3.5 mg/gün

Etkililik çalışmasının idamesi

Çalışma 5'te, şizofreni relapsını geciktirmek için zaman gecikmesini değerlendirerek brekspiprazolün etkisinin sürdürülmesini değerlendirmek amacıyla, 1 mg/gün - 4 mg/gün brekspiprazol ile tedaviye cevap veren şizofreni hastaları üzerinde tasarlanmış uzun süreli bir çalışmadır, bu çalışmada 12-36 hafta boyunca denekler stabilize edilmiştir, ve brekspiprazolün stabilizasyon dozu (n = 96) ile tedaviye devam etmek veya 52 hafta boyunca plasebo (n = 104) almak için veya relaps gerçekleşene kadar çift kör olarak randomize edilmişlerdir.

Relaps zamanının primer analizinde, brekspiprazol hastalarında plasebo hastalarına göre relaps için anlamlı olarak daha uzun süre gösterilmiştir (p <0.0001). 52. haftada, brekspiprazol

(%13,5), plaseboya (%38,5) kıyasla relaps riskini %71 azaltmıştır. Stabilizasyon sırasında, brekspiprazol klinik semptomu (PANSS, CGI-S ve CGI-I [ANCOVA (Kovaryans Analizi) LOCF (Yapılan Son Gözlem)] tarafından değerlendirildiği şekilde) ve işleyişini (Fonksiyonel Global Değerlendirme (GAF) [ANCOVA LOCF] tarafından değerlendirildiği şekilde) iyileştirmiştir. Bu gelişmeler, brekspiprazol hastalarında 52 haftalık çift kör idame fazı boyunca sürdürülürken, plaseboya randomize edilen hastalar PANSS, CGI-S ve CGI-I ve GAF skorlarında bozulma göstermiştir [ANCOVA LOCF]). Brekspiprazol plasebo ile karşılaştırıldığında semptom kontrolü ve işleyişini sürdürmüştür.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Brekspiprazol tablet uygulamasından sonra, en yüksek plazma konsantrasyonları tekli doz uygulamalarından 4 saat sonra ortaya çıkar; tablet formülasyonunun mutlak oral biyoyararlanımı %95,1'dir. Brekspiprazol sabit durum konsantrasyonları, dozlamanın 10-12 gününde elde edilir. 4 mg'lık bir brekspiprazol tabletin standart olarak yüksek yağlı bir yemekle birlikte verilmesi, brekspiprazolün Cveya EAA'sını önemli ölçüde etkilememiştir. Tekli ve çoklu günde bir kez doz uygulamasından sonra, brekspiprazol maruziyeti (Cve EAA) uygulanan doz ile orantılı olarak artar. İn vitro çalışmalara dayanarak, brekspiprazol, ne bir substrat ne de Çoklu İlaç Direnci (MDR1) (P-gp) ve BCRP gibi bir atım transportör inhibitörü değildir.

Dağılım:

İntravenöz uygulamayı takiben brekspiprazolün dağılım hacmi yüksektir (1,56 L/kg ± 0,418 L/kg), bu da ekstravasküler dağılımı gösterir. Brekspiprazol, plazmada (%99'dan fazla) serum albümin ve αl-asit glikoproteine yüksek oranda protein bağlıdır ve protein bağlanması böbrek veya karaciğer yetmezliğinden etkilenmez. İn vitro çalışmaların sonuçlarına dayanarak brekspiprazol protein bağlanması warfarin, diazepam ve digitoksinden etkilenmez.

Biyotransformasyon:

Rekombinant insan sitokrom P450'nin kullanıldığı in vitro metabolizma çalışmalarına dayanarak, brekspiprazolün metabolizmasına esas olarak oksidatif metabolitlerin oluşumuna yol açan CYP3A4 ve CYP2D6 aracılık ettiği gösterilmiştir. İn vitro verilere göre, brexpiprazol, CYP450 izozimlerinin inhibisyonunu çok az göstermiştir veya hiç göstermemiştir. İn vivo, brexpiprazol'ün metabolizmasına esas olarak CYP3A4 ve CYP2D6, plazma maruziyetinin

%10'undan fazlası ile plazmada bulunan tek metabolit DM-3411 ile oksidatif metabolitlerin oluşumuna aracılık eder.

Kararlı haldeki DM-3411, plazma içindeki brekspiprazol maruziyetinin (EAA) %23,1-

%47,7'sini temsil eder. İn vivo preklinik çalışmalarında brekspiprazolün klinik olarak ilgili plazma maruziyetlerinde, DM-3411 beyin maruziyetlerinin tespit limitinin altında olduğuna dikkat edilmelidir. Bu nedenle, DM-3411'in brekspiprazolün terapötik etkilerine katkıda bulunmadığı düşünülmektedir.

Eliminasyon:

Tek bir oral [C] etiketli brekspiprazol dozunu takiben, uygulanan radyoaktivitenin yaklaşık olarak %24,6'sı ve %46'sı idrar ve dışkıda geri kazanılmıştır. Değişmeyen brekspiprazolün

%1'inden azı idrarla atılır ve oral dozun yaklaşık %14'ü dışkıda değişmeden geri kazanılır. Günde bir kez uygulamadan sonra brekspiprazol tabletin belirgin oral klirensi 19,8 (± 11,4) mL/s/kg'dır. Günde birden fazla kez brekspiprazol uygulamasından sonra, brekspiprazolün ve ana metaboliti DM-3411'in terminal eliminasyon yarı ömrü sırasıyla 91,4 saat ve 85,7 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Brekspiprazolün farmakokinetiği, günde bir kez uygulama kullanılarak tek dozdan (0,2 mg-8 mg) ve çoklu dozdan (0,5 mg-4 mg) sonra doz orantılı ve zamanla değişmezdir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaş:

Brekspiprazolün (2 mg) tekli doz uygulamasından sonra, yaşlı denekler (65 yaşından büyük), yetişkin deneklere kıyasla (18-45 yaş) benzeri breksipiprazol sistemik maruziyeti (Cve EAA) göstermiştir (bkz. Bölümler 4.2 ve 4.4).

Cinsiyet:

Nüfus farmakokinetik değerlendirmesinde cinsiyet, istatistiksel olarak anlamlı değişken olarak belirlenmiştir. Kadınlarda brekspiprazol maruziyetinin (EAA) erkeklere göre %25 daha yüksek olduğu tahmin edilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Irk:

Spesifik farmakokinetik bir çalışma yapılmamasına rağmen, popülasyon farmakokinetik değerlendirmesinde, brekspiprazolün farmakokinetiğinde klinik olarak anlamlı ırkla ilişkili farklılıkların kanıtı bulunmamıştır.

CYP2D6 genotip:

Popülasyon farmakokinetik değerlendirmesi, CYP2D6 zayıf metabolizörlerin, geniş metabolizörlere kıyasla brekspiprazol maruziyet oranlarının %47 daha yüksek olduğunu göstermektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Sigara kullanımı:

İnsan karaciğer enzimlerini in vitro kullanan çalışmalar temelinde, brekspiprazol, CYP1A2 için bir substrat değildir; bu nedenle, sigara içmenin brekspiprazolün farmakokinetiği üzerinde bir etkisi olmamalıdır.

Böbrek yetmezliği:

Şiddetli böbrek yetmezliği (CLcr <30 mL / dak) olan deneklerde (n=10), oral brekspiprazolün EAA değeri (3 mg tek doz), sağlıklı deneklere kıyasla %68 artarken, Cmaks değeri değişmemiştir. Orta ila şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar için (kreatinin klirensi CLcr

<60 mL/dakika), önerilen maksimum doz günde bir kez 3 mg'a düşürülür (bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği:

Değişik derecelerde karaciğer yetmezliği olan deneklerde (n = 22) (Child-Pugh Sınıf A, B ve C), oral brekspiprazolün EAA'sı (2 mg tek doz), eşleşmiş sağlıklı deneklere kıyasla, hafif karaciğer yetmezliğinde %24 artarken, orta derecede karaciğer yetmezliğinde %60 artmış ve ciddi karaciğer yetmezliğinde değişmemiştir. Orta ila şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalar için (Child-Pugh Sınıf B ve C) önerilen maksimum doz günde bir kez 3 mg'a düşürülür (bkz. Bölüm 4.2).

Pediyatrik popülasyon: Brekspiprazolün 18 yaşından küçük çocuk ve ergenlerde güvenlilik ve etkililiği kanıtlanmamıştır (bkz. Bölüm 4.2).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçan ve maymunlarda tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında gözlemlenen etkiler, esas olarak, brekspiprazolün aşırı farmakolojik aktivitesi ile ilgilidir. Hem dişi hem de erkek sıçanlarda ve maymunda, 4 mg/gün Maksimum Önerilen İnsan Dozunda (MRHD) EAA 0-24 saate dayalı hiçbir güvenlik payı elde edilememiştir.

Kardiyovasküler toksisite

Oral uygulamanın ardından, brekspiprazol, bilinçli erkek köpeklerde yapılan güvenlik farmakoloji çalışmasında, erkek ve dişi maymunlarda yapılan tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında ve erkek ve dişi köpeklerde yapılan jüvenil toksisite çalışmasında kan basıncını düşürmüş ve QT aralığını uzatmıştır. Brekspiprazolün kan basıncını düşürme üzerindeki etkisi, periferik kan damarlarında beklenen αl-adrenoseptör blokajına atfedilebilir.

Genotoksisite, kanserojenisite

Brekspiprazol, klinik olarak ilgili maruziyetler kullanarak hem in vitro hem de in vivo çalışmalarda herhangi bir genotoksik potansiyel göstermemiştir. Oral olarak uygulanan brekspiprazol, hem erkek hem de dişi sıçanlarda ve erkek farelerde 2 yıllık karsinojenisite çalışmasında, önerilen Maksimum İnsan Dozunun sırasıyla 4.4 katına ve 3.1 katına kadar maruziyetlerde tümör insidansını artırmamıştır. Dişi farelerde, benzer veya daha düşük klinik olarak anlamlı maruziyetlerde meme bezi adenokarsinomu ve adeno-skuamöz karsinom ile hipofiz bezinin pars distalis adenomu insidansında artış gözlenmiştir: bu prolaktin aracılı endokrin tümörler, kemirgenlerde diğer antipsikotiklerle de gözlenmiş olup bu durumun klinik önemi bilinmemektedir.

Üreme toksisitesi



Oral uygulamanın ardından, brekspiprazol, erkek sıçanlarda fertiliteyi etkilememiştir, fakat uzun süren diestrus ve MRHD'de klinik olarak elde edilenlere benzer veya daha düşük maruziyet seviyelerinde dişi sıçanlarda doğurganlığı azaltmıştır. MRHD'deki klinik maruziyetin 4,1 katında belirgin artmış pre-implantasyon kayıpları gözlenmiştir. Embriyo-fetal gelişimsel toksisite çalışmalarında, brekspiprazol, MRHD'de klinik olarak elde edilen maruziyet seviyelerine kadar oral yolla tedavi edilen sıçanlarda (hamile olmayan sıçanlardaki verilere dayanarak) teratojen değildir.

Tavşanda, MRHD'de klinik maruziyetin yaklaşık 16.5 katına karşılık gelen maternal toksik brekspiprazol oral dozda 2 yavrulamada 3 fetüste vertebral malformasyonlar görüldü.

Sıçanlarda doğum öncesi/sonrası gelişimsel toksisite çalışmasında, oral yoldan uygulanan maternal olarak toksik brekspiprazol dozlarında gecikmiş büyüme, fiziksel gelişme ve yavruların yaşama kabiliyetinde bozulma gözlenmiştir.

Gebe sıçanlarda oral yoldan uygulamanın ardından, brekspiprazolün fetüs ve süte geçişi, genellikle maternal kanda görülen seviyelerle karşılaştırılabilir konsantrasyonlarda gösterilmiştir.

Çevresel risk değerlendirme

Brekspiprazol çevrede çok kalıcıdır ve biyobirikim gösterir. Ancak çevre için toksik değildir. Toprakta yetişen (tarımsal) besin zincirinde birikmesi sorun yaratabilir (bkz. Bölüm 6.6).

Asperger Sendromu Asperger sendromu, otistik gurubun bir bölümü olan bir özürdür. Bu genelde, gurubun daha ”yüksek” tarafında yer aldığı düşünülen kişilere uygun bir tanıdır.

Rahim Boyu ( Serviks ) Kanseri Rahim boynu (serviks) kanseri 35 yaş altı kadınlarda görülen vakalarda meme kanserinden sonra ikinci sırayı alır.Serviks kanserinin gelişmesi yıllarca sürebilir.